CZ285197A3

CZ285197A3 - Použití oxidu dusnatého jako donoru a oxidu dusíku jako inhibitoru pro regulaci cervikální dilatace a roztažnosti

Info

Publication number: CZ285197A3
Application number: CZ972851A
Authority: CZ
Inventors: Kristof Chwalisz; Robert E. Garfield
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft; Board Of Regents, The University Of Texas System
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1996-03-14
Publication date: 1998-03-18
Also published as: NZ305169A; IS4555A; CZ292395B6; CA2214779A1; KR100434239B1; JP4579349B2; KR100434238B1; NO974204D0; EP0814785B1; IL117496A; AU713172B2; ES2297838T3; JPH11502200A; AU5311796A; RU2199346C2; UA57703C2; HUP9800826A3; PL183461B1; NO318598B1; SK124197A3

Description

Poulí í i oxidu dusnatého inhibitoru pru regulaci jako honoru a oxidu červi kál ni dilatace d u siku jako a r o z t a 2 n o s t i

Ob i a s_t_t o chn i ky

Př	e d k 1	ádaný vynález	se týká r egu
r o z t a	ž n o s	ti za použití	dopij rů oxidu
n e b o	i nh i	bitorů oxidu	d li s n a t é h o ,

;ií’c červikálni diLaíaee a dusnatého a/nebo substrát”.

D () savadu i__st a v tec hn i ky

Porod (vypuzení plodu z dělohy) vyžaduje jak kontrakce myoinetria, hladké svaioviny dělohy, tak rozvolnění pojivově tkáně červixu, takže se roztáhne a dilatu je dostatečně pro

umožnění	vypuz ení	ρ1odu.	Tot	o rozvolnění je	známé	j ako
dozrán i	1 1
Nyní	p r e f e r	ovanou met	i.) d o u	pro dozrání c	c rv i xu	j e p o užití
pro st ae1	and i nu	Ey	. T e n t o	i e	používán jako va	g i n á 1 n	i gu·'i nebo
t ab 1 o t y	nebo j	a k o	gel um	i s tě	ný do červivá. J	<' d ii tj ί 1	obavou při
p 0 u ž i t í	prost a	S band i nu E	z je	t o , ž o z d e e ?< i s	t u j e tn	OŽIIOS t
hyper s t i	m u 1 a o u	dé	loby, v	o d 0 u	e i k o xc? s i vně s	i 1 ným	k ij n t r a k c í ni
myoiiie t r i	a p ř e d	do	z ran í m	c e r v	íxu a proto před	tím.	n e ž j e
kom to ctní nebo	be	zpeěný	p o r o	d možný'.

Ideále: přípravek bud o· rozvc iňovat a vyhlaz toho, že by /.působil kontrakce myometria. Toto následné kontrakce (indukovate1 né. pokud jo to dávkou prostaglandinu) dopravily dítě s minima Existují dobré důkazy z pokusů na zvířatech, ž jako je RP466, mohou splňovat tyto požadavky, tohoto léčiva je v tom, že je asociován:-: s ant aktivitou, která může poškozovat plod.

O V a t C O f V i X 1) e z umožní, aby nutné, malou lním odporem, e ant i proges t i ny, ale problém u ig1uknkorti ko i dní <* + · «4 ····

f J	ed n i	m ?. nejvýznamnějších nedávných objevů v o	i <.! i 0 £	i i a
med i	«.? i n ě	je objev, že oxid dusnaty je předák	o v i n	endo tel i á1n í m i
buňk	a tii i	a že se účastní v regulaci cévního t	i ? n u ,	agr eg	a c e
d e s t	; - i	, neurotrmsaiisp a imunitní aktivace	(Fur	chgo t	t a
7. nwa	dekl	, IdSQ; Moncada. Palmer a Higgs, 199	t; fg	n a r r (i
, eo i	) . í)	x i c! dus natý je významným med i át ořem	rel a x	ace h	1 adke ho
sval	u (	Mentada. Palmer and Higgs. 1991) a 'o	yl dř	i v e z	nám jako
EDRP	(od	eudoíelii odvezeny relaxační faktor	) <Furchgo	tt a
Zawa	dzk i	. 198Í1: Moncada. Palmer a Higgs. 1991).
í’’	x i d	dusnatý je syntetizován oxidativní d	eam i n	ac í
g u a n	i d i Π	ového dusíku L-argininu různými i sof	o r tna m
1' i a v	ia-íi	bsahujieího enzymu, oxid dusnatý syn	thasy	(Men	t ada ,
Palmer a	Higgs. 1991).

Oxid dusnatý může také byt generován aplikací různých donorů oxidu dusnatého, jako je nitroprusid sodný, nitroglycerin. glyceryl trinitrát. Sí.N-1, isosorbit mononitrát, isosorbit di n11 rát. atd.

V syntesy oxidu dusnatého bylo ukázáno, ?.e je kompetitivně inhibována analogy L-argininu; NG-nitro-Largi nin metby 1esterem (L-NA.ME), NG-monoethy1-L-argininem (1A1MA).

N- i m i no o 1 by 1 -L-ar n i t h i nera (I.-NIO) . L-monome thy i -h-arg i n i není (L-NNMA) . L-XG-raethylargininem (LMMA) , Nw-ni tro-I.-arg in inem (I.-NA) a amincguanidinera,

Léčba cebřezích morčat I.-.'. ·'.···' vede ke zvýšení kontraktabi1 i ty dělohy. Tak ínhibice oxid dusnatý synthasou stimulované kontraktabi1 i ty dělohy ukazuje, že tonické uvolněni oxidu dusna¹březích motu tého udržuje dělohu v klidném stavu. Obdobně?, léčba at Í.-TANF indukuje porod před termínem. Na druhé oi ''rěuiTků krvei děloh' in vítr·) l.-arg i n í není • · • · · * ty jak u březí cli inhibuje kontrakce. Tyto studie, ukazují, že produkce oxidu dusna t táno dělohou inhibuje déložní kontrakti 1 ítu a blokáda této syntesy vede ke z tak a nebřezích zvířat. Tak jsou substráty nebo doncry oxidu dus na tého použitelné terapeuticky pro zabráněn í dél dní kontrakt i I i tě a inhibitory oxidu dusnatěho jsou účinné při stimulaci do ložních kontrakcí.

