PL172904B1

PL172904B1 - 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony i sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL172904B1
Application number: PL93306303A
Authority: PL
Inventors: Roger Victor Bonnert; Roger Charles Brown; David Ranulf Cheshire; Francis Ince
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1992-05-27
Filing date: 1993-05-27
Publication date: 1997-12-31
Also published as: RU94046093A; MX9303145A; CZ286905B6; EP0649418A1; RU2114108C1; JPH08503923A; DE69321835D1; CA2136553A1; ES2123652T3; EP0649418B1; AU4334393A; JP3094452B2; CA2136553C; NZ253190A; CN1085899A; IL105801A; MA22895A1; LV12443A; ZA933648B; DE69321835T2

Abstract

1. 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony o wzorze I, w którym X i Y niezaleznie oznaczaja -S(O)n- lub -O-, n oznacza 0 , 1 lub 2, p, q oraz r niezaleznie oznaczaja 2 lub 3, Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -OR1, -NO2 lub NR2R3; albo 5 lub 6-czlonowa heterocykliczna grupe zawierajaca N, O lub S, a R1, R2 i R3 niezaleznie oznaczaja wodór lub alkil C1-6- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony i sposób wytwarzania 7-(2^^imi^oetyli^])-benzotiazolon^t^w.

W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 92/08708 (opublikowanym po dacie pierwszeństwa obecnego zgłoszenia) ujawniono szereg biologicznie czynnych amin oraz ich aktywność jako agonistów receptorów β 2-adrenergicznych oraz agonistóW[DA2 dopaminy.

Obecnie wynaleziono grupę pochodnych 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonu, które posiadają istotne zalety w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki.

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I

CH₂CH₂-NH-(CH₂)p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-z

OH s

)=

N

I

172 904 w którym

X i Y niezależnie oznaczają -S(O)_n- lub -O-, n oznacza 0 1 lub 2, p, q oraz r niezależnie oznaczają 2 lub 3,

Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -OR¹, -NO2 lub NR²R³; albo 5 lub 6-członową heterocykliczną grupę zawierającą N, O lub S, a

Ri, R² i R3 niezależnie oznaczają wodór lub alkil Cu,- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, który polega na tym, że selektywnie redukuje się związek o wzorze Va

CH₂CH₂-NH-<L (CH₂)(p_iyX- (CH₂) _q-Y- (CH₂) _r~Z Va

w którym p, q, r, X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie, usuwa się grupę zabezpieczającą z odpowiedniego zabezpieczonego związku o wzorze I, w którym jedna lub więcej grup funkcyjnych jest ochroniona, i w razie potrzeby lub konieczności przekształca się otrzymany związek o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną lub na odwrót.

W procesach redukcji reakcję można prowadzić stosując standardowe sposoby redukcji. Środek redukujący może być elektrofilowy, np. dwuborowodór, lub nukleofilowy, np. kompleksowy wodorek metalu, taki jak wodorek litowoglinowy lub wodorek sodowo-bis (2-metoksyetoksy)glinowy.

Korzystny jest rozpuszczalnik obojętny w stosunku do warunków reakcji. Korzystne są rozpuszczalniki aprotonowe, np. tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 1,2-dimetoksyetan. Reakcję można prowadzić w temperaturze od około 0 do 100°C.

Związki o wzorze Va można otrzymywać przez sprzęganie aminy i kwasu lub chlorku kwasowego znanymi metodami. Sprzęganie można na przykład prowadzić w obecności dicykloheksylokarbodiimidu stosując sposób Sheehana i Hessa, J.Am.Chem.Soc., 1955,77, 1067; lub 1,1-dikarbonylodiimidazolu, co opisał Staab w Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351. Aminy stosowane w reakcji sprzęgania są albo znane, albo mogą być wytwarzane znanymi metodami, jak na przykład opisaną w J. Med. Chem., 1987, 30,1166.

Związki pośrednie o wzorze Va są nowe. Tak więc dalszy aspekt wynalazku stanowią związki o wzorze Va.

CH₂CH₂-NH-i:- (CH₂ X- (CH₂) _q-Y- (CH₂) _r-z Va

CjE l H

OH w którym p, q, r, X, Y i Z mają wyżej podane znaczenie.

Dodatkowe szczegóły dotyczące preparatyki związków o wzorze I są podane w przykładach.

172 904

W powyższych procesach może być niezbędne, aby jakiekolwiek grupy funkcyjne, np. grupy hydroksylowe lub aminowe, obecne w produktach wyjściowych były zabezpieczone. Tak więc, proces usuwania grup zabezpieczających może obejmować usunięcie jednej lub więcej grup zabezpieczających. Do odpowiednich grup zabezpieczających oraz sposobów ich usuwania należą na przykład te, które zostały opisane w Protective Greups in Organie Synthesis przez T.W. Greena eraz P.G.M. Wutsa, Jehn Wiley and Sens Inc., 1991. Grupy hydroksylowe można, na przykład, zabezpieczyć grupami arylometylowymi, takimi jak fenylomeiyl, difenylometyl lub trifenylomeiyl, lub jako pochodne tetrahydropiranylowe.

Odpowiednie grupy zabezpieczające funkcje aminowe obejmują grupy arylometylowe, takie jak benzyl, (R,S)-a-fenyloeiyl, difenylometyl lub trifenylomeiyl, oraz grupy acylowe, takie jak acetyl, trichloroacetyl lub trifluoroaceiyl. Można stosować standardowe metody odbezpieczania. Grupy arylometylowe można, na przykład, usuwać przez hydrogenolizę w obecności katalizatora metalicznego, np. palladu na węglu aktywnym. Grupy tetrahydropiranylowe można rozszczepiać na drodze hydrolizy w warunkach kwasowych. Grupy acylowe można usuwać przez hydrolizę za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub węglan potasowy, albo grupę taką jak trichloroacetyl można usunąć drogą redukcji stosując, na przykład, cynk i kwas octowy.

Farmaceutycznie dopuszczalne pochodne związku o wzorze I obejmują jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry i amidy.

Do odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze I należą sole addycyjne z kwasami, pochodzące od kwasów nieorganicznych oraz organicznych, takie jak chlorowodorki, bromowodorkl, siarczany, fosforany, malelnlany, winiany, cytryniany, benzoesany, 4-metoksybenzoesany, 2- lub 4-hydreksybenzoesany, 4-chlorobenzoesany, benzenesulfomany, p-toluenosulfoniany, naftalenesulfeniany, metanosulfoniany, sulfaminiany, askorblniany, salicylany, octany, difenyleectany, trifenylooctany, adyplniany, fumarany, bursztynlany, mleczany, glutarany, glukoniany, hydroksynaftalenekarboksylany, np. 1-hydroksy lub 3-hydroksy-2-naftalenokarboksylany, albo oleinla^y. Związki mogą także tworzyć sole z odpowiednimi zasadami. Przykłady takich soli obejmują sole metali alkalicznych, np. sodu 1 potasu, oraz metali ziem alkalicznych, np. wapnia 1 magnezu. Związek o wzorze I można otrzymywać w postaci soli, dogodnie soli farmaceutycznie dopuszczalnej. W razie potrzeby, takie sole można przekształcić w wolne zasady standardowymi metodami. Farmaceutycznie dopuszczalne sole można otrzymywać w reakcji związku o wzorze I z odpowiednim kwasem lub zasadą w obecności stosownego rozpuszczalnika.

Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne estry związków o wzorze I obejmują estry alkilowe C1-6, np. ester etylowy. Estry można wytwarzać znanymi sposobami, np. przez estryflkację lub transestryflkację.

Odpowiednimi amidami są niepodstawione lub mono-, albo dl-podstawione alkilo C1-6 lub fenyloamldy, które można wytworzyć znanymi metodami, np. w reakcji estru lub odpowiedniego kwasu z amoniakiem, względnie ze stosowną aminą.

Związki o wzorze I mogą wykazywać tautomerlę. Mogą one również zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, a zatem mogą wykazywać izomerię optyczną i/lub diastereeizemerię.

Diastereolzomery można rozdzielić standardowymi metodami, np. chromatograficznie lub przez krystalizację frakcjonowaną. Różne Izomery optyczne można wyodrębniać przez rozdzielenie racemicznej lub Innej mieszaniny związków, stosując znane sposoby, np. krystalizację frakcjonowaną lub ciśnieniową chromatografię cieczową (HPLC). Alternatywnie, żądane izomery optyczne można otrzymać w reakcji odpowiednich optycznie czynnych produktów wyjściowych w warunkach, które nie powodują racemlzacjl.

Określenie alkil oznacza proste, rozgałęzione lub cykliczne nasycone albo nienasycone grupy alkilowe.

Gdy Z oznacza fenyl podstawiony halogenem, -OR'¹, -NO2 lub -NR²r3 korzystnie jest on podstawiony tylko jedną taką grupą. Fenyl może być podstawiony orto, meta lub para w

172 904 stosunku do grupy -(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r· Korzystne są jednakże związki, w których fenyl jest podstawiony orto lub para w stosunku do grupy -(CK^A/CHi^-Y/Cty);-.

Do szczególnych 5- lub 6-członowych grup heterocyklicznych, które może Oznaczać Z, należy furanyl, pirydynyl i tienyl. Korzystne są jednakże związki o wzorze I, w którym Y oznacza fenyl.

Halogeny, którymi Z może być podstawiony obejmują brom, chlor i fluor.

Korzystne są związki o wzorze I, w którym Z oznacza fenyl.

Korzystne są związki o wzorze I, w którym jeden X i Y oznacza -O-.

Korzystne są związki o wzorze I, w którym r oznacza 2.

Korzystne są związki o wzorze I, w którym p + q oznacza 5.

Specyficznymi grupami -(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r- są następujące:

-(CH^CCHz^-CCHy

-(CH2)₃-SO2-(CH2)2-O-(CH2)2-(CH2)3-O-(CH2)2-O-(CH2)2-(CH2)2-O-(CH2)3-O-(CH2)2-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-(CH2)2-SO2-(CH2)3-O-(CH2)2-(CH2)2-S-(CH2)3-O-(CH2)2ZwiązkC o wzorze I są użyteczne, ponieważ wykazują farmakologiczną aktywność u zwierząt.

W szczególności związki te są agonistami receptorów B2-adrenergicznych.

Aktywność można wykazać stosując wyizolowaną tchawicę świnki morskiej, jak opisał J.G. Dougall, D.Harper, D.M. JacksoniP.LeffwBr. J. Pharmacol., 19(91,104,1057. Związki są również agonistami-DA2 dopaminy. Powinowactwo badanych związków do miejsc wiążących DA2 w bydlęcych błonach przysadkowych można określić przez wyparcie odpowiednio pH]-N-n-propylonorapomoifCny oraz [³H]-spCperonu bez lub w Obecności nie ulegającego hydrolizie analogu GTP - D.R.SCbley, A.DeLean i J.Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affcnity States of the D-2 Dopamine Receptor, J.Biol. Chem., 1982, 257(11), 6351 6361. Aktywność DA2 można także wykazać w próbie czynnościowej z wyizolowaną tętnicą ucha królika, jak to opisał Brown i O’Connor, Br. J. Pharmacol., 1981,73,189P. Związki wykazują także korzystne stosunki aktywności DA2 : β2·

Związki o wzorze I są wskazane do stosowania w leczeniu szeregu stanów znanych jako odwracalna choroba czopująca drogi oddechowe. Określenie odwracalna choroba czopująca drogi oddechowe będzie dobrze zrozumiałe dla specjalistów jako obejmujące takie stany jak astma, w tym astma oskrzelowa, astma alergiczna, astma wewnętrzna, astma zewnętrzna oraz astma wywołana pyłem, zwłaszcza astma chroniczna lub odwracalna (na przykład późna astma i nadmierna reaktywność dróg oddechowych); zapalenie oskrzeli C podobne (patrz, na przykład, brytyjski opis patentowy nr 2022078 oraz Br. J. Pharmacol., 1987, 24, 4983). Szczególnie interesująca jest astma.

Użyte tutaj określenie leczenie obejmuje zarówno zapobieganie jak i usuwanie objawów choroby.

Związki o wzorze I są także zalecane do stosowania w leczeniu różnych innych stanów, np. zapalnych C alergicznych chorób skóry, zastoinowej i niewydolności serca oraz jaskry.

Dawki dla wyżej wspomnianych zastosować będą się oczywiście zmieniać w zależności od użytego związku, sposobu podawania i leczonej choroby. Na ogół jednakże, zadawalające wyniki uzyskuje się podając związek o wzorze I w dawce dziennej od około 1 μg do około 20 mg na kg ciężaru ciała zwierzęcia, korzystnie w dawkach podzielonych 1 do 4 razy dziennie lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Całkowita dzienna dawka dla człowieka jest w zakresie od 70 μ g do 14θ0 mg, a postacie dawki jednostkowej odpowiednie do podawania zawierają od 2θ μg do 1400 mg związku zmieszanego ze stałym lub ciekłym farmaceutycznym rozcieńczalnikiem albo nośnikiem.

Związki o wzorze I można stosować samodzielnie lub w postaci kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do stosowania miejscowego, dojelitowego lub pozajelitowego.

