CZ285682B6 - Imidazo [4,5-c] chinolinaminy - Google Patents
Imidazo [4,5-c] chinolinaminy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285682B6 CZ285682B6 CZ972204A CZ220497A CZ285682B6 CZ 285682 B6 CZ285682 B6 CZ 285682B6 CZ 972204 A CZ972204 A CZ 972204A CZ 220497 A CZ220497 A CZ 220497A CZ 285682 B6 CZ285682 B6 CZ 285682B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- imidazo
- quinolin
- amine
- alkyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- PPDAXUPXBAMEFZ-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=C(NC(N)=N3)C3=CN=C21 PPDAXUPXBAMEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- CJXBTRLTSFOKDK-UHFFFAOYSA-N 10,11-dihydro-8h-[1,4]oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6-amine Chemical compound N12CCOCC2=NC2=C1C1=CC=CC=C1N=C2N CJXBTRLTSFOKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YHEPBWTXCZVUHG-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-6-amine Chemical compound N1=C2C(N)=CC=CC2=C2NC=NC2=C1 YHEPBWTXCZVUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CZYWQMXHHMFXTR-UHFFFAOYSA-N 15-methyl-8,11,17-triazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,17]heptadeca-1(10),2,4,6,8,11-hexaen-9-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N3C(CCC(C3)C)=N3)C3=C(N)N=C21 CZYWQMXHHMFXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- OIHMHGZJVLNEMD-UHFFFAOYSA-N N12CCCCC2=NC2=C1C1=CC=CC=C1N=C2N Chemical compound N12CCCCC2=NC2=C1C1=CC=CC=C1N=C2N OIHMHGZJVLNEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- XMIAFAKRAAMSGX-UHFFFAOYSA-N quinolin-5-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=N1 XMIAFAKRAAMSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 quinoline amines Chemical class 0.000 abstract description 14
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 5
- FEKMWNVMTVHARD-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-(ethoxymethyl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2N(COCC)C(C)=NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 FEKMWNVMTVHARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 RJSRSRITMWVIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical group FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQFZREYBRYNSOM-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)CC1(NC2=CC=CC=C2C(=C1N)N)NCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)CC1(NC2=CC=CC=C2C(=C1N)N)NCC1=CC=CC=C1 ZQFZREYBRYNSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PDEJNVGATHPZFX-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(C)C=NC3=C(N)N=C21 PDEJNVGATHPZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGIJXKWZUVOTKD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(dibenzylamino)-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]methoxy]ethanol Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2NC(COCCO)=NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NGIJXKWZUVOTKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAPDTLJMHILPJB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(dibenzylamino)-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]methoxy]ethyl methanesulfonate Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2NC(COCCOS(=O)(=O)C)=NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WAPDTLJMHILPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZUGBYEPDMAPC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-nitro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C([N+]([O-])=O)=C(O)NC2=C1 SHZUGBYEPDMAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- CHQAQRIPXQLTME-UHFFFAOYSA-N [2-bromoethoxy(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCBr)C1=CC=CC=C1 CHQAQRIPXQLTME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCBUSJWZJSWXMQ-UHFFFAOYSA-N [4-(tert-butylamino)-3-nitroquinolin-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=NC2=C1 YCBUSJWZJSWXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWZMITRALGSBKT-UHFFFAOYSA-N [4-amino-6-benzyl-1-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]methanol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=2C3=C(C(=NC1=2)N)N=C(N3COCC)CO CWZMITRALGSBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYOATTXMEXRNLA-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-(3-chloropropyl)-1-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2N(COCC)C(CCCCl)=NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JYOATTXMEXRNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRBGWKCEJSEKRW-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-methyl-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2NC(C)=NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QRBGWKCEJSEKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZBZGOFZFVAAHV-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C=1C=2N=CNC=2C2=CC=CC=C2N=1)CC1=CC=CC=C1 UZBZGOFZFVAAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFXMTJCQFRHBAE-UHFFFAOYSA-N quinolin-6-amine;hydrate Chemical compound O.N1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 WFXMTJCQFRHBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical group O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- ZKDOQFPDSUOLGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-2-methylpropane Chemical compound ClCC(C)CBr ZKDOQFPDSUOLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical class C1=CN=C2NC(N)=NC2=C1 KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGWYDDRGIXJIRG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dibenzylamino)-1-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]propan-1-ol Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2N(COCC)C(CCCO)=NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 PGWYDDRGIXJIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFLMPUICLRPTN-UHFFFAOYSA-N 8,11,16-triazatetracyclo[8.6.0.02,7.012,16]hexadeca-1(10),2,4,6,8,11-hexaen-9-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=C1CCCN12 HFFLMPUICLRPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIPARFZSOETIN-UHFFFAOYSA-N 8,9,10,11 tetrahydropyrido[1',2':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=NC3=CN=C4C(N)=CC=CC4=C3N21 STIPARFZSOETIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OUJBEZJBOJHPPI-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CN(C1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2COCCCCCCCl)CC2=CC=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CN(C1=NC=2C=CC=CC2C2=C1N=CN2COCCCCCCCl)CC2=CC=CC=C2 OUJBEZJBOJHPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNBTQFFYLBCMO-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CN1C(=NC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N)CCC(CCl)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CN1C(=NC=2C(=NC=3C=CC=CC3C21)N)CCC(CCl)C VLNBTQFFYLBCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMXEKRSQNHUEK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(S(O)(=O)=O)=C([N+]([O-])=O)C(S(=O)(=O)O)=NC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(S(O)(=O)=O)=C([N+]([O-])=O)C(S(=O)(=O)O)=NC2=C1 ZKMXEKRSQNHUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJTZEXXUEBYFED-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(=CC=CC=C1)CC1(NC2=CC=CC=C2C(=C1[N+](=O)[O-])N)NCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)CC1(NC2=CC=CC=C2C(=C1[N+](=O)[O-])N)NCC1=CC=CC=C1 AJTZEXXUEBYFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHSSGDRQIFOXHZ-UHFFFAOYSA-N O.N=1C=NC2=C(NC=3C=CC=CC3C21)N Chemical compound O.N=1C=NC2=C(NC=3C=CC=CC3C21)N UHSSGDRQIFOXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241001319148 Pharmacis Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- UEIHHVGIYYSXAY-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;tetrachloromethane Chemical compound O=C=O.ClC(Cl)(Cl)Cl UEIHHVGIYYSXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- NSEUJOGQPZFLAG-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(phenylmethyl)-10,11-dihydro-8h-[1,4]-oxazino[4',3':1,2]imidazo[4,5-c]quinolin-6amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C=1C=2N=C3COCCN3C=2C2=CC=CC=C2N=1)CC1=CC=CC=C1 NSEUJOGQPZFLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKKJSCKAYCPOAP-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2N(COCC)C=NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 PKKJSCKAYCPOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDGJPODPFJEWTH-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-(4-chloro-3-methylbutyl)-3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2NC(CCC(CCl)C)=NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HDGJPODPFJEWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAYQNNSUKCABI-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-2-(4-chlorobutyl)-1-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2N(COCC)C(CCCCCl)=NC2=C1N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QDAYQNNSUKCABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HKFZDVPCCOOGEV-UHFFFAOYSA-N nickel(3+);borate Chemical compound [Ni+3].[O-]B([O-])[O-] HKFZDVPCCOOGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
Sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli obecně odvozené od 1- a 2- můstkové polohy 1H-Imidazo |4,5-c| chinolin aminů vzorce (II) a jejich použití pro biosyntetickou indukci interferonu.
ŕ
Description
Imidazo[4,5-c]chinolinaminy a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká určitých imidazo[4,5-c]chinolinaminů a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Tyto sloučeniny mají imunomodulační vlastnosti a hodí se pro použití při léčení chorob responzivních na biosyntézu interferonu.
Dosavadní stav techniky
Určité lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminové sloučeniny jsou známé jako antivirová činidla a/nebo jako imunomodulátory. Takovéto sloučeniny jsou popsané v U.S. patentech č. 4 689 338, 4 929 624, 5 037 986, 5 266 575, 5 268 376, 5 346 905, v Evropské patentové přihlášce č. 0 385 630 A2 a WO 92/15582 (všechny od Gerster a ostatní).
Přihláška 08/092 002 (Lidstrom a ostatní) popisuje imunomodulační imidazopyridinaminy vzorce
v němž
Ri je vybráno ze skupiny, obsahující vodík; CHRxRy kde Rx je vodík, a Ry je vybráno ze skupiny, obsahující přímý, rozvětvený řetězec, nebo cyklický alkyl, obsahující od jednoho do 10 uhlíkových atomů, přímý, nebo rozvětvený alkenyl, obsahující od 2 do 10 uhlíkových atomů, přímý, nebo rozvětvený hydroxyalkyl, který obsahuje jeden až šest uhlíkových atomů, alkoxyalkyl, kde alkoxy skupina obsahuje od jednoho do pěti uhlíkových atomů, a alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 uhlíkových atomů, a fenylethyl;
a -CH=CRZRZ, kde každé Rz je nezávisle přímý, rozvětvený, nebo cyklický alkyl, který má od jednoho do šesti uhlíkových atomů.
US pat. č. 5 352 784 (Nickolaides a ostatní) popisuje imunomodulátor 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinových aminů.
Podstata vynálezu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je uvedeno číslování kruhu
- 1 CZ 285682 B6
I
Vynález se konkrétně týká sloučenin, formálně odvozených přemostěním poloh 1 a 2 1Himidazo[4,5-c]chinolin-4—aminů a jejich solí.
Předmětem vynálezu jsou imidazo[4,5-c]chinolinaminy obecného vzorce II
(II), kde
Z je vybráno ze skupiny:
-(CH2)n-, kde n je od 1 do 4;
-(CH2)a-C(R1R2)(CH2)b-, kde a a b jsou celá čísla a a+b je 0 až 3, Rj je vodík nebo alkyl, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, a R2 je vybráno ze skupiny, skládající se z alkylu, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, hydroxyskupiny, skupiny OR3, kde R3 je alkyl, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, a skupiny -NR4R4, kde R4 a R'4 jsou nezávisle vodík, nebo alkyl, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů; a
-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-, kde a a b jsou celá čísla, a a+b je 0 až 3 a Y je O, S nebo -NR5-, kde R5 je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
q je 0 nebo 1; a
R je vybráno ze skupiny, obsahující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy od 1 do 4 atomů uhlíku, a halogen, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky na bázi imidazo[4,5-c]chinolinaminů obecného vzorce II nebo jejich solí, které kromě těchto účinných sloučenin obsahují farmaceuticky přijatelné nosiče.