Na základě předběžných studii í za použití opic rhesus Jennings et al.. (The Journal of Maternal-Fetal Medicine 2: 170

- 175 (1	9 9 3	)) n a z načiii.	ž e o χ i d	dusnatý může by
ud rčení	d o 1	ony v klidném	stavu li	éhem těhotenství
o x i d d u s	nat	ý může být už i	.tečný v	k o n t r o 1 e p o r o d ů

h kry	s N a t u z	zim o t a i.
1 94 .	o, 1 .	1 - 8
rarzi na	s t r ti k t	u r C h ’ i X i <

př i	perodu	j i ; i 2; n a ě o ; a
ho st	avu cle-i	o žn í

: liz (Bi echem, and 3i echy.s. Re

Aktivita oxid dusnatý synthasy (NOS) byla demonstrována no e c o t

NO múžc způsobovat zachová kont rakti 1 i ty během eestac

Morfo 1ogické studie již také ukázaly výskyt NOS (NADPH-diaphorasa. histoehemieká metoda detekující isoformy NOS) a NO metaholizujíeieh enzymů jako je superoxid dismutasa v cervixu (Papka et al.. Neuroseience Letters 147 (1992) : Shiotani et al., Acta Histochem. Cvtochem. 2 0: 57 - 64 (i 'i ú o n .

Bylo také objeveno, že s.c. ošetření L-NAME u březích morčat v den 48 - 49 p.c. (den porodu 67 + 3 dny) překvapivě vedlo k redukci cervikální roztaž nosti a redukci ceevikuiuí dilatace. L břzxíxh krvs kola zvvšeuá vdiú.x: oxidu * * * · · *

clus na t	Z I,,·. ( li ... 1,	U řt f	ametr. n
v čípk	U de ΐ	ožnim nalez
březos	t 1 . !b	pru	ti tomu
Oryome	tr iál	n í)	produkc
o n a p r i	S t OUl	z v v	š o v a 1 p r
u b ř e z	ích k	r y s	ještě v
p roduk	ci NO	v	(d é 1 n z μ 1
o n a p r i	s t onu	i n	dukcva 1 o
Tyt	o obj	e v y	uka zu j i
- 0	š e ΐ ř e	n :	i til: i b i t o
i nb i bu	j o c e	rv i	kalní do
u hř z	í c b m	cí r č	at;
- pro d u k	c e	NO, kter
se sni	ž u j 0	1 ' í •v L	chutné d

a ; e z v	y š u j c	s e	v io pku
ant i pr	ogc s t	i ny	i ndukov

- 1	ΰ z n é	Cí · :	nky inhi'
d ě i o ž n	i :C Oil	tra	i., + ; i : 4·,, iiu i i 1 u U
1'unkc í	\O-s	y s t	i.uiiu nebo
my eine t	r i u a	č i	pku ; a
_ ý	O-sys	t em	h ra je v

ty a nitráty uvolňované i v ciofoé porodu ve srovná;:s 1c. di:e:n byla redukce v děl ožni v průběhu březosti. Ant iprogestin ci oxidu dusnatéluo v děložním čípku a 1 o měl i nhi b i čn í úč i nek na metriu. Ošetření stejnou dávkou vikálni dozrávání u krys.

je L-NAME idu dusna táno jako jo I.-NAME na čípek jsou způsobeny různou kdy produkce NO je zvýšena, během procesu dozrávání čípku cl A 1 o ž n i ho .

Z tohoto proto vyplývá, že (a) lokální aplikace domini a/ne j bs *„· ra t ϋ ον idu clu i - · d o z r .A v á ní n o b i;

• ·

(b	j	1 o	káiní aplikace inhibitorů oxi	d u d u s n a	L Ó	biu mu	/' C^:'· fl '/ f
P o u ž i	t a	P	ro zabr	ánéní nebo	i η 11 i b i c i do	zrání čí	oku děl	o in;ho .
např .	P	r o	1 é č b u	c e r v i k á 1 n í	i n s u f i c i o n c	e (ρ ř e d č	as	n é c ?	rv i ká1n i
d t i z r a	vá	n i	) nebo	p ř c d č a s n v o	h porodu.
Ta	p	J''	p ř e i k 1	ádaný vyná	lez zaměřen	na poli?, i	t i	dono	ru a/'nob
S LI b s t	r á	t li	0 X i d 11	dus na í čilo	nebo na použ	i t i i n h i	b i	torů	tj x i d u
d u.s na	te	ho	p r o v ý	robu léčiv	pro regulac	i o o r v i k	ál	n i d i	1 a t a c e
a/neho	r o	z t a ž n o s	t i .
Př	ed	kl	ádaný v	ynález obs	ahuje použit	í

(a) alespoň jednoho donoru a/nebo substrátu pro výrobu léčiva, které má být podáno lokálně (např. intracervikálné nebo i n t ra v ay i ná lně) pro indukci červ i ká 1 n í ho dozrání nebi.;

(b) alespoň jednoho inhibitoru oxidu dusnatého pro· výrobu léčiva, která má bát podáno lokálně (např. intracervikálně nebo intravaginálné) pro inhibici červ i kál ní ho dozráni pro léčbo cervikální insuficience nebo předčasného porodu.

Vhodné pro účely tohoto vynálezu jako (a) donory a/nebo substráty oxidu dusnatého nebo (b) inhibitory oxidu dusnatého jsou všechny sloučeniny, které jsou odborníkům známé a mají požadované vlastnosti; sloučeniny uvedené pod Dosavadním stavem techniky jsou preferovány.

Donory a/nebo substráty oxidu dusnatého (a) mohou být dále použity v kombinaci s (i) alespoň jedním antiprogestinem,

Prostag1 and inem a/nebo cytokinem.

P r i k i ad v a 11 tip z o χe o 11 nu ; s o i « « • * · « • · · « · · onapr i s ton (l i β - (4 - (cl i methylamino) feny 1 ] - 1 7a-hydroxy-! 7βr3-hvdroxypr^jpy!) ~ i 3a-es t ra-J . 9-tí i en-3-on) , RU 4bó (1 ! βh me t ti o >;v-1 7a- jme thoxyme thy I) es t ra-4 , 9-tí i on-3-e [ 4- [ tí i mc t hy I arn i no) ť e ny1J- 17α-(l-prop i ny 1 } e s t r a - · tí i on ό ι > n .

(Z) -1 1 β - [ í tí i ;n v t h y 1 a ni i r. i >; ť e n y 1 ] -1 7 β - h y d r o x v -1 7 a - {3 - h y d r o x y -1 propeny 1)estr-4-en-3-on (EP-A O4U42S.3) .