172 904

Kompozycje w postaci odpowiedniej do stosowania miejscowego do płuc obejmują aerozole, np. ciśnieniowe lub bezciśnieniowe sproszkowane kompozycje;

kompozycje w postaci odpowiedniej do podawania do przełyku obejmują tabletki, kapsułki i drażetki;

kompozycje w postaci odpowiedniej do stosowania na skórę obejmują kremy, np. emulsje oleju w wodzie lub wody w oleju;

kompozycje w postaci odpowiedniej do podawania dożylnego obejmują iniekcje i wlewy; oraz kompozycje w postaci odpowiedniej do podawania do oka obejmują krople i maści.

Farmaceutyczna kompozycja zawiera korzystnie mniej niż 80%, a korzystniej mniej niż 50% wagowo związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.

Przykładami takich rozcieńczalników i nośników są: dla tabletek i drażetek - laktoza, skrobia, talk, kwas stearynowy; dla kapsułek - kwas winowy lub laktoza; oraz dla roztworów do iniekcji - woda, alkohole, gliceryna, oleje roślinne.

Gdy związek o wzorze I ma być podany do płuc może on być inhalowany w postaci proszku pod ciśnieniem lub bez. Ciśnieniowe proszkowe kompozycje związków o wzorze I mogą zawierać propelent gazowy lub sprężony gaz. W proszkowych kompozycjach bezciśnieniowych składnik aktywny w postaci dokładnie rozdrobnionej można stosować w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem o większym uziarnieniu zawierającym cząstki o średnicy do, na przykład, 100 μιη. Do odpowiednich obojętnych nośników należy np. krystaliczna laktoza.

Zaletą związków o wzorze I jest to, że w porównaniu ze związkami o podobnej strukturze są mniej toksyczne, bardziej skuteczne, dłużej działają, mają większy zakres aktywności, są silniejsze, dają mniej skutków ubocznych, są łatwiej absorbowane lub mają inne użyteczne własności farmakologiczne.

Wynalazek ilustrują, ale w żaden sposób nie ograniczają następujące przykłady, w których temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Reakcje prowadzono w obojętnej atmosferze albo azotu, albo argonu. Rozdzielanie metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC) prowadzono na ogół stosując kolumnę DYNAMAX™ 60A C-18 z odwróconymi fazami.

Przykład 1. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]-etylosulfonylo]propyloamino]etylo-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

a) Kwas 3-[2-[2-fenyloetoksy]etylotio]propionowy

Roztwór 2-[2-fenyloetoksy]etanotiolu (2,13 g) w suchym DMF (10 ml) wkroplono do oziębionej (0°) mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (0,60 g, 80% w oleju) w DMF (50 ml). Mieszaninę mieszano w 0° przez 90 minut. Następnie wkroplono roztwór kwasu 3-bromopropanowego (3,15 g ) w suchym DMF (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano wodę (250 ml) i całość zakwaszono do pH 2/3 stężonym kwasem chlorowodorowym. Roztwór wodny ekstrahowano kilka razy eterem, a połączone warstwy eterowe przemywano wodą i solanką, suszono (MgSCO) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surowy kwas, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce stosując dichlorometan: eter 6:1 (1 kropla kwasu octowego/100 ml eluenta), uzyskując związek podtytułowy (2,15 g).

'li NMR (CDC1₃)<5 : 2,6 - 2,8 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,6 - 3,76 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 5H).

b) Kwas 3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]propionowy

Roztwór nadtlenojednosiarczanu potasowego (15,6 g, OXONE™) w wodzie (50 ml) wkroplono do oziębionego (0°) roztworu produktu z etapu a) (2,15 g) w metanolu (50 ml). Po zakończeniu dodawania łaźnię lodową usunięto i mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Całość wylano do wody i ekstrahowano trzy razy chloroformem. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (MgSOą) i

172 904 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek podtytułowy w postaci białego ciała stałego (1,91 g, 79%).

Widmo masowe: El tMs pochodna 343[(M-15)⁺];

Ή NMR (CDC1₃)ó : 2,76 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 7,15 - 7,3 (m, 5H).

c) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-l,3-benzotiazol-7-ilo]etylo]-3-[2-[2-fenyloetoksyjetylosulfonylo jpropanoamid

Trietyloaminę (0,70 Ml), hydrat 1-^h^<^r^(^ok^2^t^^^:zotriazolu (0,98 g) i w końcu dicykloheksylokarbodiimid (1,49 g) dodano do mieszanego roztworu bromowodorku 7-[2-aminoetylo]-4-hydi'oksy-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu (1,62 g) oraz produktu z etapu b) (1,75 g) w DMF (25 ml). Całość mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano lodowaty kwas octowy (0,1 ml) i kontynuowano mieszanie przez 15 minut. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a z pozostałości utworzono zawiesinę z octanem etylu (50 ml). Zawieszony dicykloheksylomocznik usunięto przez odsączenie. Przesącz przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i suszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosując dichlorometan: etanol 95:5. Uzyskano związek tytułowy (1,89 g, 71%).

t.t. 142 -144°;

Widmo masowe: bombardowanie szybkimi atomami-FAB+ve 479 [M+H)+];

Ή NMR (D6-DMSO)<5: 2,50 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (brm, 6H + DzO), 3,64 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 8,14 (t, 1H), 10,0 (brs, 1H), 11,5 (s, 1H);

Analiza:

znaleziono: C 55,03; H 5,55; N 5,90; S 13,07%;

C22H26N2O6S2 wymaga: C 55,21; H5,48; N5,85; S 13,39%.

d) Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]-etylosulfonylojpropyloamino ] etylo]-1,3-benzotiazol-2- (3H)-onu

Do mieszanego roztworu produktu z etapu c) (2,06 g) w suchym tetrahydrofuranie (100 ml) wkroplono roztwór borowodór - tetrahydrofuran (1,0 M w THF, 15 ml). Mieszaninę reakcyjną refluksowano w obojętnej atmosferze aż chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że nie pozostał już materiał wyjściowy. Mieszaninę ochłodzono i dodano metanol (3,5 ml) (ostrożnie!). Mieszaninę refluksowano przez dalsze 30 minut. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (100 ml), do którego dodano stężony kwas chlorowodorowy (c.wł. 1,18, 0,75 ml). Refluksowano przez 30 minut. Po ochłodzeniu i usunięciu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano oleistą pozostałość, którą rozcierano z eterem otrzymując surowy związek tytułowy w postaci bladożółtej substancji stałej. Porcje związku tytułowego oczyszczono metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, stosując metanol i 0,1% kwas trifluorooctowy jako eluent. W końcu wytworzono chlorowodorek przez rozpuszczenie w niewielkiej ilości etanolu i traktowanie suchym eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie usunięcie rozpuszczalników. Otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku.

t.t. 201 - 203°;

Widmo masowe: FAB + ve 465 [(M+H)⁺];

^XH NMR (D 6-DMSO)ó: 2,01 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,98 (brs, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,36 (t; 2H), 3,66 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 8,98 (brs,

2H), 10,13 (brs, 1H), 11,77 (s, 1H);

* znaleziono: C 52,31; H 5,85; N 5,54; S 12,54; Cl 7,48%,

C22H28N2O5S2-HCl wymaga: C 52,73; H5,83;N5,90; S 12,79; Cl 7,08%.