Dále jsou předmětem vynálezu také imidazo[4,5-c]chinolinaminy obecného vzorce Π a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití při léčení chorob, responzivních na biosyntézu interferonu.
-2CZ 285682 B6
Jestliže Z představuje skupinu vzorce -(CH2)n-, definovanou výše, jedná se přednostně o alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Jestliže Z představuje skupinu vzorce -<CH2)aC(RiR2)(CH2)b-, definovanou výše, Rt přednostně představuje alkyl, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, nejvýhodněji methyl. Jestliže Z představuje skupinu vzorce -(CH2)a-(Y)(CH2)b-, definovanou výše, Y přednostně představuje 0 a když Y představuje kyslík, součet a+b má přednostně hodnotu 1.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou
8,9,10,11 -tetrahydropyridof 1 ',2': 1,2]-imidazo[4,5-c]chinolin-6-amin,
10-methyl-8,9,10,1 l-tetrahydropyrido[ 1 ',2': 1,2]-imidazo[4,5-c]chinolin-6-amin,
8H-9,10,1 l-tetrahydrohexamethylenimino[ 1 ',2': 1,2]-imidazo[4,5-c]chinolin-6-amin,
9,10-dihydro-8H-pyrrolo[ 1 ',2': 1,2]-imidazo[4,5-c]chinolin-6-amin,
a 10,1 l-dihydro-8H-[l,4]-oxazino[4',3': l,2]-imidazo[4,5-c]chinolin-6-amin.
Reakční schéma popisuje přípravu sloučenin podle vynálezu. Nesubstituovaná sloučenina vzorce XI je známou komerčně dostupnou sloučeninou, a další sloučeniny vzorce XI mohou být připraveny známými metodami z dosavadního stavu techniky, které jsou popsány v Chem. Ber, 1927, 60, 1108 (Kohler) a J. Heterocycklic Chem, 1988,25, 857 (Kappe).
V kroku (i) je nejprve připraven 3-nitrochinolin-2,4-disulfonát reakcí 2,4-dihydroxy-3nitrochinolinu se sulfonyl halogenidem, nebo výhodně s anhydridem sulfonové kyseliny. Výhodným sulfonyl halogenidem je alkyl sulfonyl halogenid, jako je methansulfonylchlorid, a trifluormethansulfonylchlorid, a arylsulfonylhalogenidy, jako je benzensulfonylchlorid, pbrombenzensulfonylchlorid, a p-toluensulfonylchlorid. Zvláště výhodnými anhydridy kyseliny sulfonové jsou již výše zmíněné sulfonylhalogenidy. Zvláště výhodný anhydrid kyseliny sulfonové je trifluormethansulfonový anhydrid.
Nejprve reaguje sloučenina vzorce XI s bází v přebytku terciární aminové báze, (kterou je trialkylaminová báze, jako je triethylamin) a výhodně v přijatelném rozpouštědle, jako je dichlormethan, a poté je přidán sulfonylhalogenid nebo anhydrid kyseliny sulfonové. Přidávání je s výhodou řízené, (po kapkách) a za snížené teploty (okolo 0 °C).
-4CZ 285682 B6
Reakční schéma I
Disulfonát poté reaguje s terc.butylaminem, výhodně v přítomnosti přebytku terciární aminové báze v rozpouštědle, jako je dichlormethan, a výsledkem reakce je sloučenina vzorce ΧΠ.
-5CZ 285682 B6
Reakce může být prováděna za přítomnosti terciární aminové báze v reakční směsi, s konečným vytvořením první části z kroku (i) při ochlazení a snížení teploty na 0 °C, a přidáním terc.butylaminu pro řízenou tvorbu (po kapkách).
Reakce může být provedena za přidání terc.butylaminu k roztoku disulfonátu a terč, aminové báze, v rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakce může probíhat za relativně nízké teploty, až okolo 0 °C a dalším snižováním množství nepožadovaného 2-aminovaného a 2,4-diaminovaného vedlejšího produktu.
Dále je čas od času nezbytné zahřívání reakční směsi po přídavku uvedených látek k celkovému dokončení reakce.
V kroku (ii) reaguje sloučenina s dibenzylaminem. Reakce může být provedena tak, že se umístí výchozí sloučenina a dibenzylamin do inertního rozpouštědla, jako je benzen, toluen, nebo xylen, a zahřívá se po dobu, která je nezbytná k odstranění sulfonátové skupiny pomocí dibenzylaminu, při takové teplotě a po takovou dobu, která je známá z dosavadního stavu techniky.
Terc.butyl skupina je poté odstraněna zahříváním v polárním rozpouštědle, jako je methanol, v přítomnosti kyseliny, kterou je kyselina chlorovodíková.
Nitroskupina je dále redukována na aminoskupinu. Postup, kterým se provádí takováto redukce, je známý z dosavadního stavu techniky.
Výhodná metoda je metoda in šitu, vznikem Ni2B z borohydridu sodného a NiCl2 v methanolu se vytváří roztok redukčního činidla. Nitrosloučenina je přidána k roztoku redukčního činidla s redukčním účinkem na nitroskupinu.
Produktem je sloučenina XIII.
V kroku (iii) reaguje sloučenina vzorce XIII s kyselinou octovou nebo s jejím ekvivalentem, a tím dochází k cyklizaci sloučeniny vzorce XIV.
Vhodnými ekvivalenty kyseliny octové jsou odpovídající acetylhalogenidy a ortoestery. Jestliže použijeme kyselinu octovou, nebo ortoesterový ekvivalent, reakce může probíhat za nepřítomnosti rozpouštědla, nebo v inertním rozpouštědle, jako je xylen, nebo toluen, s dostatečným zahříváním (okolo 80 až 150 °C v závislosti na rozpouštědle, jestliže je přítomno) a dále se tvoří alkohol nebo voda jako vedlejší produkt reakce. Jestliže použijeme acetylhalogenid, reakce s výhodou probíhá v kyselině octové a při zahřívání.
V kroku (iv) probíhá cyklizace sloučeniny XIV, která je nejprve substituována v poloze 1 alkoxymethylovou skupinou (-CH2OR', kde R' je alkyl, jako je ethyl) a dále je chráněn dusík v poloze 1. Substituce může být provedena působením sloučeniny vzorce XTV s hydridem sodným a halomethylalkyletherem, jako je chlormethylethylether. Výsledná v poloze 1-chráněná sloučenina je poté substituována na 2-methylové skupině s částí vzorce -ZC1 na sloučeninu vzorce XV.
Reakce může být dokončena metalací 2-methyl skupiny v poloze 1 chráněné sloučeniny, to znamená působením n-butyllithia v tetrahydrofuranu a poté přidání alkylačního činidla vzorce Χ'-ZCl, kde X'je lépe odstranitelná odstupující skupina než chlor (X* může být brom).
Další vhodnou metodou substituce na 2-methylové skupině je metalace, reakce s epoxidem, jako je ethylenoxid, a konverze výsledné 2-(hydroxyalkyl) sloučeniny na odpovídající halogenid pomocí reakce s chloračním činidlem, jako je thionylchlorid v inertním rozpouštědle.
-6CZ 285682 B6
V kroku (v) je poloha 1 ve sloučenině vzorce XV odstraněna, to znamená, že bylo provedeno zahřívání v přítomnosti HC1 v rozpouštědle, jako je methanol.
Výsledná 1-hydrogen sloučenina je poté cyklizována pomocí formálního nahrazení chloro5 skupiny 1-nitrogenskupinou.
Působením jodidem sodným v polárním rozpouštědle, jako je aceton, v přítomnosti neutralizační báze (uhličitan draselný) jsou vytvořeny vhodné podmínky pro ovlivnění cyklizace.
ίο Výsledkem je sloučenina vzorce XVI.
V kroku (vi) je sloučenina vzorce XVI hydrogenolyzována na odpovídající 4-amino sloučeninu vzorce II. Vhodné jsou obecné dobře známé podmínky katalytické hydrogenace.
Výhodným postupem je zahřívání kyseliny mravenčí v přítomnosti Pd(OH)2 na uhlí.
Reakční schéma II uvádí postup přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu, která je jiná než příprava podle uvedeného reakčního schématu I.
Reakční schéma II
Sloučenina XII je v kroku (i) cyklizována za použití kyseliny mravenčí nebo jejího ekvivalentu, jako je orthomravenčan (triethylorthoformát) a výsledkem je sloučenina XXI (krok(iii)-reakční schéma I).
ίο V kroku (ii) je sloučenina vzorce XXI chráněna v poloze I, jak je popsáno výše, ve spojení s krokem (iv) v reakčním schématu I.
Chráněný produkt je poté formylován v poloze 2 za pomoci první metalace v polárním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, tzn. reakce s n- butyllithiem, a poté je produkt podroben 15 působení formaldehydu.
-8CZ 285682 B6
V kroku (iii) je uvedena homologace substituentu v poloze 2 sloučeniny vzorce XXII, to jest reakce s l-bromo-2-(trifenylmethoxy)ethanem.
Produkt vzorce XXIII může být převeden na sloučeninu vzorce II pomocí kyselé katalytické hydrolýzy ochranných skupin, na sloučeninu vzorce XXIV, převedením hydroxylové skupiny ve druhé poloze na odpovídající odstupující skupinu, krystalizací (jak je popsáno výše, ve spojení s krokem (v) v reakčním schématu I) a reduktivním rozštěpením, jak je popsáno výše ve spojení s krokem (vi) - reakční schéma I.
Sloučeniny vzorce II nemusejí být připraveny postupem, uvedeným v reakčním schématu I, II nebo dalšími zde popsanými metodami, ale můžou být připraveny pomocí různých variant pomocí dobře známých syntetických postupů, a jejich různých kombinací.
Připravovaná sloučenina vzorce II může být izolována obecnými metodami, popsanými v U.S. pat. č. 4 689 338 (Gerster), jako je například odstranění rozpouštědla a rekrystalizace z vhodného rozpouštědla (Ν,Ν-dimethylformamid), nebo ze směsi rozpouštědel, nebo znovurozpuštěním ve vhodném rozpouštědle (jako je methanol) a znovuvysrážení přídavkem druhého rozpouštědla, ve kterém je sloučenina nerozpustná.