I !: - (4 - a c e t y 1 f e n y l) -17 β - h tí r o .< y - i 7 α - (I - p r o ρ i n y 1) e s t r a - 4 . 9 - tí i o n - 3 · (EP-A 0 i 90759) , 4 ' ,5 ' -d i hydro- 1 l f?- [ 4 - (d i τη e t hy i amino) feny 1j -6fjmethy1 spi rn [estra-4 , 9-d i on-1 7β , 2 ’ (3 ’ H) -1' uran ! -3-on .

' , 5 ' -tí i bytí ro -1 i β- [ 4- (tí i rne t by 1 am i no) feny i | - 7 β - ffle t hy 1 sp i r ·,> ! e s t rotí ,9-di en-17β.2'(3 ‘Hj-furanj-3-υη, ' ! [i- ( 4-ace t y i feny 1) - 1 3 . 24-tí i no r- 1 7 , 23-epoxy- ! 7a-cho 1 a-4.9,20t r i e i s - 3 - o η , (E) -1 1 (1- [ 4 - (f (ace t y 1 oxy) i rn i no] mu t hy 1 ]f ony t | - 1 7β-me t hnxy- ί 7a(m o t h o Xy m e t ii y i) c s t r a - 4.9- tí i e n- 3 - o η , (E) -1 1 β - [ 4- [ f [ (ethoxy kar bony 1) oxy ] i mi no ] rne t hy 1 I feny 1 - 1 7 13n a mnoho jiných sloučenin, majících kompetotovní progesteron antagonistickou aktivitu, které jsou dobře známé odborníkům v o bo ru .

Jako prostagI and iny mohou být použity například sulproston (FGni) nebo gemeprost.

Nojvýznamnějšími representanty eytokinú jsou interleukin-S n«.-bo ,i n t e r I euk i η—l 3 . Tyto výčty nejsou vyčerpávající.

Inhibitory oxidu dusnatého (b) mohou dále byt použity v kombinaci s (i i) alespoň jedním progestiuem a/nebo i nlai h i t«>r em cyk 1 oo.xygenasy (např. COX—1 nebo COX-2 inhibitory)

Jako progestin je preferován přirozeně se vyskytující progesteron. ale je také možné poučit jeden nebo více z mnoha s yn *11 ckých progestiiví známých odboru i koni pro použiti jako • · · · • · » ♦ · ► * « • · · · • · β » · orální antikoncepci', například 1 evor.o rg e s t re 1 , cyproteron acetát. gest oděn, drospirenor.. desogestrel, 3-kctodesogestrel . di e η υ g es t atd.

Inhibitorem cyk1ooxygenasy muže být například aspirin (COX-I a COX-2 inhibitor). Další příkbady (ΌΧ-2 inhibitorů jsou uvedeny například v: Robert Asianian. Ni ohol as I. Crirrut James J. Kaminski ; Cy c i oo xyg enas e 2: A Novel Target tor Theraperit i c Intervention. Exp. Op i n . Invest. Drugs, 1994 (12), 1 323 - 1325, například sloučeniny .Sc—53125 (GD Sea DuP-6 97, fl usu lide (6 - (2,4 —d i f1uorophenoxv)-5-methy1su1 tony1ami no-1 - i udanou) . Se-57666 (GD Searle), L-745 337 (Merck Frosst). NS-39S (Monsanto).

V prvním aspektu (a) poskytuje vynález použití těchto sloučenin podle vynálezu ve spojení s porodem nebo potratem. V této situaci těhotenství je cervix předošetřen. Hormony během těhotenství a Iteruj i cervix, který potom účiněji odpovídá na jiná stimulans,

7. poskytuje sloučeniny podle (a) vynálezu ve spojitosti s chirurgickými postupy a diagnostickými postupy. Proto, sloučeniny podle (a) vynálezu mohou, volitelní' v kombinací ;

výrobu léků pro následující indikace:

sloučeninami uvedenými pod (i), být použity pro (A) indukci porodu v termínu (době řádného porodu, mohou bý kombinovány se sekvenční léčbou oxytoeinem nebo podobnými a g e n s) , (B) indukci porodu při patologickém těhotenství (např. při ma i ťormao i plodu): (preferovaně potraty ve drahém trimestru).

(C) indukci porodu v;·- spojitost; s i u t r oo ‘ r i nu smrtí yDub » · · 4 (D) i ndukci potratu (preferované potratu v prvním t r i m e s t r u ) , (E) indukci porodu před terminem, (F) zvládáni prolongovaného porodu v důsledku cervxkaln: dy s t ,j k i e .

(G) indukci červ i kálni ho dozrávání u netěhotných žen nebo u těhotných žen pro usnadněni chirurgických nebo diagnostických p o s t u ρ ů , a (H) indukci cervikálního dozráváni u žen, které .jsou léčeny oplodněním in vitro.

Ve druhém aspektu (b) poskytuji- vynález použití těchto sloučenin podle vynálezu v indikacích, které vyžadují zabráněn při liš časnému dozráváni cervixu nebo tam, kde by měl byt červ udržován rigidní. Proto sloučeniny podle (b) vynálezu mohou, volitelné v kombinaci se sloučeninami uvedenými pod (ii). být použity pro výrobu léků pro následující indikace:

(I) léčbu ccrvikálni insufieienee (červíka! r. i inkompe tence) a

(K) léčbu hrozícího předčasného porodu.

Obecně mohou být sloučeniny použity pro lidské a non-lidské samice. Lidé jsou preferovanou skupinou pro tuto léčbu.

^r oxidu dusna	t é h o	(a) a i	nhibitory o a
dány jakýmol	i v z	pú s o není.	který, přízi
•ixu. Tak jo	vhod	n é a p 1 i k	uvat jo
do cervixu.	nap ř	. typiok	y jako grd
inikovány do	<' e r	v i k a 1 n i	t k. < n ě n e b o

tupou jehlou do cervikálního kanálu. Také mohou být aplikovány extraarani oticky. t.j. mezi stěnu děložni a amniotický vak, za P o u žití k .a t o t r u .

• * · · ·

ale mohou	být

i i po s um:.	n e o <:
j a k o v o d n ý	- rozt
iy obsahuj í	c 1
.unii , které	‘ i s - ' < í

Prcferovanou formulací je gel nebo krém. ale mohou být aplikovány ve formě ziněkéovate 1 ných kapslí, formulacích se zpomaleným uvolňováním, nebo jako vodný roztek, například jako salinický roztok nebo proteiny obsaí roztok. Formulace mohou být připraveny metodami, které jsou odborníkům známe.