Przykład 2.Chlorowodorek4-hydroksy-7-[2-[2-[3-[2-fenyloetoksy]-propoksy]etyloamino]etylo]-l,3-benzotiazol-2(3H)-onu

172 904

a) Kwas 2-[3-[2-fenyloetoksy]propoksy]octowy

Związek podtytułowy wytworzono postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu la), stosując 3-[2-fenyloetoksy]propanol (otrzymany z 2-fenylometylo-l,3-dioksanu metodą opisaną w Can. J. Chem., 1974, 52,888).

Ή NMR (CDC1₃)<5: 1,89 (m, 2H), 2,90 (q, 2H), 3,49 - 3,60 (m, 6H), 4,05 (s, 2H), 7,21 - 7,30 (m, 5H).

b) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo)etylo]-2-[3-[2-fenyloetoksy]propoksy] acetamid

Związek podtytułowy otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu lc). t.t. 150-151°;

Widmo masowe: FAB + ve 431 [(M+H)⁺];

¹H NMR (D 6-DMSO)ó: 1,73 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (brm, 6H + D2O), 3,54 (t, 2H), 3,76 (brs, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,16 - 7,29 (m, 5H), 8,12 (t, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,61 (s, 1H);

Analiza:

znaleziono: C 60,90; H 6,02; N 6,40; S 6,91%;

C22H26N2O5S wymaga: C 61,37; Hó,09; N 6,51; S7,45%.

c) Chlorowodorek 4-h,ydroksy-7-[2-[2-[3-[2-fenyloetoksy]-propoksy]etyloamino]etylo]1,3-benzotiazol-2 (3H)-onu

Związek tytułowy otrzymano zgodnie z ogólną metodą z przykładu ld) t.t. 159 -160°;

Widmo masowe: FAB + ve 417 [[M+H)⁺];

^!H NMR (D6-DMSO)<5: 1,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,45 (m, 4H, + D₂O), 3,58 (m, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,18 - 7,27 (m, 5H), 8,99 (brs, 2H), 10,16 (s, 1H), 11,8 (brs, 1H);

znaleziono: C 58,33; H6,54; N6,37; S 6,79; C; 7,96%.

C22H28N2O4S-HC1 wymaga: C 58,33; H6,23; N6,18; S7,08; Cl 7,83%.

Przykład 3.Chlorowodorek4-hydroksy-7-[2-[2-[2-[2-fenyloetoksy]-etoksy]etyloamino]ety1o]-1,3-benzotiazo1-2(3H)-onu

a) Kwas 2-[2-[2-fenyloetoksy]etoksy]octowy

Wodorek sodowy (60% dyspersja w oleju, 0,86 g) przemywano kilka razy eterem naftowym i zawieszono w tetrahydrofuranie (5 Ml). Roztwór 2-[2-fenyloetoksyjetanolu (1,5 g, wytworzony z 2-fenylometylo-l,3-dioksolan zgodnie z ogólną metodą z Can. J. Chem., l974, 52, 888) w tetrahydrofuranie (10 ml) wkroplono do zawiesiny i mieszaninę ogrzewano do 55° przez 15 minut oraz mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano kwas chlorooctowy (0,85 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) i kontynuowano mieszanie przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i eter dietylowy (warstwę eterową odrzucono). Oddzieloną warstwę wodną zakwaszono stosując wodny rozcieńczony roztwór kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką, suszono (MgSOą) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bladobrązowy olej (1,48 g). W wyniku chromatografii na krzemionce z użyciem jako eluenta 1:1 eteru: naftowego eteru (t.wrz. 60 - 80°) uzyskano związek podtytułowy (1,07 g).

Ή NMR (CDC1₃)<5: 2,94 (t, 2H), 3,49 - 3,82 (m, 6H), 4,16 (s, 2H), 7,18 - 7,34 (m, 5H).

b) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo]etylo]-2-[2-[2-fenyloetokśy]etylo] acetamid

Związek podtytułowy otrzymano zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu lc).

Widmo masowe: FAB + ve 417 [(M+H)⁺];

Ή NMR (D6-DMSO)ó : 2,61 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,60 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,15 - 7,29 (m, 5H), 7,72 (t, 1H), 9,91 (brs, 1H), 11,61 (brs, 1H).

172 904

c) Chlorowodorek 4-hy droksy-7-[2-[2-[2-[2-fenyloetoksy]-etoksyjetyloamino]etyloj-l,3-benzotiazol-2(3H)-onu

Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu ld). t.t. 123°;

Widmo masowe: FAB + ve 403 [(M+H) ];

Ή NMR (D 6-DMSO)ó: 2,78 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,09 (m, 4H), 3,56 (m, 6H), 3,65 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,08 - 7,29 (m, 5H), 9,00 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,69 (s, 1H).

Analiza:

znaleziono: C 56,62; H 6,15; N 6,43; Cl 9,40%.

C21H20N2O4S · HCl nadmiar 0,1 Smoli HCl wymaga: C 56,62; H6,14; N6,29; C19,37%.

Przykład 4. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2--2--3-[2-fenyloetoksy]-propylotio]etyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

o) 3-medeop]7pd7ponol

Roztwór tiomocznika (36 g) w wodzie (100 ml) mieszano z 3-bromopropanolem (33 ml) i refluksowano przez 4 godziny. Mieszaninę pozostawiono do nieznacznego ochłodzenia i dodano 10% wodny roztwór wodorotlenkU sodowego (190 ml). Mieszaninę ogrzewano znowu w stanie refluksu przez dalsze 3 godziny, odstawiono do ochłodzenia i zostawiono do odstania się przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 4 stosując stężony kwas siarkowy i ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne suszono (MgSO.4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt w postaci żółtej cieczy. Po destylacji uzyskano związek podtytułowy (14,67 g).

Widmo masowe: Eli 92 (M)⁺;

’H NMR (CDC1₃)ó : 1,40 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,63 (q, 2H), 3,75 (t, 2H).

b) [-Oenolometylo-l^-oksotion

Do roztworu tiolu (14,67 g) z etapu a) w toluenie (200 ml) dodano kwas p-toluenosulfonowy (1 g) i fenyloacetaldehyd (18,3 ml). Mieszaninę reakcyjną refluksowano stosując aparat Deana i Starka. Po zebraniu odpowiedniej ilości wody, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto nasyconym wodorowęglanem sodowym, nasyconą solanką i suszono (K2CO3). Surowy produkt destylowano (t. wrz. 100 - 110°/0,3 · 10²Pa otrzymując żółtą ciecz (19,65 g).