Sloučenina vzorce II může být použita jako antivirové činidlo jako taková, nebo může být použita ve formě farmaceuticky přijatelných solí, jako jsou hydrochloridy, dihydrogensulfát, trihydrogenfosfát, nitrát vodíku, methansulfonát, nebo soli dalších farmaceuticky přijatelných kyselin. Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce II mohou být snadno připraveny obecnou reakcí sloučeniny s ekvimolámím množstvím relativně silné kyseliny, s výhodou anorganické kyseliny, jako je chlorovodíková, sírová, nebo fosforečná, nebo s organickou kyselinou, jakou je methansulfonová, v polárním rozpouštědle.
Izolace solí je usnadněna přidáním rozpouštědla, jako je diethylether, ve kterém je sůl nerozpustná.
Sloučenina podle vynálezu může být formulována pro různé typy podávání (pro orální podávání pomocí tablet, kapslí, orálních suspenzí, nebo podobně, topicky, transdermálně, nebo parenterálně), kombinací terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce II s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem, zahrnujícím příměsi a excipienty, vhodné pro jednotlivé vybrané dávkové formy.
Vhodnou formulací jsou parenterální roztoky, topické krémy, gely, a masti, tablety a kapsle pro orální podávání.
Způsoby přípravy takovýchto farmaceutických kompozic jsou dobře známé z dosavadního stavu techniky a jsou popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990 marek Publishing Company, A.R. Gennaro, Editor.
Další zvláštní formulace, vhodné pro vybrané podávání, mohou být určeny a připraveny podle literatury z dosavadního stavu techniky. Pevná dávková forma například obsahuje sloučeninu vzorce II a jedno nebo více rozpouštědel (fosfát vápenatý, sulfát vápenatý, laktóza, mannitol, celulóza, kaolin, chlorid sodný, škrob, sacharóza, inositol, sorbitol), vazebná činidla (škrob, želatina, sacharóza, glukóza, dextróza, maltóza, laktóza, přírodní a syntetické kaučuky), lubrikanty (mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, hydrogenované rostlinné oleje, polyethylenglykoly), činidla podporující rozpad (kukuřičný škrob, bramborový škrob, celulóza a algináty), barvicí a barvivářská činidla. Parenterální roztok obsahuje sloučeninu vzorce II a farmaceuticky přijatelná vodná rozpouštědla, zahrnující vhodné excipienty, jako jsou kyseliny (chlorovodíková, mléčná, octová, aspartová, nebo jejich směs) nebo zásady (hydroxid sodný) pro dosažení pH od 2 do 6 a látky, které upravují tonicitu (sorbitol, glicerin,) tak, že
-9CZ 285682 B6 formulace je izotonická vzhledem kséru. Topické, nebo transdermální formulace obsahují sloučeninu vzorce II ve formě krémů, mastí, nebo na tlak citlivé adhezivní sloučeniny. Krém může obsahovat zvláčňující prostředky (cetylalkohol, stearylalkohol, vazelínu z ropy, lehké minerální oleje, acetylovaný lanolin), emulzifikátory (neiontová povrchová činidla, jako je polysorbát 60, sorbitan monostearát), plniče (montmorillonitové hmoty, alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je cetylarylalkohol, cetylalkohol, a steaiylalkohol), a chránící činidla (methylparaben, propylparaben, benzylalkohol,) ve vhodných množstvích, která jsou vybraná z dosavadního stavu techniky. Masti obsahují masťové základy, (polyethylenglykol, vazelíny), zvláčňující látky, plniče.
Množství sloučeniny vzorce II, které je terapeuticky účinné, bude různé podle toho, jak se bude tato sloučenina používat, jaký bude požadovaný terapeutický účinek, jaké budou podmínky léčení, dávkový režim, a cesta, kterou se bude podávat.
Sloučenina vzorce II může být obecně přítomna ve formulacích pro parenterální podávání v množství od 0,1 do 10 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost formulace. Podobně tablety, nebo kapsle pro orální podávání budou obecně obsahovat od 0,5 do 50 % hmotnostních; a topické, nebo transdermální formulace budou obsahovat od 0,1 do 10 % hmotnostních sloučeniny vzorce II.
Zvláštní formulace budou snadněji vybrány z dosavadního stavu techniky.
Bylo testováno množství sloučenin vzorce II, a bylo nalezeno, že indukují biosyntézu interferonu v lidských buňkách a u myší.
Tyto výsledky dokazují, že posledně jmenované sloučeniny podle vynálezu mohou být použitelné při léčení virových onemocnění (hepatitis, opary, ekzémy, psoriáza, několikanásobná skleróza, rakovina a další neoplastické nemoci).
Následující příklady blíže vysvětlují nález. Struktury byly potvrzeny nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
8,9,10,11-Terahydropyrido[ 1 ',2': 1,2]-imidazo[4,5-c]chinolin-6-amin
Část A
Triethylamin (84 ml, 0,6 mol) byl přidán k suspenzi 3-nitro-2,4-chinolindiolu (40 g, 0,194 mol) v methylenchloridu (1200 ml). Výsledný roztok byl ochlazen v ledové lázni a poté byl přidán anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (67,2 ml, 0,40 mol). Po tomto přídavku byla reakce zahřívána v parní lázni po dobu 10 minut a poté jedenkrát znovu ochlazena v ledové lázni.
Terc.butylamin (42 ml, 0,4 mol), byl přidán k reakční směsi, a tato byla zahřívána v parní lázni po dobu 15 minut.
Reakční směs byla promyta vodným uhličitanem sodným (500 ml) sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována ve vakuu.
-10CZ 285682 B6
Koncentrát byl vložen na vrstvu silikagelu a silikagel byl poté eluován s methylenchloridem. Roztok methylenchloridu byl poté odpařen ve vakuu a výsledkem bylo 54 g [4-(l,l-dimethylethyl)amino-3-nitrochinolin-2-yl]trifluormethansulfonátu.
Část B
Triethylamin (19,2 ml, 0,137 mol) byl přidán k roztoku [4-(l,l-dimethylethyl)amino-3nitrochinolin-2-yl]trifluormethansulfonátu (54 g, 0,137 mol) v toluenu (okolo 1 1).
Dále byl přidán dibenzylamin (27 ml, 0,137 mol) a reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 2 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu. Zbytek byl diluován v methanolu (900 ml). Dále byla přidána kyselina chlorovodíková, (100 ml 6 N) a reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě.
Výsledná sraženina byla izolována filtrací, promyta methanolem a sušena. Výtěžek byl 42,1 g žluté pevné látky N2,N2-bis(fenylmethyl)-3-nitrochinolin-2,4-diamin hydrochloridu.
Část C
Borohydrid sodný (5,5 g, 0,147 mmol) byl opatrně přidán k roztoku, obsahujícímu hydratovaný chlorid nikelnatý (ll,9g, 0,05 mol) v methanolu (1200 ml). N2,N2-bis(fenylmethyl)-3nitrochinolin-2,3-diamin hydrochlorid (42,1 g, 0,1 mol) byl vyjmut ze směsi methylenchloridu (400 ml) a methanolu (200 ml), a dále bylo přidáno niklborátové činidlo.
Dále byl opatrně přidán borohydrid sodný za tvorby bezbarvé pěny. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu Celitu™, jako filtračního činidla. Filtrát byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a vodu. Vrstva methylenchloridu byla sušena nad sulfátem hořečnatým a poté koncentrována ve vakuu.
Zbytek byl vyňat z diethyletheru (okolo 200 ml). Etherový roztok byl probubláván 5 minut kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina byla oddělena a sušena.
Nakonec bylo získáno 32 g N2,N2-bis(fenylmethyl)chinolin-2,3,4-triamin hydrochloridu.
ČástD
Triethylamin (3,6 ml, 25,6 mmol) byl přidán k suspenzi N2,N2-bis(fenylmethyl)chinolin-2,3,4— triamin hydrochloridu (5 g, 12,8 mmol) v kyselině octové (120 ml).
Acetylchlorid (0,91 ml, 12,8 g) byl přidán k reakční směsi, zahřívané pod refluxem po dobu 5 až 6 hodin, a poté koncentrované ve vakuu.
Zbytek byl rozdělen mezi diethylether a nasycený vodný uhličitan sodný. Etherová vrstva byla poté sušena a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn na sloupcové chromatografii (eluční silikagel s methylenchloridem, obsahujícím 1 až 5 % v/v ethylacetátu).
Byl získán N,N-bis(fenylmethyl)-2-methyl-l-H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,4 g).
ČástE
Suspenze hydridu sodného (0,064 g, 2 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) byla ochlazena v ledové lázni.
-11CZ 285682 B6
Dále byl přidán N,N-bis(fenylmethyl)-2-methyl-l-H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 1,32 mmol) a reakční směs byla během 20 minut ohřátá na pokojovou teplotu. Dále byl přidán chlormethylethylether a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut.
Reakční směs byla zředěna diethyletherem, promyta dvakrát vodou, sušena nad sulfátem hořečnatým a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn eluční sloupcovou chromatografií (silikagel s methylenchloridem).
Vznikl N,N-bis(fenylmethyl)-l-ethoxymethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,43 g).
ČástF
Roztok N,N-bis(fenylmethyl)-l-ethoxymethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4—aminu (1,2 g, 2,56 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl pod atmosférou dusíku ochlazen na-78 °C.
Dále bylo přidáno butyllithium (1,03 ml, 2,5 M v hexanu, 2,56 mmol), a reakční směs byla míchána po dobu 5 minut. Dále byl přidán l-bromo-3-chlorpropan (2,7 ml, 25 mmol) a reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu. Po ukončení reakce byla provedena chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, 30% ethylacetát v hexanu v/v), a poté byla reakční směs zředěna diethyletherem a vodou. Etherová vrstva byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a poté koncentrována ve vakuu.
Výsledný zbytek byl čištěn eluční sloupcovou chromatografií (silikagel s 10 až 20 % ethylacetátu v hexanu v/v). Výsledkem bylo 0,76 g N,N-bis(fenylmethyl)-2-(4-chlorbutyl)-l-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu
Část G
Methanol (několik ml) byl přidán do suspenze N,N-bis(fenylmethyl)-2-(4-chlorbutyl)-lethoxymethyl—lH-imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminu (0,76 g, 1,5 mmol) v 3N kyselině chlorovodíkové (20 ml). Reakční směs byla zahřívána na proudové lázni po dobu 4 hodin a poté rozdělena mezi methylenchlorid a vodný nasycený hydrogenuhličitan sodný. Vrstva methylenchloridu byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a poté koncentrována ve vakuu.
Výsledkem byl N,N-bis(fenylmethyl)-2-(4-chlorbutyl)-l-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4—amin (0,64 g).