Pokud S'¹ kombinuje použití sloučenin výše uvedených pod (a) a (i), pak je předpokládáno, ?.e arit i proges t i n může být formulován pro systémové nebo pro lokální podaní.

Prostaglandiny, stejné jako cytokiny, budou preferovaně formulovány pro lokální použití.

Pokud se kombinuje použití sloučenin výše uvedených pod (b) a (ii). pak je předpokládáno, že sloučeniny'· podle (i i) mohou být formulovány pro systémové nebo pro lokální podání.

Formulací sloučenin podle (i) a (i i) může být dosaženo způsoby, které jsou odborníkům známé.

Sloučeniny podle (a) podle vynálezu vykazuji farmakoIoy:ckou aktivitu v indukci cervikálniho doznívání a mohou proto být

už i t	e e n o j a k o f a	rm a e	e u t	i c k á	agens .
ý	loučeniny po	d 1 e	(b)	pod ]	¹ t¹ vynálezu	vykazuj í f armaku i og i -· k
akt i	vitu v preve	ne i	e e r	v i ká 1	ní ho do zráč	'ani a mohou proto být
u ž i t	oč né jako fa	rmac	e u 1;	i cká	a g o n s .

Měření cervikálniho dozrávání je uvedeno v příkadu 1.

Nitroprusid sodný a jiné donory oxidu dusnatého vykazují .i Li [í : i ' ' U , ' ,.· ' J.

•« · * ι η ρ ττ '· < ' ι λ '

L ; Ο lll.fi ι; Γ Ο Ζ X ΓΩ S 3 ;Ώ 1 Ο / ýše ρ ο cí (Λ) závislosti η hostiteli, ζ

C <- Ο 7 · i 1 \’ ΐ Λ Λ

--6 mv/20i ikaci) pokud jsou potí,»;' o d á n 1 o k á 1 r. e

orčat.	hro ty i no v
(F) se	bude vhodná
lapr i k 1	ad, použité
í b U P o d	•Ϊ 3 i 3 h 3 ^T' 3 k
o b o c n ě	, uspokoj Lv ě
11 r a o í c.	h od as; 0,0

zře jme uši, podle vyrvi lezu I i n o s t i 1 e o e u é h. s e u li z v í ř a 1 emulacích. preferované v koncentraci okoio Iv m.*I.

SI o u černi n v p o d 1 e v y n á 1 e z li m o h o u b ý t p o u a n y nás1edováno ιn konečaým dozráním cervixu. Dozrání múze oy·; n porodu oxvtorickou sloučeninou. Sloučeniny mcnou byt podaný \ jedné nebo ve vize dávkách podaných v sérii s cos 1 upcm! n-a-nize hodin nebo jednoho dne. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány jakýmkoliv vhodr.Mm ;m. zejména ve for :eíu, masti nebo lonalní injekce (v koncentraci okolo 0,03 ad 100 mál· >í i t roprus i d sodný a jiné donory oxidu dusnatěho vykazují účinek na eervikálni dozrávání v koncentracích okolo 0,03 md - !00 mM (1.8 μρ - 6 mg/aplikaci) pokud jsou podány lokálně nebíezim samicím morčat. Pro ty indikace, které jsou uvedeny výše pod (G) az (ii; se bude vhodná dávka samozřejmě lišit v závislosti na, například, použité sloučenin; hostiteli, způsobu odáni a charakteru a zavaž: stavu. Nicméně, obecně, uspokojivé výsledky získány v k·.noen t ra t ioh od asi 0.03 - 1 00 m ; no stí léč e né1 sou li zvířat mp/apiikaci) , preferované v koncentraci oko .71 ; l . O U y - o to i 0 mM. Sio:

podle vynálezu mohou být podány 2-1 - 48 hodin před konečným dozraním cervixu. Sloučeniny mokou být podány v jedné nebo ve více dávkách podaných v sérii s odstupem několika hodin nebo jednoho dne. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány jakýmkoliv vhodným zúsobem. zejména ve formě gelu, masti naiv; lokálu i injekce íy koncentraci okolo 0,03 až 100 mM) .

* « · * • · · • * ·«· * *

Příklady dávko d n ú Γ v j ' Li *	vy -h	r o z s ahů	u lidí oro ty pi	cké ΝΌ-subs t ráty
L-argi π i n		5 0 0 m g - 10 g / d e n
nitroprusid so	dny	r o	zsah 500 - 2080	μg/kg/don
n i t r o g ! y o e r i n		0 ,	5—30 mg/den
: s o s o r Ρ í d rno no	ni t r á	1 1 0	- 100 mg/den
i s ti s o rb i cl d i n i	t rát	I 0	- 1 0 0 m g / d o n
Jiné NO—.Jonnry	n o b o	NO-sub	straty jsou použ	i t v v
ek v i v a 1 en t η í ch	množ	$ í. V L O h .
Příklady dávko	výc h	ro z sahu	pro typické NO-	inliíPOtory jsou;
Ρ-ΝΛΜΕ		1	- 50 mg/kg/don
L-NIO		1	- 50 tng/kg/den
L-NA		1	- 50 mg/kg/den
Ρ-ΜΜΛ		1	- 50 mg/kg/den
L-NG		1	- 50 m g/k g/d e n
L-NMA		1	- 50 mg/kg/den
am i nog uat: i v i n		0	. 1 - 1 00 mg/kg/d	e n
J í uo NO- i nl· i b i t o ry	jsou :·	už i ty v bi o ek v i v	cl 1 “ 51 t I1 ί v I'
z siví c 11 .
Dávkový rozsah	υ r o	K b 4 86:	25 - 600 mg/den	per os.
Je ně antiproge ž s tv í ob.	s t i ny	jsou p	nuž it y v b i o 1e.g j	oky ekvivalentní
Dávkový rozsah	[5 r o	s u 1 p r o s	ton: 100 - 1000	pg/d e n i.m. ne bo
. Jíně prostag	1 and i	ny jako	je PC-P.2 jsou po	Užit V
i. o č λ :^: i v a 1 o šili) i	oh nm	•·*Ί . - 1 ' t (-«	h. Pros ta’ 1. and i n	y mohou být také