Widmo masowe: El 194 (M)⁺;

*H NMR (CDC1₃)<5: 1,66 (d, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,53 (t, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,90 (t, 1H), 6,69 - 7,32 (m, 5H).

c) 3-n2-Oenoloe]ok[2kpd7pono]iol

Wióry wapniowe (3,5 g) dodano porcjami do ciekłego amoniaku (500 ml) i całość mieszano energicznie przez 10 minut. Do ciemnoniebieskiego roztworu wkraplano przez 7 minut tioacetal z etapu b) (10 g) w eterze (7 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, a następnie szybko chłodzono chlorkiem amonowym aż do zaprzestania musowania. Nadmiar amoniaku zostawiono do odparowania przez oczyszczenie w atmosferze azotu w ciągu nocy. Pozostałą substancję stałą zakwaszono stosując rozcieńczony 10% wodny roztwór kwasu chlorowodorowego do pH 1 - 2 i ekstrahowano produkt octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek, podtytułowy (8,29 g).

Widmo masowe: El 196 (M)+;

1H NMR (CDC1₃)ó : 1,29 (d, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,97 - 7,31 (m, 5H).

d) Kros [-^-[[-Oenoloetoesojp-opolohojoctowo

Wodorek sodowy (60%, 3,38 g) przemyto eterem naftowym i zawieszono w dimetyloformamidzie (5 ml) w 0°. Dodano kroplami roztwór tiolu z etapu c) w dimetyloformamidzie (8,29 g w 10 ml). Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w 0 - 8° i wkroplono roztwór kwasu bromooctowego (5,88 g) w dimetyloformamidzie (15 ml). Dodano dalszą ilość dimetyloformamidu (20 ml), aby ułatwić mieszanie. Po 17 godzinach w temperaturze pokojowej usunięto dimetyloformamid pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roz172 904 dzielono pomiędzy nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i eter dietylowy (warstwę eterową odrzucono). Warstwę wodną oddzielono, zakwaszono kwasem chlorowodorowym do pH 1 - 2 i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe połączono, przemyto wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii surowego materiału na krzemionce, stosując jako eluent eter naftowy (t.wrz. 60 - 80°):eter 1:1, otrzymano związek podtytułowy (7,10 g).

³H NMR (CDCl3)<5: 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 7,17 - 7,30 (m, 5H), 9,74 (s, 1H).

e) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo]etylo]-2-[3-[2-fenyloetoksy]propylotio ] acetamid

Związek podtytułowy wytworzono ogólnym sposobem z przykładu lc) stosując bromowodorek 7-[2-aminoetylo]-4-hydroksy-'1,3-benzotiazol-2(3H)-onu. Po -oczyszczeniu chromatograficznym na krzemionce z użyciem jako eluenta dichlorometanu:etanolu 9:1 otrzymano związek podtytułowy (1,08 g).

Widmo masowe: FAB + ve 447 [(M+H)⁺j;

Ή NMR (D6-'DMSO)<5: 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (q, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,15 - 7,43 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).

f) Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[2-[3-[3-fenyloetoksy]-propylotio]etyloamino]etylo-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu ld). Surowy produkt oczyszczono metodą ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami stosując jako eluent 0,1 % wodny roztwór kwasu trifluorooctowego - metanol.

t.t. 209 - 211°;

Widmo masowe: FAB + ve 433 [(M+H)⁺j;

NMR (Dó-DMSO)ó : 1,82 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,26 - 7,37 (m, 5H), 9,02 (s, 2H), 10,21 (s, 1H), 11,83 (s, 1H);

Analiza:

znaleziono: C 55,36; H6,35; N 6,12; S 13,30%;

C22H2sN2O3-S2-HC1 nadmiar0,45moliH2Owymaga:C55,36; H 6,32 ;N 5,87; S 13,41%.

Przykład 5. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[2-[3-[2-fenyloetoksy]-propylosulfonylo]etyloamino]etylo]1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

a) Kwas 2-[3-[2-fenyloetoksy]propylosulfonylo]octowy

Związek podtytułowy otrzymano z kwasu 2-[3-[2-fenyloetoksylpropylotio]octowego [(przykład 4d) ogólnym sposobem opisanym w przykładzie 1b].

Widmo masowe: fAB + ve 287 [M+H]+;

Ή NMR (CDCb)ó: 2,12 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,00 - 7,43 (m, 5H), 8,79 (s, 1H).

b) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ił()]-etylo]-2-[3-[2-fenyloeto)ksy/propylosulfonylo]acetamid

Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu 1c). Surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce stosując jako eluent dichlorometan:metanol 9:1.

Widmo masowe: FAB + ve 479 [(M+H)⁺];

Ή NMR (Dó-DMSO)d: 1,92 (q, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H),7,17 - 7,29 (m, 5H), 8,47 (t, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,66 (d, 1H).

c) Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[2-[3-[2-fenyloetoksy]-propylosulfonylo]etyloamino] etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu 1d). Surowy materiał oczyszczono metodą ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami stosując jako eluent 0,1 % wodny roztwór kwasu trifluorooctowego - metanol.

t.t. 217 - 220°;

172 904

Widmo masowe: FAB + ve 465 [(M+H)⁺-;

Ή NMR (D6-DMSO)ó: 1,91 (kwintet, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,57 (q, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 - 7,31 (m, 5H), 9,27 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,77 (s, 1H);

Analiza:

znaleziono: C 52,57; H 6,05; N 5,73; S 12,61%.

C22H28N2O5S2·HCl wymaga: C 52,73; H5,83; N 5,59; S 12,79%.

Przykład 6. Chlorowodorek4-hydΓoksy-7-[2-[3-f2-f2-fenylαetoksy]-etylotiσ]propyloamlno-etylo- -1,3 -benzot1azel-2(3H)-enu

a) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo]-etylo]-3-[2-[2-fenyloetoksyjetylotio]propanoamid

Związek podtytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu 1c). Zastosowano związek z przykładu 1a).

Widmo masowe: FAB + ve 447 [(M+H)⁺-;

1H NMR (D6-DMSO)ó : 2,26 - 2,33 (t, 2H), 2,54 - 2,72 (m, 6H), 2,75 - 2,83 (t, 2H), 3,19 - 3,28 (q, 2H), 3,50 - 3,63 (2 x t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,15 - 7,3 (m, 5H), 7,95 (t, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,60 (brs, 1H).

b) ‘ Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]-etylotio]propyloamino]etylo-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

Związek podtytułowy otrzymano stosując ogólny sposób z przykładu 1d). t.t. 211 - 213°;

Widmo masowe: FAB + ve 433 [(M+H)⁺-;

Ή NMR (D6-DMSO)ó :1,85 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,17 7,30 (m, 5H), 8,9 (brs, 2H), 10,14 (s, 1H), 11,76 (s, 1H);

'znalezione: C 56,49; H 6,40; N 6,12; S 13,78; Cl 7,98%, ^28^03^0 wymaga: C 56,33; H6,23 ;N5,97; S 13,67; Cl 7,56%.