Část H
Jodid sodný (1 g, 6 mmol) a uhličitan draselný (0,8 g, 6 mmol) byl přidán k roztoku N,Nbis(fenylmethyl)-2-(4-chlorbutyl)-l-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4—aminu (0,55, 1,2 mmol) v acetonu. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 4 hodin, filtrována a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn mžikovou eluční chromatografií (silikagel s 10 až 15 % ethylacetátu v hexanu v/v). Nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií byla zjištěna možná přítomnost jodo meziproduktů, takže zbytek byl vyjmut z acetonu, sloučenin sjodidem sodným a uhličitanem draselným a zahříván pod refluxem přes noc. Reakce byla dokončena a výtěžek byl 0,38 g N,N-bis(fenylmethyl)-8,9,10,ll-tetrahydropyrido-[r,2':l,2]-imidazo[4,5cjchinolin—4-aminu.
-12CZ 285682 B6
Část I
Hydroxid palladia na uhlí (0,35 g) byl přidán k roztoku N,N-bis(fenylmethyl)-8,9,10,lltetrahydropyrido-[r,2':l,2]-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,38 g, 0,9 mmol) v kyselině mravenčí (okolo 12 ml).
Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 3 dnů, zředěna methylenchloridem, a dále bylo upraveno pH na 9 10%ním hydroxidem sodným. Methylenchloridová vrstva byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu na bílou pevnou látku. Materiál byl čištěn eluční chromatografií (silikagel s 4 až 10 % v methylenchloridu v/v). Výsledkem byla pevná látka. Pevná látka byla rozptýlena v methylenchloridu, (20 ml), poté izolována filtrací a sušena. Výtěžek byl 75 mg, 8,9,10,1 l-tetrahydropyrido-[l',2':l,2]imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu jako pevné látky s teplotou tání 275 až 278 °C.
Vypočteno pro Ci4H14N4+0,2CH2C12: % C 66,81; % H 5,69; % N 21,95;
Nalezeno: % C 67,06; % H 5,60; % N 22,18.
Příklad 2
10-Methyl-8,9,10,1 l-tetrahydropyrido-[r,2': 1,2]imidazo[4,5-c]chinolin-6-amin
Část A
Roztok N,N-bis(fenylmethyl)-l-ethoxymethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,8 g, 4,12 mmol, příklad 1, část E) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl ochlazen na -78 °C. Bylo přidáno butyllithium (1,7 ml, 2,5 M v hexanu, 4,2 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 20 minut.
l-Bromo-3-chloro-2-methylpropan (4,8 ml, 41 mmol) byl dále přidán a reakční směs byla ohřátá na okolní teplotu během 1 hodiny.
Reakční směs byla zředěna diethyletherem a vodou.
Etherová vrstva byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Výsledný zbytek byl čištěn pomocí mžikové eluční chromatografie (silikagel s 5 až 20% ethylacetátem v hexanu v/v).
Výtěžek byl 0,65 g N,N-bis(fenylmethyl)-l-(4-chloro-3-methylbutyl)“l-ethoxymethyl-lHimidazo[4,5-c]chinolin—4-aminu.
ČástB
Kyselina chlorovodíková (80 ml, 6N) byla přidána k suspenzi N,N-bis(fenylmethyl)-l-(4chloro-3-methylbutyl)-l-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,64 g,
1,2 mmol) v methanolu (40 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 2 hodin, zředěna methylenchloridem a poté byl přidán 10% hydroxid sodný. Vrstva methylenchloridu byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a poté koncentrována. Výtěžek byl 0,5 g N,Nbis(fenylmethyl)-2-(4-chloro-3-methylbutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
Část C
Velký přebytek (10 násobný) jodidu sodného a uhličitanu draselného bylo přidáno do roztoku N,N-bis(fenylmethyl)-2-(4-chloro-3-methylbutyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (okolo 0,5 g) v acetonu (okolo 75 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem přes noc, zředěna přidáním acetonu a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl promyt methylenchloridem a znovuzískaný produkt ze solí byl poté čištěn eluční sloupcovou chromatografií (silikagel s 3%ním ethylacetátem v methylenchloridu v/v). Výtěžek byl 0,35 g N,N-bis(fenylmethyl)~ 8,9,10,11 tetrahydro-10-methylpyrido-[ 1 ’,2': 1,2]imidazo[4,5-]chinolin-4-aminu.
Část D
Hydroxid palladia na uhlí (0,35 g) byl přidán k roztoku N,N-bis(fenylmethyl)-8,9,10,ll-tetrahydro-10-methylpyrido[r,2':l,2]imidazo[4,5-]chinolin-4-aminu (0,35 g, 0,809 mmol) v kyselině mravenčí (okolo 15 ml).
Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 3 dnů, zředěna směsí methanolu a vody a filtrována skrz Celit™. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a dále bylo upraveno pH 10%ním hydroxidem sodným. Výsledná sraženina byla izolována filtrací, čištěna eluční chromatografií (silikagel s 2 až 5%ním methanolem v methylenchloridu v/v). Výtěžek byl 0,1 g 10-methyl8,9,10,1 l-tetrahydropyrido[r,2':l,2]imidazo[4,5-]chinolin-6-aminu jako pevné látky s teplotou tání 279 až 281 °C.
Vypočteno pro % C 71,40; % H 6,39; % N 22,20;
Nalezeno: % C 71,10; % H 6,46; % N 22.25.
Příklad 3
Hydrát 8H-9,10,11,12-tetrahydrohexamethylenimino[ 1 ',2': 1,2]-imidazo[4,5-c]chinolin-6aminu
Část A
Roztok N,N-bis(fenylmethyl)-l-ethoxymethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4—aminu (1,5 g, 3,43 mmol, příklad 1 část E) v tetrahydrofuranu (30 ml) byl ochlazen na -78 °C. Bylo přidáno po kapkách butyllithium (1,4 ml, 2,5 M v hexanu, 3,5 mmol) a následně byl přidán 1bromo-4-chlorbutan (4 ml, 34 mmol) a reakční směs byla ohřátá na okolní teplotu a poté byla zchlazena diethyletherem a vodou.
Etherová vrstva byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Výsledný zbytek byl čištěn pomocí mžikové eluční chromatografie (silikagel s 10%ním ethylacetátem v hexanu v/v).
Výtěžek byl 1,5 g N,N-bis(fenylmethyl)-2-(5-chlorfenyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4— aminu.
Část B
Použitím způsobu z příkladu 2 část C byl N,N-bis(fenylmethyl)-2-(5-chlorfenyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolin—4-amin (1,3 g, 3 mmol) cyklizován na N,N-bis(fenylmethyl)-8H,9,10,11,12-tetrahydrohexamethylenimino-[ 1 ',2': 1,2] imidazo[4,5-c]chinolin-6-amin jako pevnou látku s výtěžkem 1,1 g.
-14CZ 285682 B6
Část D
Hydroxid palladia na uhlí (1 g) byl přidán k roztoku n,N-bis(fenylmethyl)-8H,9,10,ll,12tetrahydrohexamethylenimino-[r,2':l,2]imidazo[4,5-]chinolin-6-aminu (1 g, 2,3 mmol) v kyselině mravenčí (okolo 30 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 4 dnů, zfiltrována, promyta soustavou methanol/methylenchlorid a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a 10% hydroxid sodný. Vrstva methylenchloridu byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí eluční sloupcové chromatografie (silikagel s 3 až 10%ním methanolem v methylenchloridu v/v).
Výtěžek byl 0,4 g hydrátu 8H,9,10,l l,12-tetrahydrohexamethylenimino-[r,2':l,2]imidazo[4,5c]chinolin-6-aminu jako bílé pevné látky s teplotou tání 237 až 240 °C.
Vypočteno pro C15H16N4+I/3H2O: % C 69,74; % H 6,50; % N 21,69;
Nalezeno: % C 69,74; % H 6,27; % N 21,37.
Příklad 4
Hydrát 9,10-dihydro-8H-pyrrolo[r,2':l,2]imidazo[4,5-c]chinolin-4—aminu
Část A
Roztok N,N-bis(fenylmethyl)-l-ethoxymethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1,7 g, 3,9 mmol, příklad 1 část E) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na -78 °C. Bylo přidáno po kapkách butyllithium (1,6 ml, 2,5 M v hexanu, 4,1 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 5 minut.
Ethylenoxid byl vyjmut z vrstvy reakční směsi. Po 10 minutách byla reakční směs zahřáta na okolní teplotu. Přidávání ethylenoxidu bylo ukončeno, jestliže reakční teplota dosáhla 0 °C.
Poté byla zředěna diethyletherem a vodou.
Etherová vrstva byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Výsledný zbytek byl čištěn pomocí sloupcové eluční chromatografie (silikagel s 5 až 10%ním ethylacetátem v methylenchloridu v/v).
Výtěžek byl 1,4 g N,N-bis(fenylmethyl)-2-(3-hydroxypropyl)-l-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
ČástB
Thionylchlorid (5 ml, 68 mmol) byl přidán k N,N-bis(fenylmethyl)-2-(3-hydroxypropyl)-lethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (1 g, 2,1 mmol) a reakční směs byla lychle míchána a pomocí chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, 10% ethylacetát v methylenchloridu v/v) bylo zjištěno, kdy byla reakce ukončena. Reakční směs byla zředěna methylenchloridem, poté neutralizována s 10%ním hydroxidem sodným a hydrogenuhličitanem sodným. Vrstva methylenchloridu byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové eluční chromatografie (silikagel, 10 až 30% ethylacetát v hexanu v/v).
-15CZ 285682 B6
Výtěžek byl 1 g N,N-bis(fenylmethyl)-2-(3-chloropropyl)-l-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-4—aminu.
Část C
Velký přebytek (10 násobný) uhličitanu draselného a jodidu sodného (5 násobný přebytek), byl přidán do roztoku N,N-bis(fenylmethyl)-2-(3-chloropropyl)-l-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,8 g, 1,8 mmol) v acetonu. Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu dvou hodin, zfiltrována a poté koncentrována ve vakuu. Vrstva methylenchloridu byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové eluční chromatografie. Zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a vodu, čištěn eluční sloupcovou chromatografii (silikagel s 10 až 30%ním ethylacetátem, v hexanu v/v). Výtěžek byl 0,25 g N,N-bis(fenylmethyl)-9,10-dihydro-8H-pyrrolo-[r,2':l,2]imidazo[4,5-]chinolin-4-aminu.