pn U z i t y i	okálnč intracorv	i ká i ně	v pelu. i η trav	a g i n	áln.ě v 2	clu
n 01’·.) j a k' i	tablety.
Dávk0v	ý rozsah pro COX	-2 inhi	bi t c r v : 0,1 -	100	mg/kg/de	n .
Dávkav	ý r 0 z sa h pro IL-	k: 100	ng - 500 ug/de	n: d	cívkový r	i' 0 s a í 1
P r 0 IL - 1 β	: ICC ng - 500 μ	g,/den.
P i eekv	i va í on tn í mnuk st	ví j iný	ch sloučenin,	u o 2	j $ o u t y ,	kter-
jsou uved	eny výše, mohou	být urč	ena metodami.	kter	ó jsou p	op $ áir.
v příklad	ech jaké takuvá	mne ž s t v	í . k t 0 r é v e d 0; 1		s r 0 v n a t e	1 němu
účinku na	cervix jako spe	c i f i eky	popsaná mnozs	í ’·’ i	z a j i n a k

anaI02 i ckvch podmí nek.

Popis obrázků na přiložených výkresech

Výsledky vynálezu jsou doplněny obrázky, které ukazují ηá sled u j ící .

Obrázek 1 ukazuje účinek nitroprusidu sodného na dozrávání u březích morčat. Zvířata byla ošetřena jak j

P‘	1 o s á n 0 v	příkladu 1. Horní panel	u k a z u j e	P 0 č á t 0 č	n í d	1 1 a t	2 C ϊ
( ;	mm 1 běh	oni měřeni roztažrios t i ; d	oini pan	el ukaž	u j c	ii č: n	p 1;·
Γ ··	1 z t a z n 0 s t	i (sklon regresní křivky	). Da t a	jsou pr	e s e ii	tovy	na jatu·
S 1	0 u p c 0 v é	grafy. Vertikální linie	ukaž 11 j e	r 0 z s a h.	ud n	e j a i	zš ílni d
n <	'vy š š i ho	množství. Výška rámečku	, hor i 20	π t á i n í	Líni	e a	hvězdič
	• P i ·: u j í a	odňatu čtvrtiny proměnné	, medián	a p r ům	ě r n 0	1.1 h 0	dne tu,

v příslušném pořadí.

N/nim)). Data

E na	d ě 1 O Ž Π l	č i í-	j e k u	t ělio t
oční	d i látáni	íV X	mm)	běh um
k a z 11	ji· účinek	Γ'	'z. ·. ·. i k. i	i o s t i
;; f !'> ,·	1 ο η 111 v a n 0	j ···	1 1	1

(sklon • ·« · grafy jak je popsáno pro obrázek I ·

Obrázky 3 až 5 ukazují roztažnost čípku krys po ošetřeni Ι.-ΝΛΜΕ (50 mg/kryso) nebo bez ošetření.

Obrázek 6 ukazuje zvýšení v trvání porodu a interval ailádat (doba mezi narozením nilá/at) toč-hrm ošetření L-NAMt.

Obrázky 7 až 9 ukazují produkci NO během normální cervikální dilatace ( ), po progesteronu ( ), antiprogestinu ( ) a LPS ( ) i-¹ ř í k 1 a d y p r uvedení vynálezu

Příklad 1

Vliv oxidu dusnatého na cervikální zralost u březí cti morčat ( a ) O b e c n á č á s t

M-ěrení zra! os ti

0 e 1 é	čípky jsou získány	od morčat v den	44 pust co itum.	S t ud i e
r a z t a ž; i	ostí j s 0 VI	P r o v e d e n y	modifikací meto	dy popsané	v puhi	i k a c i
DOWNING	, S.J. and	SHEPWOOD	, O.D. /1985) Pn	doc r i no 1 oj	y 119:	1215
- i 2 2^f).	Ϊz<8 ováný	č i p e k j e	udržován mezi d	věrna háky	i n S e r t o	va ným i
skrz k. a	ždý kanál	čípku. Jei	d e n h á k j e f i ?: o v	án. druhým	j č
po hy bm	áno nahoru	a síla a	posun jsou měře	ny se vzor	kovac í ni
s t upněm	1 lir. Nej	prve- je k	a ž d ý č i p c k r o z t a	žen. dokud	n e n i
d o s a 2 e n	a sil a 50	mN. Asoci	oraný posun je z	a znamenán	a je na	z v <i n
p o č á t e č	n í d i 1 a t a c	i. Tak je	původní vnitřní	průměr ce	r v i x u
civ o j ná s	obek počat	e č n i d i i a	táce.
Γι , _s	tijm je rr	\ ' x f i i ^r L'¹	ib-ui posunem laiku	O 0.! mm,	po t cm	jo hák

♦ · 14 ·* fixová:: a cervix je relaxován po 2 minuty. Toto jc opakováno, dokuti bučí cervix nepraskne, nebo dokud ne::: dosažen alespoň vys1eněho bodu, t.j- dokud se zakřivení křivky napětí v s. řas nestane nelineární (viz publikace Conrad. J- T. and Ueland. K. ' 1 0 7 9) Am. J. Obstát. Gvnecol 133: it - 13) .

(bi Analýza:

Pro určení roztažnosti ccrvixu je studována křivka poměru sil ví pm do f i :v án jako posun t

Λ i fjri V

lidy.	kdyč se	v e z	lile :;1.	a χ i m a i
i ován	y poměr	n a p	ί-’ t i .	k t e r y
čni cl	i 1 a t a o í .	Sk	! o n	i “i¹ ~ t k‘ ’ί
bere	pro kva	rit i	f i ka	c i
. Sni	ž o n í s k 1	onu
ž n o s t	i (do zrá	v a o	; ii c	inekj .