Przykład 7.4fmety.lebenzenosulfonian 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2fl'enyloetok.sy-etylesulfonylα]pΓepyloam.ino-etylo--1,3-benzot1azolf2(3H)fOnu

a) 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]-projpyoamino]etylo-1,3-benzotiazol-2 (3H)-on

Roztwór wodny (500 ml) związku tytułowego z przykładu 1 (4,9 g) mieszano z nadmiarem wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Wolną zasadę ekstrahowano chloroformem, a połączone ekstrakty przemyto wodą, suszono (MgSO 4), sączono i usunięto chloroform pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek, podtytułowy w postaci białawej substancji stałej (4,22 g, 91%).

b) 4-metylobenzenosulfonian 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]propyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2 (3H)-onu

Część wolnej zasady rozpuszczono w metanolu 1 dodano jeden równoważnik molowy kasu 4-met^i^^benzenosulfonowego. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a zebraną substancję stałą rekrystalizowane (metanol/woda). Otrzymano związek tytułowy w postaci białych Igieł.

t.t. 170 -171°

Przykład 8. Hemiburszymian 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2ffenyleetelκy-etylosulfonyf lo-propyloamme-etylo--1,3-benzotiazel-2(3H)fOnu

Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem z przykładu 7a) i b) stosując kwas bursztynowy.

t.t. 182 - 183°, błyszczące białe płytki (rekrystallzowane z metan olu/wody).

Przykład 9. Heksanian 4-hydroksy-7-[2-{3--2-f2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]prepyleam1ne-etylo-f1,3-benzetiazel-2(3H)fenu

Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie 7a) i b), stosując kwas heksanowy.

t.t. 131 -132°, białe Igły (rekrystalizacja z metanolu/wody).

Przykład 10. Winian 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]propyloamino]etyio]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie 7a i b), stosując kwas winowy.

t.t. 158 -162°, (rekrystalizacja z metanolu/wody).

Przykład 11. l-hydroksy-2-naltoesan 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]propyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu (Xinafoate)

Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie 7a) i b), stosując kwas l-hydroksy-2-naftoesowy.

t.t. 176 - 177°, białe igły (rekrystalizacja z metanolu/wody).

Przykład 12. Dichlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-[2-aimnofenylo]etoksy] etylosulfonylo] propyloamino] etylo] -1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

a) 3-[2-[2-[2-nitrofenylo]etoksy]etylosulfonylo]propionian metylu

Stężony kWas azotowy (3,25 ml) wkraplano przez pół godziny do mieszanego ochłodzonego (lód/sól) roztworu 3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo]propionianu metylu (15,12 g) [otrzymanego z kwasu, który sam był otrzymany sposobem przedstawionym w przykładzie lb)] w kwasie trifluorooctowym. Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez noc, rozcieńczono wodą i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i solanką, suszono (MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surową mieszaninę izomeryczną 3-[2-[2-nitrofenylo]-etoksy]etylosulfonylopropionianów metylu. Związek podtytułowy oddzielono od innych izomerów metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej z normalną fazą, stosując jako eluent heksan:octan etylu 1:1.

³H NMR (CDC1₃)ó: 2,80 - 2,84 (t, 2H), 3,17 - 3,24 (m, 4H), 3,32 - 3,36 (m, 2H), 3,71 3,78 (m, 2H), 3,84 - 3,87 (t, 2H), 7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,91 (d, 1H).

b) Kwas 3-[2-[2-[2-nitrofenylo]etoksy]etylosulfonylo]-propionowy

Metaliczny lit (0,59 g) zostawiono do rozpuszczenia w metanolu (200 ml). Dodano wodę (100 ml), a następnie do ochłodzonego (lód/sól) roztworu wkroplono związek z etapu a) (6,05 g) w metanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały materiał rozcieńczono wodą. Zasadowy roztwór wodny przemyto octanem etylu (który odrzucono), zakwaszono do pH 2 (stężonym kwasem chlorowodorowym) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, przemyto wodą i solanką, suszono (MgSO4, i odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano surowy produkt, który dalej oczyszczono metodą chromatogratii rzutowej na krzemionce, stosując jako eluent dichlorometan:metanol 9:1. Uzyskano związek podtytułowy.

Widmo masowe: TS 349 [(M+NH4,⁺]

c) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo]etylo]-3-[2-[2-[2-nitrofenylo]etoksy]etylosulfonylo]propanoamid

Związek' podtytułowy wytworzono ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie lc), stosując bromowodorek 7-[2-aminoetylo]-4~hydroksy-1,3-benzotiazol-2(3H)[Om.i oraz produkt z etapu b), otrzymując go po oczyszczeniu chromatograficznym na krzemionce z użyciem jako eluenta 6% etanolu, w ' chloroformie.

Widmo masowe: FAB + ve 524 [(M+H)⁺];

H NMR (D6-DMSO)ó: 2,5 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,68 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).

d) N-[2-[4-hydroksy-2-okso-3H-1,3-benzotiazol-7-ilo]etylo]-3-[2-[2-[2-aminofenylo]etoksy ]etylosulfonylo ]propanoamid

Do mieszanej zawiesiny świeżo przemytego niklu. Raney’a, związku z etapu c) (2,21 g) i etanolu (5θ ml) wkroplono hydrat hydrazyny (10 ml). Po zakończeniu reakcji odsączono nikiel Raney’a (ostrożnie, niebezpieczeństwo zapalenia) i odparowano etanol

172 904 pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan, a warstwę wodną dalej ekstrahowano porcjami dichlorometanu. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, suszono (MgSO 4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt. Materiał ten stosowano bez dalszego oczyszczania.

Widmo masowe: FAB + ve 494 [(M-+H)+J;

¹H NMR (D 6-DMSO)ó : 2,4 - 2,8 (t, 8H), 3,2 - 3,4 (m, 6H), 3,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 6,46 (t, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 2H), 8,16 (t, 1H), 9,93 (brs, 1H), 11,63 (s, 1H).

e) Dichlorowodorek 4-hydroksy-o-[y-[3-[2-32-22-aminafenylo]etokeyjktyl]sulfonylo ]propyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2 (3H) -onu

Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie ld), stosując produkt z etapu d). Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami z użyciem jako eluenta acenonitrylu - 0,1 % wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego.

t.t. 65°C (mięknienie)

Widmo masowe: FAB + ve 480 [(M+H)+;

¹H NMR (D 6-DMSO)<5: 2,00 - 2,08 (m, 2H), 2,8 - 3,3 (m, 10H), 3,39 - 3,45 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,5 (brs, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 4H), 9,04 (brs, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,6 (s, 1H).