Část E
Hydroxid palladia na uhlí (0,5 g) byl přidán k roztoku N,N-bis(fenylmethyl)-9,10-dihydro-8Hpyrrolo-[r,2':l,2]imidazo[4,5—]chinolin-4—aminu (0,25 g, 0,62 mmol) v kyselině mravenčí (75 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 4 dnů, zředěna methanolem a poté zfiltrována. Filtrát byl koncentrován ve vakuu, smíchán s vodou a hydrogenuhličitanem sodným. Sedá sraženina byla izolována filtrací. Filtrát byl koncentrován. Výsledný zbytek suspendován ve směsi methanolu a methylenchloridu a poté zfiltrován. Filtrát byl spojen s izolovanou šedou sraženinou a poté čištěn pomocí eluční sloupcové chromatografie (silikagel s 3 až 5%ním methanolem, v methylenchloridu v/v). Výtěžek byl 80 mg N,N-bis(fenylmethyl)-9,10-dihydro8H-pyrrolo[r,2':l,2]imidazo[4,5-]chinolin-4-aminu jako bílé pevné látky s teplotou tání 275 až 277 °C.
Vypočteno pro Ci3Hi2N4+l/3H2O: % C 67,81; % H 5,54; % N 24,33; Nalezeno: % C 67,80; % H 5,26; % N 24,27.
Příklad 5
10,11-Dihydro-8H-[1,4]-oxazino[4',3': 1,2]-imidazo[4,5-c]chinolin-6-amin
Část A
Roztok N2,N2-bis(fenylmethyl)chinolin-2,3,4-triamin hydrochloridu (10 g, 25,6 mmol, příklad 1 část C) v triethylorthoformátu (40 ml) byl zahříván na 120 °C po dobu 30 minut, zchlazen na okolní teplotu a zředěn diethyletherem. Výsledná sraženina byla izolována filtrací, rozdělena mezi hydroxid amonný a methylenchlorid. Vrstva methylenchloridu byla oddělena, promyta dvakrát vodou, sušena nad sulfátem hořečnatým a poté koncentrována ve vakuu.
Výtěžek byl 8,6 g N,N-bis(fenylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4—aminu jako tmavě hnědé pevné látky.
Část B
Roztok N,N-bis(fenylmethyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminu (2 g, 5,49 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán k suspenzi hydridu sodného (0,21 g, 6,58 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Po 30 minutách byl přidán chlormethyl ethylether (0,61 ml, 6,58 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zředěna diethyletherem, promyta vodou,
-16CZ 285682 B6 sušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Hrubý produkt byl ve formě oleje. Olej byl čištěn pomocí sloupcové eluční chromatografie (silikagel s 20 až 30%ním ethylacetátem v hexanu v/v).
Výtěžek byl 1,77 g N,N-bis(fenylmethyl)-l-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu jako bíle vyčiněná pevná látka.
Část C
Butyllithium (1,6 ml, 2,5 m v hexanu, 4 mmol) bylo přidáno do zchlazeného (suchý led/acetonová lázeň roztoku N,N-bis(fenylmethyl)-l-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminu (1,7 g, 4 mmol) v tetrahydrofuranu. Nebyla pozorována žádná barevná změna. Reakční směs byla zahřáta na -20 °C (suchý led tetrachlorid uhlíku) a barva se změnila na červenou. Do reakční směsi byl přidán formaldehydový plyn v atmosféře dusíku. Po několika minutách reakce vznikla pevná hmota a ledová lázeň byla odstraněna.
Reakční směs byla zahřáta na okolní teplotu a barva reakční směsi se změnila z červené na žlutou. Reakční směs byla zředěna diethyletherem a vodou. Vrstva etheru byla oddělena, sušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové eluční chromatografie (silikagel s 10 až 20%ním ethylacetátem v hexanu v/v).
Výtěžek byl 1,0 g 4-bis(fenylmethyl)amino-l-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-2methanolu.
Část D
Hydrid sodný (0,11 g, 3,3 mmol) byl přidán do roztoku 4-bis(fenylmethyl)amino-l-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanolu (1,0 g, 2,21 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 10 minut. l-Bromo-2-(trityloxy)ethan byl přidán a míchán nepřetržitě při pokojové teplotě po dobu 3 až 4 hodiny. Reakční směs byla zředěna diethyletherem a vodou. Etherová vrstva byla oddělena, promyta několikrát vodou, sušena nad sulfátem hořečnatým a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí sloupcové eluční chromatografie (silikagel s 10 až 30%ním ethylacetátem v hexanu v/v).
Výtěžek byl 1,1 g N,N-bis(fenylmethyl)-l-ethoxymethyl-2-[(2-trifenylmethoxy)ethoxy]methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
Část E
N,N-bis(fenylmethyl)-l-ethoxymethyl-2-[(2-trifenylmethoxy)ethoxy]methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,1 g, 1,5 mmol) v 6N kyselině chlorovodíkové (25 ml) byl zahříván v parní lázni po dobu 1,5 hodiny.
Reakční směs byla neutralizována na pH 7 a extrahována methylenchloridem. Extrakt byl sušen a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel s 10 až 50%ním ethylacetátem v hexanu v/v). Výtěžek byl 0,5 g N,N—bis(fenylmethyl)-2-(2-hydroxyethoxy)methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
Část F
Triethylamin (0,17 ml, 1,25 mmol) byl předá k roztoku N,N-bis(fenylmethyl)-2-(2-hydroxyethoxy)methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,5 g, 1,14 mmol) v methylenchloridu
-17CZ 285682 B6 (20 ml). Methansulfonylchlorid (0,09 ml, 1,14 mmol) byl dále přidán a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny.
Reakční směs byla zředěna methylenchloridem, promyta vodou, sušena nad sulfátem hořečnatým a poté koncentrována ve vakuu. Výtěžek byl 0,6 g N,N-bis(fenylmethyl)-2-(2-methylsulfonyloxyethoxy)methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
Část G
Přebytek uhličitanu draselného a jodidu sodného byl přidán k roztoku N,N-bis(fenylmethyl)-2(2-methylsulfonyloxyethoxy)methyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu (0,6 g, 1,14 mmol) v acetonu (200 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem přes noc, poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid (150 ml) a vodu (50 ml). Methylenchlorid byl oddělen, sušen nad sulfátem hořečnatým a poté koncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn na sloupcové chromatografii (silikagel s 10 : 10 : 80 v/v/v methylenchlorid:ethylacetát:hexan).
Výtěžek byl 0,42 g N,N-bis(fenylmethyl)-10,l l-dihydro-8H-[l,4]-oxazino [4',3':l,2]imidazo[4,5-c]chinolin-6-aminu jako bílé pevné látky.
Část H
Hydroxid palladia na uhlí (0,5 g) byl přidán k roztoku N,N-bis(fenylmethyl)-10,ll-dihydro8H-[l,4]-oxazino[4',3':l,2]imidazo[4,5-]chinolin-6-aminu (0,4 g, 0,95 mmol) v kyselině mravenčí (okolo 45 ml). Reakční směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 6 dnů, zředěna methanolem a poté zfíltrována skrze Celit™, jako filtrační činidlo. Filtrát byl koncentrován ve vakuu, smíchán s hydrogenuhličitanem sodným. Zbytek byl vyňat ze směsi methanol a methylenchlorid. Byl přidán silikagel a výsledná směs byla koncentrována ve vakuu. Pevná látka byla umístěna na sloupec a eluována 2 až 5%ním methanolem v methylenchloridu. Výsledkem byla pevná látka. Nukleární magnetické rezonanční spektrum bylo podobné s formiátovou solí požadovaného produktu. Sůl byla vyňata z 5% kyseliny chlorovodíkové a zahřívána v parní lázni po dobu 30 minut. Ke směsi byla přidána zásada 10%ho hydroxidu sodného. Výsledná sraženina byla izolována pomocí filtrace, promyta vodou a sušena ve vakuu.
Výtěžek byl 75 mg 10,ll-dihydro-8H-[l,4]-oxazino[4',3':l,2]-imidazo[4,5-c]chinolin-6aminu jako pevné látky s teplotou tání 258 až 259 °C.
Vypočteno pro Ci3Hi2N4O: % C 64,99; % H, 5,03; % N 23,32;
Nalezeno: % C 64,61; % H 4,88; % N 23,18.
Indukce interferonu v lidských buňkách
Ke stanovení indukce interferonu u sloučenin podle vynálezu byl použit systém krevních lidských buněk in vitro. Účinnost je měřena pomocí interferonu, vyloučeného do kultivačního prostředí.
Interferon je měřen pomocí biozkoušky.
Příprava krevních buněk pro kultivaci
Zdravá krev je odebrána žilou a soustředěna do EDTA vakuované trubice. Vnější mononukleámí krevní buňky (PBM's) jsou odděleny z celkového množství krve pomoci LeucoPREP™ Brand Cell Separation Tubes (použitelný z Becton Dickinson), nebo Ficoll-PaqueR roztokem (použitelný z Pharmaci LKB Biotechnology lne, Piscataway, NJ). PBM's jsou suspendovány
-18CZ 285682 B6 v lxlO6/ml v RPMI 1640 médiu (použitelné z GIBCO, Grand Island, NY), obsahujícím 25 mM HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazin-N-2-ethansulfonovou kyselinu a L-glutamin, přidán 1% penicilin-streptomycinový roztok) s 10%ním inaktivačním zahřátím (56 °C, po dobu 30 minut) antologickým sérem, které bylo přidáno. 200 μΐ části PBM suspenze je přidáno do 96 jamek 5 (s plochým dnem) Mikrotestu III kultivačních misek se sterilní tkání.
Příprava sloučeniny
Sloučeniny jsou rozpuštěny v ethanolu, dimethylsulfoxidu, nebo ve vodní tkáňové kultuře a poté 10 zředěny vodní tkáňovou kulturou, 0,01 N hydroxidem sodným, nebo 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou (Výběr rozpouštědla bude záviset na chemických charakteristikách sloučenin, které jsou testovány).
Koncentrace ethanolu nebo DMSO by neměly překročit konečnou koncentraci 1 % pro přidání 15 do kultivačních jamek. Sloučeniny jsou nejprve testovány v koncentracích v rozmezí od
0,1 pg/ml do okolo 5 pg/ml. Sloučeniny, které vykazují indukci v koncentracích 0,5 pg/ml, jsou poté testovány v širším koncentračním rozmezí.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny je přidán (méně než, nebo rovno 50 μΐ) do jamek, které obsahují 200 μΐ zředěné zdravé krve nebo PBM's média.