( o i S pec i á I n í čás t :

skup i :iu,

mo r óa t a, k t e rá	byl;	·, 4 2 d n í	post unit	um (n = 6 zv	i ra t na
byla ošetřena	i n t r :	i c e rvi ka1	ně dvakrá	t denně 200	pí zeb;
x y o e 1 u 1 o s a) o b	isahu.	i í e i i: o 0 .	03 niM nit	roprusidu su	dně ho
v den 4 3 (v ',¹.	00 a	v 17,000	. Měřeni	c e r v i k á lili

r.resní linie, počáteční dilataee rozt a?, nos t i (parametry: sklon rc bylo. provedmia v den 44 p.c.

pudl iludsen an

Gel je potkán následujícím způsobem: Po zavedení zrcadla do vagíny je 2011 μΐ celulosového gelu s nebo bez SNP injikováno asi 1Π0 mm dlouhou tupou jehlou do červ i kál ni ho kanálu. Část gelu se přesunuje kanálem a dostává se přibližně do os internuin čípku děl oční ho. Gel má následující formulaci: gel obsahuje sloučeniny e vynálezu v PRS (fosfátem pufrovaný salinieký

r. C. líny, (1980) Praetical Iuiniuno l ogy, b (' km O tne S t /ob i Ji _V(1 _ro .... _c 1 J .. J3 .

roztok, viz I.. Oxford, dnnu· • « « · φ « • * * φ · ·

Kontrolní skupina	d & stal a g o 1	1 obsahujíc	q fy i .0/0	(1 lilií	)tnosl/ob j em)
hydro av c e1u1 o su v	PES
Mechanické vlas	t n o	s t i čípku .	[sou měřeny	m o 1 o	do u	popsanou výše
která umožňuje kva	nt i	1' i k a c i c e r \	i kalní r o z	ti'!!··	st i	a dilatace
d ě I o /. i i i h o ě i p k u Z a	i z	oinet r i oky·-;	i podmínek.

(dl Výsledky

Vý s i í	-.alky přikladu 1 jsou i	i k á z a n j	na. obr a z. ku 1	. Horní pane
ukazuje	sklon regresní linie.	, což :	ie parametrem	ro z t až nos t i
cerv i xu	. Dui ní pane 1 ukazuj e	P o č a t ·:	•Čni dilataci	červ ixu v mm

Výsledky demonstruji, že donor NO nitroprusid sodný (SNP) po lokálním podání v gelu dramaticky zvyšuje červi ká 1 ni dozrávání u těhotných morčat.

Příklad 2 (1 inky nitro cli morčat du sodného (SMP) na mor.

S\p	(0, !	M) byl podán intraeerviká1 ně v 0,2	m	1 PBS	potru
obsahu	jící m	3% hydroxycelulosu dvakrát	u n y (<	i)	42 -	d 3 o o
co i t um	(P · c .	.) a účinky byty hodnoceny v	d e n -14	P	. c . me	i r t o 1 o
h o d n o c	e n i. m .	Kontrolní zvířata bvla ušet	ř a n a v e 1	11	kal em.	V š e C

ni cervixy použité pro morťologické hodnou?ni byly získány po in s i t i.i fixaci vaskulární perfuzí. Perfuzní procedura byla provedena v den 50 p.c. mezi 9 a 10 hodinami za anestesie 1,5 ml pentobarbita!u i.in. (60 mg/ml). Kanyla byla implantována do břišní aorty před odstupem renálních artnrii; zvířata byla perí uculována kakady ί a t ό ym ρϋί rve, cl ,2 po ac - th socanu » ♦ a · « · • · · μ·

a pote	m násl	e d o v	a ! a 1' i za	-,, 2	,5i yiut	ara klehy	dem v	k	akody 1 á	t e; o hi
p u f r a .	pil 7,	4 po	b - id	minut při ti	aku 80-	i no	c rn	HzG. C	o r v i a
byly e	x c i d o v	ány	a odděl?	G y 0	d okolní	cb tkáni	. pot	0111	fi nová	;, r
4 °C v	O stoj	n é m	t i z a t i v a	. Po	prenin't í	puf r cm	byl m	at	e r i á 1
post-f	ί zován	po	2 hodiny		h 1 ad rn-m	i,-l- 4 . · i ' <;í k GG p i ;.i	*' .'j o', ;'j	u f	r svine ai	1
OsO.j ,	d e h y d r	a t o v	á n v o $ í	Upňo	varném et	h a t; e.i 111 a	po noř e	n do Ar	a 1 el y t
epoxy	r e si no	. Tr	G Γ 5 S V t? f S 3	i η í	po l es t o· nk	ř ř ^J Z. V ,	tenké	1 1	- 2
pm. by	ly ode	brány z každ	ti ho	z těchto	v z o r k ú	a by 1	V	birvimy	» 0/ J /0
1. o 1 j d	i novou	med	ř í v b <.) r	i t a n	u sodném	pro vvš	o tření	s v ě t e 1 n	O ’ 1
m i k r o s	kop i í .	Tot	o umožni	1 o $	t udoval t	celý cer	v i z .	co	ž p o s k y	t U j O
_D p . 1	na di	str;	i nic i r. 1 z	nó ob	b i; i ě č: i v	ob poou1	-a o i v	ť )	o r ·, i z u .

by 1 y malé vzorky (l - 2 mni¹') odděleny od t ransvcrsá 1 n i ho bloku červi.xu a byly připraveny ultratenké řezy skleněnými nebo diamantovými noži na Re i clu-· rt Gine 5 tn i k ro t οπιιι a byly umístěny na jednoštěrbi nové Formvar-potažené měděné mřížky. Potom byly barveny uranylaeetátem a citrátem olovnatým a vyšetřovány na Zeiss EM-10 elektronovém mikroskopu při 60 - 80 kW.

	S t ud i c	na	e 1 e k 11	’ 0 II0 v	ém mikroskopu ukázaly	z ř e L e 1 Π e	corv;	ká I n
d p	Z ráván í	S p	oj oné s	; r o z	puš t én í m ko 1 ay enových	v i á k c n ,	s t mmá	1 r. í tu
e d	emem, ar	t e	r i ří 1 n í	d i 1 a.	tac í a i ní’ i 1 t ne í mak	rofágy, 1	. y m f :j c v	ty a
	anu 1 ocyt	v .	Také	e p ř	ítorono mnoho ž í mých	buněk, ib	; r ť es 1 c y	i c k é
Ú č	inky SAP	b	yly poí	i o b n é	těm. které jsou poz o	rovány u	no rmá1	η í i i o
C !;í	rv i ká 1 · si	h O	d o z r á \	vin í	v termínu, nebo ptá lé	čbé a liti;	i r o g e s t	i n o ;n
on	a p r í s t o n	em	nebo <	v tok	inem 11.-8.