Przykład 13. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-[4-nitrofenylo]etoksy]etylosulfonylo]propyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

a) N-[2-[4-hyyroksy-2-ok[o-3H-1,3-benzotiazol-[-ilo]etylo]-3-[2-[2-[4-nitrofenylo jetoksy]etylosulfonylo ]propanoamiy

Postępując zgodnie z ogólnym sposobem z przykładu 1c), stosując bromowodorek 7-[2-amlnoetylo]-4-hydroksy-l.,3-benzotiazol[2(3H)-onu oraz kwas 3[[2-[2-[4-nitrofenylo]etoksy]etylosulfonylo]propionowy otrzymano związek podtytułowy po oczyszczeniu chromatograficznym na krzemionce, przy czym jako eluent stosowano 8% etanolu w dichlorometanie.

Widmo masowe: FAB + ve 524 [(M+H)+];

Ή NMR (Dó-DMSO)ó: 2,45 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,2 - 3,4 (m, 6H), 3,69 - 3,77 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 8,12 (d, 3H), 9,91 (brs, 1H),

11,6 (brs, 1H).

b) Chlorowodorek 4-hyyrok[y-[-[2-[3-[2-/2-]4-nitrofenylo]etoksy]elylosulfonylo]propyloamino] etylo]-1,3-benzotiazol-2 (3H)-onu

Związek tytułowy otrzymano ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie 1d). Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami, stosując jako eluent acetonitryl w 0,1% wodnym roztworze kwasu trifluorooctowego.

t.t. 75 - 78°;

Widmo masowe: FAB + ve 510 [(M+H)+];

Ή NMR (D6-DMSO)ó : 01 (kwintet, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,98 (t, 4H), 3,12 (t, 4H), 3,39 (t, 2H), 3,70 - 3,79 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 8,83 (brs, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (s, 1H).

Przykład 14. Chlorowodorek 7-[2-[2-[3-[2-[4-fluorofeny]o]eΐoksy]-propylosulfonylo]etyloamino]etylo]-4-hydroksy-1,3[benzotiazol-2(3H)[Onu

a) Eter [-[4-fluorofenylo]etylowe-allilowy

2[[4-fluorofenylo]etanol (7,0 g) dodano powoli do mieszanej zawiesiny wodorku sodowego (1,25 g, 60% dyspersja w oleju wstępnie przemyta eterem naftowym (t.wrz. 60 - 80°) w DMF (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano powoli bromek allilu (6,0 g) i całość zostawiono mieszając przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę 1 eter. Warstwę wodną dalej ekstrahowano eterem, a połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą i suszono (MgSO4). Eter usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy związek, podtytułowy w postaci bezbarwnego oleju (8,7 g, 96%).

172 904

Widmo masowe: El 180 (M+);

Ή NMR (CDC1₃)ó: 2,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,2 (m, 2H).

Tę reakcję z powodzeniem powtórzono w pięciokrotnej skali.

b) Kwas 2-[3-[2-[4-fluorofenylo]etoksy]propylotio]octowy

Związek,-z etapu a) (l5 g) oraz kwas tioglCkolowy (6,8 ml) mieszano razem w temperaturze pokojowej w kolbie stożkowej wystawionej na działanie czynników atmosferycznych przez 2 godziny, w którym to momencie dodano więcej kwasu tioglikolowego (3,4 ml). Po dalszej 1/2 godziny mieszanie zakończono. Surowy produkt poddano chromatografii na krzemionce stosując jako eluent dCchlorometan:kwas octowy 99:1. Otrzymano związek podtytułowy w postaci bezbarwnego oleju (19,69 g, 87%).

Widmo masowe: FAB + ve 273 [(M+H)⁺];

H NMR (CDCfejd: 1,87 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,31 (d 2H), 3,51 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m, 2H).

c) Kwas 2-[3-[2-[4-fluorofenylo]etoksy]propylosulfonyloj-octowy.

Roztwór wodorowęglanu potasowego (150 g) w wodzie (500 ml) dodawano przez 20 minut do mieszanej mieszaniny kwasu z etapu b) (39,5 g) w wodzie (50 ml). Dodano porcjami wodny roztwór OXOŃE™ (278 g w 400 ml) C zostawiono z mieszaniem przez noc. Następnie dodano wodę (1 l) i całość ekstrahowano eterem (aby usunąć niekwasowy materiał). Warstwę wodną zakwaszono 20% wodnym roztworem kwasu siarkowego C ekstrahowano trzy razy eterem. Warstwy eterowe połączono, przemyto wodą C solanką, wysuszono (MgSOą) C zatężono pod zmniejszonym ciśnCenCem otrzymując bladożółtY olej (41,7 g). Po odstaniu z oleju wytrącił się biały osad ciała stałego. Ciało stałe usunięto przez odsączenie C przemyto niewielkimi ilościami eteru:pentanu 1:1, otrzymując związek podtytułowy.

t.t. 47 - 48°;

Widmo masowe: FAB + ve 305 [(M+H)⁺];

H NMR (CDC1₃)ó : 2,12 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,00 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 8,80 (brs, 1H).

d) N-[2-[4-hydroks^^!-2^()ikSO-3HH-1_!3-benzotiazol^-7-ilo]-etylo]-2-[3-[2-[4-fluorofenyloJetoksyjpropylosulfonylo]-acetamid.

Do mieszanego roztworu kwasu z etapu c) (3,64 g) w DMF (15 ml) dodano karbonylodCimCdazol (1,94 g). Mieszanie kontynuowano przez 40 minut w temperaturze pokojowej. Do tego roztworu dodano bromowodorek 7-[2-aminoetylo]-4-hydroksy-1,3benzotCazol-2(3H)-onu (3,48 g), a następnie trietyloamCnę (1,7 ml). Całość pozostawiono przez noc. Mieszaninę reakcyną dodano następnie powoli do szybko mieszanej mieszaniny 10% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego C eteru (lOO ml każdy). Stopniowo osadzała się bladożółta substancja stała, którą odsączono, przemyto pentanem C wysuszono pod próżnią. Otrzymano związek podtytułowy w postaci płowożółtego materiału, który stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

Widmo masowe: FAB + ve 497 [(M+H)⁺];

NMR (D6-DMSO)ó : 1,91 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,48 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,28 (m, 2H), 8,46 (t, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,66 (s, 1H).

e) Chlorowodorek 7-[[^^[2-l3-[2-[4-fluorofenylojetok^sy]-propyłosulfon^yłoJetyloammo]etylo]]-4-hydroksy-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

Związek tytułowy wytworzono ogólnym sposobem przedstawionym w przykładzie ld) stosując związek z etapu d). Surowy produkt reakcji oczyszczono metodą preparatywnej ciśnieniowej chromatografie cieczowej z odwróconymi fazami stosując jako eluent 35% THF w 0,1% wodnym roztworze kwasu trCfluorooctowego.

t.t. 240 - 245°;

Widmo masowe: FAB + ve 483 [(M+H⁺];

172 904 ‘H NMR (D6-DMSO)ó: 1,91 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,14 - 3,21 (m, 4H), 3,24 (2H + D₂O), 3,49 (t, 2H), 3,54 (q, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,27 (t, 2H), 9,14 (s, 2H), 10,15 (s, 1H), 11,78 (s, 1H);

Analiza:

znaleziono: C 50,58; H 5,62; N 5,61; S 12,26%.