Rozpouštědlo a/nebo médium je přidáno do kontrolních jamek (jamky bez testované sloučeniny) 25 a dále je podle potřeby upraven konečný objem každé jamky na 250 μΐ. Misky jsou přikryty plastickými víčky, jemně vířeny a inkubovány po dobu 48 hodin při 37 °C s 5% atmosférou oxidu dusného.
Separace
Následuje inkubace, misky jsou pokryty filmem parafínu a poté centrifugovány při 1000 otáčkách za minutu po dobu 10 až 15 minut při 4 °C v Damon IEC Model CRU-5000 centrifuze. Médium (okolo 200 μΐ) je odstraněno ze 4 až 8 misek a vloženo do 2 ml sterilních ledových nádob. Vzorky jsou udržovány při -70 °C až do analýzy.
Analyzovaný interferon/vypočtený interferon
Interferon je určen pomocí biozkoušky za použití A549 lidských buněčných karcinomů plic, zkoumaných na encefalomyokarditidu.
Detailní způsob této biozkoušky byl popsán G.L.Brennan a L.H. Kronenberg v „Automated Bioassay of interferons in Micro-test Plates“, Biotechnique, červen/červenec, 78, 1983, uvedený zde v referenci.
Obecně uvedená metoda probíhá následujícím způsobem: Interferon je zředěn a buňky A549 jsou inkubovány při 37 °C po dobu 12 až 24 hodin. Inkubované buňky jsou infikovány očkovací látkou viru encefalomyokarditys.
Infikované buňky jsou inkubovány dále při 37 °C před určením virového cytopatického účinku.
Virová cytopatická účinnost je stanovena spektrofotometrickými absorpčními měřeními a zabarvením.
-19CZ 285682 B6
Výsledky jsou vyjádřeny jako a vyjádření jednotky/ml, které jsou základem hodnoty dosažené pro NIH HUIF-L standardu.
Interferon byl identifikován zvláště jako všechny interferony a pomocí testování v šachovnici, neutralizační zkouškou vůči krysám, proti lidskému interferonu (beta) a kozímu interferonu (alfa) za použití monovrstvy buněk s virem encefalomyokarditis. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, ve které nepřítomnost vstupních dávkových koncentrací ukazuje, že sloučenina nebyla testována pro zvláštní koncentrační dávku.
| Indukce interferonu (a) v buňkách člověka | ||||||
| Sloučenina | nalezené jednotky/ml | |||||
| z příkladu | koncentrační c | ávka (mg/mL' | ||||
| 0,01 | 0,05 | 0,10 | 0,50 | 1,0 | 5,0 | |
| 1 | 2 | 5 | 320 | 1000 | 370 | 46 |
| 2 | — | — | 4 | 50 | 66 | 7 |
| 3 | - | - | 4 | 100 | 130 | 32 |
| 4 | 5 | 510 | 1200 | 160 | 190 | 380 |
| 5 | 1 | 1 | 510 | 310 | 170 | 210 |
Indukce interferonu u myší
Tato testovací metoda byla použita k určení, zda sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou schopny indukční biosyntézy interferonu u myší.
Pro každou testovanou hodnotu dávky jsou vybrány tři skupiny (tři myši na skupinu) samců myší, které jsou sloučeninou dávkovány orálně. Po hodině je krev oddělena z retrobulbámího plexu a jímána. Krev byla odstředně a sérum bylo odděleno a vzorkováno. Vzorky séra byly ochlazeny na -70 °C a uskladněny až do analýzy. Tento postup byl opakován po dvou hodinách po dávce s druhou skupinou myší, a v pěti hodinách po dávce s třetí skupinou.
Vzorky jsou zkoušeny, jak je popsáno výše, ve spojení s analýzou indukce interferonu v lidských buňkách. Výsledky jsou vyjádřeny v tabulce, uvedené níže jako α/β nalezené jednotky/ml založené na hodnotě, dosažené pro myši MU-l-IF standardu.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce, která je uvedena níže, kde výsledky uvedené „<“ uvádějí jisté množství hodnot, při kterých interferon nebyl detekovatelný v množstvích uvedených výše v nižší úrovni citlivosti při této zkoušce.
| Indukce interferonu u myší | ||||
| Sloučenina | Dávka | nalezené jednotky/m | ||
| z příkladu | (mg/kg) | 1 h | 2h | 4h |
| 1 | 0,3 | <250 | <250 | <250 |
| 1 | 1,0 | 480 | 480 | <250 |
| 1 | 3,0 | 480 | 1300 | 330 |
| 1 | 10,0 | 1600 | 4300 | 480 |
| 3 | 0,3 | <380 | <380 | <380 |
| 3 | 1,0 | <380 | <380 | <380 |
| 3 | 3,0 | 1100 | 820 | <380 |
| 3 | 10,0 | 1500 | 2900 | 660 |
| 4 | 0,3 | <520 | 520 | <520 |
| 4 | 1,0 | 1100 | 1100 | <520 |
-20CZ 285682 B6
| Indukce interferonu u myší | ||||
| Sloučenina | Dávka | nalezené jednotky/ml | ||
| z příkladu | (mg/kg) | 1 h | 2h | 4h |
| 4 | 3,0 | 2700 | 3500 | <520 |
| 4 | 10,0 | 4700 | 1100 | <520 |
| 5 | 0,3 | <310 | <310 | <310 |
| 5 | 3,0 | 1100 | 1200 | 310 |
| 5 | 10,0 | 1700 | 2100 | 630 |
Nepřímá antivirová účinnost in-vitro
Testovací způsob popsaný níže popisuje schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat růst virové infekce.
Zdravá krev je odebrána žilou a soustředěna do EDTA vakuované trubice. Vnější mononukleámí krevní buňky (PBM's) jsou odděleny z celkového množství krve pomocí Ficoll-PaqueR roztoku (použitelný zPharmacie LKB Biotechnology lne. Piscataway, NJ). PBM's sou promyty s fosfátovým pufrem a poté zředěny v RPMI 1640 médiu (použitelné z GIBCO, Grand Insland, New York) a 10%ním plodovým hovězím sérem, a dostáném konečnou koncentraci 2x106 buněk/ml. 1 ml části PBM's v médiu je umístěno do 15 ml polypropylenových trubic.
Testovaná sloučenina je rozpuštěna v dimethylsulfoxidu a poté zředěna s médiem RPMI 1640. Roztok testované sloučeniny je přidán do trubiček, obsahujících PBM's k poskytnutí konečné koncentrace v rozmezí od 0,05 pg/ml až 1,0 μΐ/ml. Kontrolní trubičky neobsahují testovanou sloučeninu. Trubičky jsou poté inkubovány po dobu 24 hodin při 37 °C s 5% atmosférou oxidu dusného. Po inkubaci byly trubičky odstřeďovány 400xg po dobu 5 minut. Poté byl odstraněn povrch. PBM's je vloženo do 100 μΐ RPMI 1640 média a poté infikováno s 100 μΐ obsahující 105 tkáňové kultury 50% infikovanou dávkou viru VSV. Trubičky jsou inkubovány po dobu 30 minut při 37 °C, až se všechen virus absorbuje. Jeden ml RPMI 1640 média je přidán do každé trubičky, které jsou poté inkubovány po dobu 48 hodin při 37 °C. Trubičky jsou ochlazeny, poté rozehřátý a dochází ke štěpení buněk. Trubičky byly odstřeďovány 400xg po dobu 5 minut a byly odstraněny buněčné zbytky, a poté byl povrch stanoven desetinásobným zředěním Věro buněk v 96 mikrokultivačních miskách. Infikované buňky jsou inkubovány po dobu 24 hodin při 37 °C před stanovením virové cytopatické účinnosti.
Virová cytopatická účinnost je stanovena pomocí změny zbarvení s 0,05 % krystaly fialové barvy. Výsledky jsou uvedeny jako VSV inhibice, a jsou definovány jako logio (řízené VSV výtěžek/experimentální VSV výtěžek).
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, ve které nepřítomnost vstupních dat uvádí, že sloučenina nebyla testována ve zvláštních koncentracích. Kontrolní trubičky měly hodnotu 0.