Příklad 3 účinky I.-NAME na čípek děložní u březích morčat

Březí morčata byla ošetřena L-MAME (12.5 mg/den/zvíře s.c.) v den 48 a 49 p.o. Červ i kál ní roz taž.nos t a dilatace byla měřena v don 50 p.o., t,;. ..kot dny P’ protká IčřOp. Mořen; bylo pronobm • * • * · · • · · · ··· · · * • · · * * · * » · * **·«·· • · · · « «

4 · ·«· ······· *« *

j a k j e	ρ o p s á n o		v příkl a	ct li 1 . V ý s 1 e	dky p	ří k ί	adu	3 jsou	u	k a z á	ny
o b r á z k u	2. Jak		ρ o o a 11¹ c n	i díl a t a o e .	t a k	c e r v	iká	lni ro z t	7	7 n o s	t
(zvyš ?n	í ski o n	u	1 by 1y s	níženy ve s	r o v ná	η í s	K 0	n t rol η í	s	kup 1	nou
I’ ř í k	lad 4
d č 1 n	ky L-XA	M	’ nu. por	od u březic	h m o r	fiat
Osmo	11 c k e m í	ni pumpy	o b s a h u j i e í	L- LAM	E (s k u ρ	i n a 1 : 7		mg :
s kupí na	2 : 12 .	5	a skupí	na 3: 25 mg	/ z v i ř e / cl e n)	byly imp	1	au t o	v á n
sudku tu	ne v do	n	5 0 p . c .	(termín =	den 6	7 +	? _r.. - i	. c . ) . Ko	n	* p o· ’	' > i
skup i na	byla o	a	otřena v	o li i ku 1 em .
V š e e	lina zví	ř	a t a (5/5	j ze skupin	y 5 a	3 / 5	7 O	skup i ny		_ pm	r o d
předčasně (pře	,1	cl n e m fi 5	p.c.) v Pl-	d běhu	8 d	η í	1· éby.
T t (i	s t ud i e		ukažuj e,	že L-NAME	i nd uk	u j e	por	od před	t	e r m i	imin
mo rča t	akt i v a e	í	d ě 1 o ž τ 11	cti kun traku	í . Ni	uměn	n	Ρ ni 1 onu o		a n é
P o r n d y	t rva j í o	i	ně ko i k	hodin byly	ρ o z ) r	o v ci n	y lí	zví řa t	;)	S (7 u 1	ί-ψ V

L-NAME . Toto pozorování nepřímo ukazuje na defίcicntni červ i k«á 1 η í dozrávání . které bylo demonstrováno v odděleným pokuse provedeném

v den 50	P. 0 .	z a ρ o li žití	in ě ř e η í	r o 7. t a	ž n o s t i	ce r v i xu (obr. 2) .
Příkl	ad 5
Úč Ink	Λ · T _	AME na porod	η k r y	s
Obírá z	ek fi.	který je za	1 o ž e n	na pod	obn élil p	ok usu. jako je popsán
v p ř i k 1 a	clu 4	ukazuje, že	b ě h e m	o š e t ř e	ní ti řez	i (di krys L-NAME
(50 mg./d	en) s	e trvání por	odu a	i n t e r v	al mezi	mlada ty. což je
ί n t. e rval	m e 7. i	narozením j	odnot1	i vých	m1ádat.	významně zvyšuje.

Toto jasné ukazuje, že inhibitory oxidu dusnatého zabraňují červ i kalnímu dozráváni u krvs.

v * *

P r odu k c e oxidu du sňatého u krys v průběhu normální c e rv i ka 1 n í dilatace. po ošetření proges t eronem . antiprogestínem a !.PS (a) Metoda

Aktivita generováni oxidu dusnatého i n vitro jako celková

akumulace nit	r i t ů	v c c	rv i	k á 1 n í a d é 1 o 2 n í t k	á n	i byla hodno
použití metod	y. kt	érou	popsa1 Ya11ampa1I i C		Garfield RE.
Dyaru-Smi tii V	( 1 90 3	λ ’ v	1 1 i ·. i	i c o?x i do i nhi b i t o	lit	erine centra
dur i ne pro gna	n c y .	bu t	not	du ring duli very,	En	do c ri no 1 .· - y
1S09 - 10 0 2.	S t ru č	n ě .	ma 1	é kousky ον* rvi káli¹	í	nebo uter i ní
získané od ro	d í o í c	h kr	y s	(den 22 - 23 těbot	en	5t v í) , od o š
únapr i s t oněm	(10 m	v	cl e n	1 8 p . o . , s . c . ) a	o d	velí i ku 1 em
ošetřených kr	v s v	d e n	1 0	- 2! p.c (kontrola	)	byly Inku hov
minimálním es	e n o i á	1 n í m	m e	diu (MEM) s L-argí	IΪ 1	rn-i-rn s nebi·· b
I.·0 0,12 po 24	h o d i n	P ř i	37	°C. Medium bylo t	1, ' 9	11¹ v a η o n a c o
η i t r i t y za použití	G r i	e s s	τ’ o o ρ n c;

(b) Výsledky

Produkce ní tri tú v déložní (niyomet r i á 1 ni) tkáni: produkce se významně snižuji·* ve vzorcích děl oky získaných od rodících zvířat ve srovnáni s 18. dnem březosti (Yailampalli et al.. loe, cit.).

Produkce ni tri tú v červ i kal ní tkáni (obr. 7): je zde signifikantní zvýšení v produkci NO v ecrvixu získaném od rodících zvířat ve srovnáni s březími krysami ve dnu 1-S, - 22.

Ρ c .

C Č 1. Ϊ i ·,; k i ' ' i X u fo • · v je zde signifikantní zvýšení v produkci NO v eervixu ve srovnání s kontrolní skupinou v 19, den p.r. na hladiny pozorované v spontálné rodících zvířat.

Příklad 7

Pře-indukce cervikálního dozrávání donor v oxidu dusnatého

Těhotným ženám (asi 30 let, 50 - 50 kg! ve 3S. týdnu gestace, které byly klasifikovány k indukci porodu vzhledem k preeklatnps i i . byl podán nitroprusid sodný v koncentraci 0.0! - 0 mM v gelu intracervikálně dvakrát denně pro dosaženi eervikálníie dozrávání. Indukce porodu byla provedena nás ledující den za použití i,v. ínfuse oxytocínu.