C22H27N2FO5S2· HCl wymaga: C 50,91; H5,44; N5,40; S 12,36%.

Przykład 15. Chlorowodorek 4-hydroksy-7-[2-[2-[3-[2-[2-ttenylo]etoksy]propylotio]etyloamino]etylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-onu

Związek tytułowy wytworzono zgodnie ze sposobem przedstawionym w przykładzie 14, stosując 2-tienyloetanol, z tym wyjątkiem, że w etapie utleniania przykładu 14c) zastosowano ogólną procedurę opisaną w przykładzie lb).

t.t. 220 - 221°

Widmo masowe: FAB + ve 471 [(M+H)⁺];

Ή NMR (D6-DMSO)<5: 1,90 - 1,98 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 9,09 (brs, 2H), 10,14 (s, 1H), 1,78 (brs, 1H);

Analiza:

znaleziono : C 46,67; H 5,51; N 5,68; S 18,42%,

C20H26N2O5S3 · HCl wymaga: C 47,37; H5,37; N 5,52; S 18,97%.

Analogicznie wytworzono

Dichlorowodorek 4-hydroksy-7-[2[[3-[2-[2-[2-pirydylo]etoksy]etylotio]propy1oami[ no]ety1o]-1,3[benzotiazo1-2(3H)tonu

t.t. 50 - 60°(mięknienie);

Widmo masowe: FAB + ve 434 [(M+H)⁺];

li NMR (D 6-DMSO)ó : 1,86 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,17 (brs, 2H), 10,17 (brs, 1H), 11,78 (brs, 1H);

Analiza:

znaleziono: C 47,69; H 6,08; N 7,79; S 10,88; Cl 12,84%,

C21H27N3O3S2· 2HQ1,5 H₂O wymaga: C 47,27; H6,05; N7,88; S 12,02; Cl 13,29%.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolony o wzorze I,

CH₂CH₂-NH-(CH₂)p-X“(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r~Z

S.

N

OH w którym

X i Y niezależnie oznaczają -S(O)n- lub -O-, n oznacza 0 1 lub 2, p, q oraz r niezależnie oznaczają 2 lub 3,

Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -OR¹, -NO2 lub NR²R³; albo 5 lub 6-członową heterocykliczną grupę zawierającą N, O lub S, a

Ri, R2 i R³ niezależnie oznaczają wodór lub alkil Ci-6- oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym Z oznacza fenyl.
3. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym r oznacza 2.
4. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym p+q oznacza 5.
5. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym Y oznacza O.
6. Związek o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza -S- lub -SO2-.
7. Związek o wzorze I, w którym jest

4-Hydroksy-7-[2-[3-[2-[2-fenyloetoksy]etylosulfonylo']-propyloaminojetylo]-1,3-benzotiazol-2(3H)-on,

4-Hydroksy-7-[2-[2-[3-2-fenyloeto0k>ylpropo]k5yletyloamino]etylo]-l,3-benzotiazol2(3H)-on,

4fHydroksyf7-[2-[3-[2-[2-ίenyloetoksyletoksylpropyk)amino-etylo--'1,3-benzotiazolf

2(3H)-on,

4-Hydroksy-7-[2-[2-[2-[2-fenyloetoksy]eteksy]etyloamino-etylo-f1,3-benzotiazolf

2(3H)-on,

4-Hydroksy-7-[2-[2^[:^^[;^-fe^t^5^lo^]^t(^]^!^s^l-^^]^^:^i^l^c^¹^i^^]^^lt^]^⁽^^:^^]^^^⁰]etyle--1,3-benzotiazel-2(3H)-on,

4fHydreksy-7f[2f[2-[3-[2-fenyloetoksylpropylosulfonylo]etyloamino]etylo--1,3fbenzotiazol-2(3H)-en,

4-Hydroksy-7-[2-[3-[i^^[[^-fe^t^n^l(^(^t(^]^i^s^l^ty^loeii^]-^]^^;^^^]^^^]mrno-etylo--1,3-benzotiazol2(3H)-on,

4-Hydroksy-7-[2-[3-[^^[[^--;^--H^ii^ief^^^lie|i^^oksy]^^yl(e sulfo nylo]propyloamino-eiylo-f1,3-benzotiazel-2(3H)fOn,

4-Hydreksy-7 - [2- [3-[2- [2- [4-nitrofenylo-etoksy-etylosulfonylo-propyloamine- eiylo- 0,3-benzotiazol-2 (3H)-on,

7-{2-[2-[3-[2-[4--Fuorofenylo]etoksy]propylosulfonylo-etyloammo-etylo-f4-hydroksy-l,3-benzotiazol-2 (3H)-on,

4fHydroksyf7-[2-[2-[3-[2--2-fienylo]-Ptoksylpropylotio]ety]oammo]etylo-f1,3-benzotiazol-2 (3H)-on lub

172 904 zotiazol-2 (3H)-on, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól któregokolwiek z nich.
8. Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów o wzorze I

CH₂CH₂-NH-(CH₂)_p-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z

X i Y niezależnie oznaczają -S(O)_n- lub -O-, n oznacza 0 1 lub 2, p, q oraz r niezależnie oznaczają 2 lub 3,

Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony halogenem, -ORl -NO2 lub NR²R³; albo 5 lub 6-członową heterocykliczną grupę zawierającą N, O lub S, a

Ri, R² i R³ niezależnie oznaczają wodór lub alkil Cis - oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, znamienny tym, że selektywnie redukuje się związek o wzorze Va, 0

CH₂CH₂-NH-C-(CH₂)(p-i)-X-(CH₂)_q-Y-(CH₂)_r-Z

N ¹ H

OH w którym p, q, r, X, Y i Z mają znaczenie podane wyżej usuwa się grupę zabezpieczającą z odpowiedniego zabezpieczonego związku o wzorze I, w którym jedna lub więcej grup funkcyjnych jest ochroniona i ewentualnie przekształca się związek o wzorze I w jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną lub na odwrót.