| Antivirová účinnost in-vitro | ||||
| Sloučenina z příkladu | VSV dosažená inhibice koncentrační dávka (pg/ml) | |||
| 0,05 | 0,1 | 0,5 | 1,0 | |
| 1 | 8,0 | 8,0 | 8,0 | _ |
| 2 | - | 2,0 | 4,0 | 5,0 |
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Imidazo[4,5-c]chinolinaminy obecného vzorce Π (ii), kdeZ je vybráno ze skupiny:—(CH2)n—, kde n je od 1 do 4;-(CH2)a-C(RiR2)(CH2)b- kde a a b jsou celá čísla a a+b je 0 až 3, Rt je vodík nebo alkyl, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, a R2 je vybráno ze skupiny, skládající se z alkylu, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, hydroxyskupiny, skupinu OR3, kde R3 je alkyl, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, a skupiny -NR4R4, kde R4 a R'4 jsou nezávisle vodík nebo alkyl, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů; a-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-, kde a a b jsou celá čísla, a a+b je 0 až 3 a Y je O, S nebo -NR5-, kde Říje vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;q je 0 nebol; aR je vybráno ze skupiny, obsahující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy od 1 do 4 atomů uhlíku, a halogen, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Imidazo[4,5-c]chinolinaminy podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Z je -(CH2)n- a n je 1 až 3, a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Imidazo[4,5-c]chinolinaminy podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Z je -(CH2)aC(RiR2)(CH2)b-, kde a a b jsou celá čísla a a+b je 0 až 3, R] je vodík nebo alkyl, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, a R2 je vybráno ze skupiny, skládající se z alkylu, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, hydroxyskupiny, skupiny -OR3, kde R3 je alkyl, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, a skupiny -NR4R'4, kde R4 a R'4 jsou nezávisle vodík nebo alkyl, který má od 1 do 4 uhlíkových atomů, a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 4. Imidazo[4,5-c]chinolinaminy podle nároku 3, obecného vzorce II, kde Ri je vodík, a R2 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 3, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.-22CZ 285682 B6
- 5. Imidazo[4,5-c]chinolinaminy podle nároku 1, obecného vzorce II, kde Z je -(CH2)a-(Y>(CH2)b-, kde a a b jsou celá čísla a a+b je 0 až 3, a Y je O, S nebo -NR5-, kde R5 je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Imidazo[4,5-c]chinolinaminy podle nároku 5, obecného vzorce II, kde Y je O a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 5, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. Imidazo[4,5-c]chinolinaminy podle nároku 6, obecného vzorce II, kde a+b je 1 a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 6, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 8. Imidazo[4,5-c]chinolinaminy podle nároku 1, vybrané ze skupiny, skládající se z8,9,10,1 l-tetrahydropyrido[l',2': l,2]imidazo[4,5-c]chinolin-6-aminu,10-methyl-8,9,10,1 l-tetrahydropyrido[ 1 ',2': 1,2]imidazo[4,5-c]chinolin-6-aminu,8H-9,10,11,12-tetrahydrohexamethylenimino[r,2': 1,2]imidazo[4,5-c]chinolin-6-aminu, 9,10-dihydro-8H-pyrrolo[r,2':l,2]imidazo[4,5-c]chinoIin-4-aminu,10,11 -dihydro-8H-[ 1,4]-oxazino[4',3’: 1,2] imidazo[4,5-c]chinolin-6-aminu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (i) imidazo[4,5cjchinolinamin podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro indukci biosyntézy interferonu u zvířat a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
- 10. Imidazo[4,5-c]chinolinaminy podle nároku 1 až 8 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití při léčení chorob responzivních na biosyntézu interferonu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/371,845 US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1995-01-12 | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| PCT/US1995/015828 WO1996021663A1 (en) | 1995-01-12 | 1995-12-06 | IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINE AMINES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ220497A3 CZ220497A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ285682B6 true CZ285682B6 (cs) | 1999-10-13 |
Family
ID=23465639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972204A CZ285682B6 (cs) | 1995-01-12 | 1995-12-06 | Imidazo [4,5-c] chinolinaminy |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5482936A (cs) |
| EP (1) | EP0802913B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10512256A (cs) |
| KR (1) | KR100404166B1 (cs) |
| CN (1) | CN1066447C (cs) |
| AT (1) | ATE192153T1 (cs) |
| AU (1) | AU692033B2 (cs) |
| CA (1) | CA2209487C (cs) |
| CZ (1) | CZ285682B6 (cs) |
| DE (1) | DE69516540T2 (cs) |
| DK (1) | DK0802913T3 (cs) |
| ES (1) | ES2145318T3 (cs) |
| FI (1) | FI113866B (cs) |
| GR (1) | GR3033869T3 (cs) |
| HU (1) | HU221430B (cs) |
| IL (1) | IL116566A (cs) |
| NO (2) | NO308538B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ298296A (cs) |
| PT (1) | PT802913E (cs) |
| SK (1) | SK282145B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996021663A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA96101B (cs) |
Families Citing this family (242)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| JP4391592B2 (ja) * | 1996-10-25 | 2009-12-24 | スリーエム カンパニー | Ｔｈ２介在性および関連疾患治療のための免疫応答修飾化合物 |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| US6518280B2 (en) * | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| PL349773A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-09-09 | 3M Innovative Properties Co | Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions |
| US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6451810B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-09-17 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6660747B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US20060142202A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| CA2430206A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| CA2458876A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
| AU2002360278A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-11-11 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
| DK1719511T3 (da) * | 2001-11-16 | 2009-04-14 | Coley Pharm Group Inc | N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methansulfonamid, en farmaceutisk sammensætning omfattende samme, og anvendelse deraf |
| IL161786A0 (en) * | 2001-11-29 | 2005-11-20 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US7030129B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-04-18 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression |
| US20050266024A1 (en) * | 2002-03-19 | 2005-12-01 | Powdermed Limited | Adjuvant |
| AU2003216851B2 (en) * | 2002-03-19 | 2008-04-17 | Powderject Research Limited | Imidazoquinoline adjuvants for vaccines |
| NZ535952A (en) * | 2002-04-04 | 2009-01-31 | Coley Pharm Gmbh | Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides |
| WO2003103584A2 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| WO2004032829A2 (en) | 2002-08-15 | 2004-04-22 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| US6818650B2 (en) * | 2002-09-26 | 2004-11-16 | 3M Innovative Properties Company | 1H-imidazo dimers |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| WO2004053057A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| JP2006513212A (ja) | 2002-12-20 | 2006-04-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン |
| US7387271B2 (en) | 2002-12-30 | 2008-06-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
| JP2006517974A (ja) * | 2003-02-13 | 2006-08-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物 |
| EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
| WO2004078138A2 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
| WO2004080398A2 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| KR20050109562A (ko) * | 2003-03-13 | 2005-11-21 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피부의 질을 개선시키는 방법 |
| AU2004220465A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| WO2004080293A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| US20040192585A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| WO2004087153A2 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Chiron Corporation | Use of organic compounds for immunopotentiation |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| AU2004229478B2 (en) * | 2003-04-10 | 2009-12-24 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| WO2004096144A2 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-11 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
| US7731967B2 (en) | 2003-04-30 | 2010-06-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Compositions for inducing immune responses |
| US20050032829A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| CA2533128A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Bioactive compositions comprising triazines |
| JP2007501252A (ja) * | 2003-08-05 | 2007-01-25 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調整剤を含有する製剤 |
| WO2005018556A2 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds |
| CA2535338C (en) * | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
| US20050048072A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
| CA2536249A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| RU2006105101A (ru) * | 2003-08-27 | 2007-10-10 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) | Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины |
| AU2004268665A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods related to the treatment of mucosal associated conditions |
| WO2005023190A2 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
| AR046172A1 (es) | 2003-10-03 | 2005-11-30 | 3M Innovative Properties Co | Pirazolopiridinas y sus analogos; composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la inhibicion de la biosintesis de citocinas |
| US8871782B2 (en) | 2003-10-03 | 2014-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| AU2004285575A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
| CA2545774A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
| US8598192B2 (en) | 2003-11-14 | 2013-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazoquinolines |
| CA2547085A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| AR046781A1 (es) | 2003-11-25 | 2005-12-21 | 3M Innovative Properties Co | Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas. |
| JP2007513165A (ja) * | 2003-12-02 | 2007-05-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物を含む併用薬および治療方法 |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| EP1694674A4 (en) * | 2003-12-04 | 2010-07-07 | 3M Innovative Properties Co | IMIDAZO CYCLIC ETHERS SUBSTITUTED WITH SULFONE |
| WO2005066170A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| EP1699792A1 (en) * | 2003-12-29 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, 1,4¨diazepane, 1,4¨diazocane, and 1,5¨diazocane fused imidazo ring compounds |
| WO2005067500A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-28 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
| CA2551399A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| WO2005089317A2 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
| AU2005228150A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| CA2562283A1 (en) * | 2004-04-09 | 2005-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
| CA2564855A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
| US20090104226A1 (en) | 2004-05-21 | 2009-04-23 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Alphavirus Vectors for Respiratory Pathogen Vaccines |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) * | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006038923A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US8026366B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| EP1765348B1 (en) * | 2004-06-18 | 2016-08-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| CA2571421A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Nicholas Valiante | Compounds for immunopotentiation |
| WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
| US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| WO2006028962A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
| CA2578975A1 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
| US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| AU2005284835A1 (en) * | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Imidazoquinoline compounds |
| JP2008515928A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｄｎａワクチンのためのアジュバント |
| EP1819364A4 (en) * | 2004-12-08 | 2010-12-29 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| JP2008526765A (ja) | 2004-12-30 | 2008-07-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 皮膚転移の処置 |
| AU2005326708C1 (en) * | 2004-12-30 | 2012-08-30 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| EP1831226B1 (en) * | 2004-12-30 | 2012-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Chiral tetracyclic compounds inducing interferon biosynthesis |
| KR20070107685A (ko) * | 2004-12-30 | 2007-11-07 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | １-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민 에탄술포네이트 및１-(２-메틸프로필)-１Ｈ-이미다조[４,５-ｃ][１,５]나프티리딘-４-아민 메탄술포네이트 |
| AU2006210392A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| JP2008530252A (ja) | 2005-02-09 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | オキシムおよびヒドロキシルアミンで置換されたチアゾロ［４，５−ｃ］環化合物ならびに方法 |
| AU2006212765B2 (en) * | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| JP2008532933A (ja) * | 2005-02-11 | 2008-08-21 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類 |
| US8093390B2 (en) * | 2005-02-11 | 2012-01-10 | 3M Innovative Properties Company | Substituted fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds and methods |
| CA2597587A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| AU2006214064B2 (en) | 2005-02-18 | 2012-04-26 | J. Craig Venter Institute, Inc. | Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli |
| JP2008530245A (ja) | 2005-02-18 | 2008-08-07 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド | 尿路病原性菌株由来の抗原 |
| EP1851224A2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| CA2598639A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| EP1850849A2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-11-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| US8158794B2 (en) * | 2005-02-23 | 2012-04-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| JP2008533148A (ja) | 2005-03-14 | 2008-08-21 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 光線性角化症の治療方法 |