Příklad 5

Léčba cervikální insuficience lokální aplikací L-NAMF

Těhotným ženám (asi 30 let, 50 - SCI kg) ve 2 6 těhotenství výkazujíci cm cervikální insuficienci dilatace, rozvolnění červixu) bylo podáno Τ-ΝΛΜΕ intracervikálně nebo intravaginálné v konecntrac t ý d η u (c e rv i k á 1 a í v g e 1 u

0,1 - 50 mg/ml ve dvou až třech dřívkách denně do zmírnění příznaku cervikální i nsufi ciene

Claims

• · · «

Pat ent 0 v é n á r 0 k y 1 . Použiti dono rú a/nebo S LI b s trátá ox idu d L i s n a t éllO 0 i nh i ti i torů o a r du duo: i at ého P r o v vrubu 11’ č i v a r > r j r od o c o r v i kalni di latac e a/'nebo rm.t.i žnos t i. λ Použ i t i bud: (a) alespoň jednoho d o n o r o a/ne bo s; i iu s t r á t u o.\ idu pro v l i' u b li L ť c i vďd <. které jo p od á nu lokál ně int r a o e r v i k á i n t r a vaginálně pro í nchikc i o e r v i kálni h o do7. ráa ’áo í ne bo (1')j a 1 o s p o ň jednoho i nli i b i tor η o X i du, du'· mate ho pr léčí v a, které je podáno lok á 1 n ě i n t r a o e r v i k á 1 i iě ne b 0 i nt ravagi.ná1 ně pro i nhi bi o i e e r v i ká i n í hu d o z r é neá n i pro nerv i k álni i n s ufi o i e n o o neb !< i pre d čas né ho po r ou ¹ 1 po dle nároku i . Použití podl e nároku 2 (a) v kombinaci s 1 ale S po 0 aut ip r v·· t i není. prostaglan d i nein a / n e ti i; o vtok; iie::i. 4. Použití podl o nároku 2 (h) v kombi n a o i < ; a 1 o s ρ o ň a n t i p rogestinem a/ nebo mhi bi tor em eyklooxyger 1 Λ S v (COX- i nh i b i to ry) . 5 Použití podl e nároku 2 nebo .3 pro i n d u k ’ i po rodu n . Použití podl e nároku 2 nebo 3 pro i nduk· • 1 Í-'O rodu

i O a o v souvislosti s patoickvm těhotenstvím.

« « * * « *

7, Použití podle nároku 2 nebo 3 pro indukci porodu v souvislosti s nitroděložní smrtí plodu.

ř>. Použití podle nároku 2 nebo 3 pro indukci potratu.

9. Použiti podle nároku 2 nebo 3 pro indukcí porodu před t o rminem.

10. Použití podle nároku 2 nebo 3 pro zvládnuti prodloužen po rodu.

11. Použit : podle nároku 2 nebo 2 pro indukci o e rv i ká 1 r. i ho dozrávání netěhotných žen nebo těhotných žen pro uplatněni př cli i r ur g i c k ých a diagnostických postupech.

12. Použiti podle nároku 2 nebo 3 pro indukcí cervikálního dozrávání u žen léčených oplodněním in vitro.

!3. Použiti podle nároku 2 nebo 4 pro léčbu ccrvikálni

14. Použiti podle nároku 2 nebo 4 pro léčbu hrozícího porodí před termínem.

lš. Použití alespoň jednoho z L-argininu, nitroprusIdu sodného. nitroglycerinu. glyceryl trinitrátu, SIN—1, isosorbid rnononi trátu. isosorbid dinitrátu podle nároku 2 jako substrátu a/nebo honoru oxidu dusnatého podle nároku 2.

16. Použití alespoň jednoho z NG-nitro-L-arginin methylesteru (L-NAME), NG-monoethyl-L-argininu (L-MMA) ,

N- i m i no·? t hy 1 -1,-arn i t h i nu (L-NTti) , L-tnonome thy 1 -L-a rg i n i tm ÍL-NNMA) . I.-NG-me thy larginínu (I.-NMA(. Nw-ni t ro-I.-arg i ni nu (Ι.-ΝΛ a aminnguanidinu podle nároku 2 jako inhibitoru oxidu dusnatého.

17.Použití alespoň jednoho onapristonu (1lp- f(4-(d;methy1 aru i r.oj f o ny ’ ] - ! 7α-hyd r o xy-17(3-hydroxypropy 1)-1 3a-ns tra-4,9-di ·?η-3-υη) , RV 486 (I ! fíf 4- (d i me t hy 1 am i no' ť eny 1 ] - I 7a - (l - p rop i ny 1) o s t ra-4 . 4-d i ·?η-3-υη) (Z) — 11β-[(di me thy1am i no)fenylI -(7β-hydroxy-1 7a- (3-hydroxy-ipropeny l) es *. r--í~en-3-onu (ΕΡ-Λ 04Q42S3) ,

l 1 p-í u-ace t y l fenyl J - 17(3 -lid r o x y - 1 7 a - [ 1-pr o p i; i y í 1 ·) onu (ΕΡ-Λ 0 1 9 f 17 s k) 4 ' .5’-d i hydr o-l lil- μ -(d i ni e t hylam i no) f e n v l]-68- rn e , < i, ,· ’ ,, j Γ t , í _ * ·> _Γ> J. x , ie s t r a - d-d l ' n - 1 7 p , 2 ' f 3 ' íl; - f ura.nj-e -t ¹ -ř .5'-d1hyd r o-lip- [4 -(d i m e t hy1ami no j f^{f j} n y íj-Tí-m

4,9-d i e n~ i 7 p , 2 ' (3 ' II) - f u r an] - 3-o nu ,

1 1 p - (4-ace ty I f eny 1) ~ 1 9.24-d i nor -1 7,23-<-··ρ')xy - I 7ií-cho 1 a-4.9,2(jt r i en-3-onu.

i E j ~ ί 1 β ~ P-I - [ [ (a c o t y 1 o x y ) i m i η o 1 ni e hyd 1 fenyl ]-l 7fj-mo ttwxy- 1 Valme t hoxymethy1)estra-4,9-di en-3-onu, (E) - I I β- [ 4- [ [ [ (e t ho xyka r bony 1 ) o xy J i ni i no ] me t hy 1 | feny 1-17 fl· rn <' t h o x v — 1 7 <x — (m o t! i o x ym e 11; y 1} e s t r a- 4,9-d i,? n - 3 - o nu jako antiprogestinu podle nároku 3.

18. Použití PGP?. nebo Gemeprostu jako prostaglandinu pudl nároku !9, Použití interleukinu-8 nebo interieukinu-tβ jako eytokim pod 1e nároku 3.

20. Použití progesteronu jako progestinu podle nároku 4.

oužití aspirinu jako inhibitoru cyklooxygenasy podl

2. Použití flusolidu jako COX-2 inhibitoru podle národe