| WO2006107853A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| US7943636B2 (en) | 2005-04-01 | 2011-05-17 | 3M Innovative Properties Company | 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| CA2605808A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| EP2614709A1 (en) | 2005-07-18 | 2013-07-17 | Novartis AG | Small animal model for HCV replication |
| AU2006287270A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2- (ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| EP1945247A1 (en) | 2005-10-18 | 2008-07-23 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles |
| WO2007052055A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| ES2429170T3 (es) | 2005-11-04 | 2013-11-13 | 3M Innovative Properties Company | 1H-Imidazoquinolinas sustituidas con hidroxilo y alcoxilo y métodos |
| CA2628424A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents |
| ES2377884T3 (es) | 2005-11-04 | 2012-04-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Vacunas contra la gripe que incluyen combinaciones de adyuvantes particulados e inmunopotenciadores |
| NZ594482A (en) | 2005-11-04 | 2012-11-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant |
| WO2007081447A2 (en) | 2005-11-22 | 2007-07-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Norovirus and sapovirus antigens |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| PL2478916T3 (pl) | 2006-01-27 | 2020-11-16 | Seqirus UK Limited | Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy |
| PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
| EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
| US8088788B2 (en) * | 2006-03-15 | 2012-01-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| US8329721B2 (en) * | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
| EP2010530A2 (en) * | 2006-03-23 | 2009-01-07 | Novartis AG | Methods for the preparation of imidazole-containing compounds |
| ATE539079T1 (de) | 2006-03-23 | 2012-01-15 | Novartis Ag | Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren |
| CA2646891A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Immunopotentiating compounds |
| WO2007110776A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
| EP2019686B1 (en) | 2006-03-31 | 2012-07-11 | Novartis AG | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
| TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
| DK2054431T3 (da) | 2006-06-09 | 2012-01-02 | Novartis Ag | Konformere af bakterielle adhæsiner |
| US7906506B2 (en) * | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| EP2586790A3 (en) | 2006-08-16 | 2013-08-14 | Novartis AG | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
| US8178539B2 (en) * | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
| NZ575271A (en) | 2006-09-11 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| JP2011506264A (ja) | 2006-12-06 | 2011-03-03 | ノバルティス アーゲー | インフルエンザウイルスの４つの株に由来する抗原を含むワクチン |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
| PT2185191E (pt) | 2007-06-27 | 2012-11-27 | Novartis Ag | Vacinas contra a gripe com baixo teor de aditivos |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| US8287885B2 (en) | 2007-09-12 | 2012-10-16 | Novartis Ag | GAS57 mutant antigens and GAS57 antibodies |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| JP2011506560A (ja) | 2007-12-20 | 2011-03-03 | ノバルティス アーゲー | Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体 |
| NZ586430A (en) | 2007-12-21 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Mutant forms of streptolysin o (slo) |
| JP5518041B2 (ja) | 2008-03-18 | 2014-06-11 | ノバルティス アーゲー | インフルエンザウイルスワクチン抗原の調製における改良 |
| CN101717397B (zh) * | 2008-10-09 | 2012-11-28 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物 |
| WO2010079464A1 (en) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Novartis Ag | Cna_b domain antigens in vaccines against gram positive bacteria |
| WO2010100632A2 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
| KR101856462B1 (ko) | 2009-03-25 | 2018-05-10 | 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 병원체에 대한 포유동물의 선천성 면역 저항성의 자극을 위한 조성물 |
| EP2419129A2 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-22 | Novartis AG | Compositions for immunising against staphylococcus aerus |
| DE102010018462A1 (de) | 2009-04-27 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| EP4183412B1 (en) | 2009-07-15 | 2024-08-14 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Rsv f protein compositions and methods for making same |
| CA2768343A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Novartis Ag | Detoxified escherichia coli immunogens |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
| GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
| US9597326B2 (en) | 2010-04-13 | 2017-03-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Benzonapthyridine compositions and uses thereof |
| CN102933267B (zh) | 2010-05-28 | 2015-05-27 | 泰特里斯在线公司 | 交互式混合异步计算机游戏基础结构 |
| GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
| US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| DK2606047T3 (en) | 2010-08-17 | 2017-03-27 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND FORMULATIONS WITH LIPIDIZED IMMUNE RESPONSE-MODIFIING COMPOUND AND PROCEDURES THEREOF |
| ES3018416T3 (es) | 2011-01-26 | 2025-05-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Régimen de inmunización del VRS |
| WO2012104776A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Novartis Ag | Novel heterocyclic derivatives |
| RS56748B1 (sr) | 2011-05-13 | 2018-03-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pre-fuzioni rsv f antigeni |
| EP3153180A1 (en) | 2011-06-03 | 2017-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| BR112013031028A2 (pt) | 2011-06-03 | 2016-11-29 | 3M Innovative Properties Co | conectores heterobifuncionais com segmentos de polietileno glicol e conjugados de modificadores de resposta imunológica feitos a partir deles |
| US11058762B2 (en) | 2011-07-06 | 2021-07-13 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic compositions and uses thereof |
| JP2014522842A (ja) | 2011-07-06 | 2014-09-08 | ノバルティス アーゲー | 免疫原性組み合わせ組成物およびその使用 |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| SG11201401716XA (en) | 2011-10-28 | 2014-05-29 | Novartis Ag | Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease |
| RU2636350C2 (ru) | 2011-11-07 | 2017-11-22 | Новартис Аг | МОЛЕКУЛА, СОДЕРЖАЩАЯ SPR0096 и SPR2021 |
| WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
| PL2844282T3 (pl) | 2012-05-04 | 2019-11-29 | Pfizer | Antygeny związane z gruczołem krokowym i schematy immunoterapii oparte na szczepionce |
| CN104349779A (zh) | 2012-05-16 | 2015-02-11 | 诺华股份有限公司 | Pi-3激酶抑制剂的剂量方案 |
| EP2869842A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-05-13 | Novartis AG | Immunogenic compositions and uses thereof |
| CN112587671A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
| PT2941233T (pt) | 2013-01-07 | 2020-11-13 | Univ Pennsylvania | Composições e métodos para tratar linfoma cutâneo de células t |
| WO2014140925A2 (en) | 2013-03-10 | 2014-09-18 | Peritech Pharma Ltd. | Topical compositions and methods of treatment of topical disorders |
| EP3024476A1 (en) | 2013-07-26 | 2016-06-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
| MX2016005996A (es) | 2013-11-05 | 2016-08-11 | 3M Innovative Properties Co | Formulaciones de inyeccion con base en aceite de ajonjoli. |
| EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
| DK3076969T3 (da) | 2013-12-06 | 2021-11-22 | Novartis Ag | Doseringsregime for en alfa-isoform-selektiv phosphatidylinositol-3-kinase-hæmmer |
| EP3092256B1 (en) | 2014-01-10 | 2022-05-18 | Birdie Biopharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for immunotherapy |
| US10421971B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-09-24 | The University Of Chicago | Anti-tumor therapy |
| MX377794B (es) | 2014-03-26 | 2025-03-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigenos estafilococicos mutantes. |
| CN112546230A (zh) | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
| DK4001311T3 (da) | 2014-07-09 | 2026-02-02 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Anti-pd-l1/pd-1-kombinationer til behandling af tumorer |
| CN112546238A (zh) | 2014-09-01 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
| WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
| CN108472289A (zh) | 2015-11-02 | 2018-08-31 | 诺华股份有限公司 | 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的给药方案 |
| CN106943598A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-her2组合 |
| CN106943596A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合 |
| CN106943597A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技（北京）有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合 |
| EP3504215B1 (en) * | 2016-08-26 | 2022-04-06 | 3M Innovative Properties Company | Fused [1,2]imidazo[4,5-c]ring compounds substituted with guanidino groups |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| MX2019005502A (es) | 2016-11-09 | 2020-10-01 | Univ Texas | Metodos y composiciones para inmunomodulacion adaptativa. |
| CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
| FI3641771T3 (fi) | 2017-06-23 | 2026-08-11 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Farmaseuttisia koostumuksia |
| CA3086439A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | 3M Innovative Properties Company | Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
| MX387358B (es) | 2018-02-28 | 2025-03-18 | Pfizer | Variantes de il-15 y usos de las mismas |
| US11525010B2 (en) | 2018-05-23 | 2022-12-13 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for GUCY2c and uses thereof |
| AU2019274654B2 (en) | 2018-05-23 | 2023-07-20 | Pfizer Inc. | Antibodies specific for CD3 and uses thereof |
| WO2020128893A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Pfizer Inc. | Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist |
| WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
| JP7369297B2 (ja) | 2019-12-17 | 2023-10-25 | ファイザー・インク | Ｃｄ４７、ｐｄ－ｌ１に特異的な抗体、およびその使用 |
| MX2023000662A (es) | 2020-07-17 | 2023-02-27 | Pfizer | Anticuerpos terapeuticos y sus usos. |
| CA3224156A1 (en) | 2021-06-28 | 2023-01-05 | VST LLC dba Medgene Labs | Sapovirus vaccines |
| AU2024381207A1 (en) | 2023-11-17 | 2026-05-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antineoplastic combinations |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| EP0385630B1 (en) * | 1989-02-27 | 1996-11-27 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals |
| US5037986A (en) * | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| DE69229114T2 (de) * | 1991-03-01 | 1999-11-04 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul | 1,2-substituierte 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine |
| US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5266575A (en) * | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
-
1995
- 1995-01-12 US US08/371,845 patent/US5482936A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-06 DK DK95942556T patent/DK0802913T3/da active
- 1995-12-06 NZ NZ298296A patent/NZ298296A/xx unknown
- 1995-12-06 AU AU43743/96A patent/AU692033B2/en not_active Ceased
- 1995-12-06 CA CA002209487A patent/CA2209487C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-06 DE DE69516540T patent/DE69516540T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-06 CZ CZ972204A patent/CZ285682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-06 WO PCT/US1995/015828 patent/WO1996021663A1/en not_active Ceased
- 1995-12-06 SK SK872-97A patent/SK282145B6/sk unknown
- 1995-12-06 CN CN95197310A patent/CN1066447C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-06 EP EP95942556A patent/EP0802913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-06 KR KR1019970704686A patent/KR100404166B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-06 AT AT95942556T patent/ATE192153T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-06 HU HU9800545A patent/HU221430B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-06 PT PT95942556T patent/PT802913E/pt unknown
- 1995-12-06 JP JP8521653A patent/JPH10512256A/ja not_active Withdrawn
- 1995-12-06 ES ES95942556T patent/ES2145318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-26 IL IL11656695A patent/IL116566A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-08 ZA ZA96101A patent/ZA96101B/xx unknown
-
1997
- 1997-06-17 NO NO972801A patent/NO308538B1/no unknown
- 1997-07-11 FI FI972967A patent/FI113866B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-20 NO NO20003198A patent/NO20003198D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-19 GR GR20000401160T patent/GR3033869T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ220497A3 (en) | IMIDAZO £4,5-c| QUINOLINEAMINES | |
| AU2014350729B2 (en) | N-benzyl tryptanthrin derivative, and preparation method and application thereof | |
| JP3571342B2 (ja) | 縮合シクロアルキルイミダゾピリジン | |
| CZ288182B6 (en) | Imidazo[4,5-c]pyridine-4-amines and pharmaceutical preparations based thereon | |
| CZ150298A3 (cs) | Inhibitor protein kinázy C, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek s jeho obsahem | |
| CZ285050B6 (cs) | 1-Substituované, 2-substituované-1H-imidazo/4,5-c /chinolin-4-aminy | |
| CZ390491A3 (en) | 1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLIN-4-AMINES EXHIBITING ANTIVIRAL ACTIVITY | |
| HUE031908T2 (en) | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections | |
| AU2003292323A1 (en) | Imidazopyridine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| IE71688B1 (en) | Tricyclic quinoline antineoplastic agents | |
| WO1997019080A1 (en) | Novel intermediates and their use to prepare n,n'-bridged bisindolylmaleimides | |
| WO2010007248A2 (fr) | Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2004529191A (ja) | 新しい三環式ジヒドロキノリン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 | |
| CZ288897B6 (cs) | Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití | |
| MXPA97005283A (es) | Imidazo [4,5-c]quinolinaminas | |
| CZ20003689A3 (cs) | Způsob inhibice MRP1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051206 |