JPH10512256A - イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリンアミン - Google Patents
イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリンアミンInfo
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Abstract
(57)【要約】
式（II）の1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンの1-位および2-位を橋かけすることによって形式的に誘導される化合物および医薬用に利用可能なこれらの塩。
Description
【発明の詳細な説明】
イミダゾ[4,5-c]キノリンアミン
発明の背景
発明の分野
本発明は、イミダゾ[4,5-c]キノリンアミン化合物に関する。もう一つの態様
においては、本発明は、免疫調節剤化合物に関する。他の態様においては、本発
明は、こうした化合物を含有する医薬用組成物、およびこうした化合物を使用す
る薬理学的方法に関する。
関連技術の説明
特定の1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンが、抗ウイルス剤および／また
は免疫調節剤として知られている。こうした化合物は、例えば、米国特許第4,68
9,338号、同4,929,624号、同5,037,986号、同5,266,575号、同5,268,376号、同5
,346,905号、欧州特許出願第0,385,630 A2号、およびWO92/15582（いずれもGers
terらに付与されている）に開示されている。一般的な指定がなされた同時係属
出願08/092,002（Lindstromら）では、次式の免疫調節剤イミダゾピリジンアミ
ンを開示している。
R1は水素；CHRxRy（式中、Rxは水素であり、Ryは1〜約10個の炭素原子を含有
する直鎖、分枝鎖、または環状アルキル、2〜約10個の炭素原子を含有する直鎖
または分枝鎖アルケニル、1〜約6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒド
ロキシアルキル、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、かつアルキル
部分が1〜約6個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル、およびフェニルエチ
ルから成る群から選ばれる）；および-CH=CRzRz（式中、各Rzは独立に1〜約6個
の炭素原子の直鎖、分枝鎖、または環状アルキルである）から成る群から選ばれ
る。
米国特許第5,352,784号（Nickolaidesら）は、免疫調節剤6,7-縮合シクロアル
キルイミダゾピリジンアミンを開示している。
発明の概要
1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンは、次に示される番号系を有する一般
骨格の式Ｉの化合物である。
本発明は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンの1-位および2-位を橋かけす
ることによって形式的に誘導される化合物および医薬用に利用可能なその塩を提
供する。特に、本発明は、式IIの化合物および医薬用に利用可能なその塩を提供
する。
式中、R、Z、およびqは、以下に詳しく規定される通りである。
本発明はまた、(i)動物中でインターフェロン生合成を誘起するのに有効な量
の式IIの化合物と、(ii)医薬用に利用可能なキャリアとを含む医薬用処方物を提
供する。本発明は更に、動物中でインターフェロン生合成を誘起させる方法を提
供するが、この方法は、該インターフェロン生合成を誘起するのに有効な量の式
IIの化合物を該動物へ投与する工程を備える。
発明の詳細な説明
本発明は、式IIの化合物および医薬用に利用可能なその塩を提供する。ただし
、Zは、
-(CH2)n-〔式中、nは1から4である〕と、
-(CH2)a-C(R1R2)(CH2)b-〔式中、aおよびbは整数であり、a+bは0から3であり
、R1は水素または1から4個の炭素原子のアルキルであり、R2は1から4個の炭素原
子のアルキル、ヒドロキシ、-OR3（式中、R3は1から4個の炭素原子のアルキルで
ある）、および-NR4R4'（式中、R4およびR4'は独立に水素または1から4個の炭素
原子のアルキルである）から成る群より選ばれる〕と、
-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-〔式中、aおよびbは整数であり、a+bは0か
ら3であり、YはO、S、または-NR5-（式中、R5は水素または1から4個の炭素原子
のアルキルである）である〕と、
から成る群より選ばれ、かつ
qは0または1であり、Rは1から4個の炭素原子のアルキル、1から4個の炭素原子
のアルコキシ、およびハロゲンから成る群より選ばれる。
Zが先に規定された-(CH2)n-の場合は、1、2、または3個の炭素原子のアルキレ
ンが好ましい。Zが先に規定された-(CH2)a-C(R1R2)(CH2)b-の場合は、R1は好ま
しくは水素であり、R2は好ましくは1から4個の炭素原子のアルキル、最も好まし
くはメチルである。Zが先に規定された-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-の場合には、Yは好
ましくは0であり、Yが0のときはa+bは好ましくは1である。
本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
8,9,10,11-テトラヒドロピリド[1',2':1,2]イミダゾ［4,5-c]キノリン-6-アミ
ン、すなわち、
10-メチル-8,9,10,11-テトラヒドロピリド[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリ
ン-6-アミン、すなわち、
8H-9,10,11,12-テトラヒドロヘキサメチレンイミノ[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-
c]キノリン-6-アミン、すなわち、
9,10-ジヒドロ-8H-ピロロ[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、す
なわち、
10,11-ジヒドロ-8H-[1,4]-オキサジノ[4',3':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-6
-アミン、すなわち、
反応スキームIは、本発明の化合物の調製について示している。式XIの無置換
化合物は、公知の市販品化合物であり、式XIの他の化合物は、当業者に公知の方
法ならびに例えばChem ．Ber. 1927，60，1108(Kohler)およびJ ．Heterocyclic C hem.
1988，25，857(Kappe)に開示されている方法によって調製することができ
る。
工程(i)において、2,4-ジヒドロキシ-3-ニトロキノリンをスルホニルハリド、
好ましくは無水スルホン酸と反応させることによって、3-ニトロキノリン-2,4-
ジスルホネートを最初に調製する。好適なスルホニルハリドとしては、メタンス
ルホニルクロリドおよびトリフルオロメタンスルホニルクロリドなどのアルキル
スルホニルハリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p-ブロモベンゼンスルホニル
クロリド、およびp-トリエルスルホニルクロリドなどのアリールスルホニルハリ
ドが挙げられる。好適な無水スルホン酸としては、上述のスルホニルハリドに対
応するものが挙げられる。特に好ましい無水スルホン酸は、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸である。
好ましくは反応条件には、好ましくはジクロロメタンなどの適切な溶剤中で式
XIの化合物を塩基と好ましくは過剰の第三級アミン塩基（例えば、トリエチルア
ミンなどのトリアルキルアミン塩基）と
最初に結合させて、次にスルホニルハリドまたは無水スルホン酸を添加する工程
が含まれる。好ましくは、制御下（例えば、滴下）かつ低温（例えば約0℃）で
添加を行う。
次に、ジクロロメタンなどの溶剤中で、好ましくは過剰の第三級アミン塩基の
存在下で、ジスルホネートをtert-ブチルアミンと反応させて式XIIの化合物を得
る。工程(i)の最初の部分から得られる反応混合物に第三級アミン塩基を添加し
、低温（例えば0℃）に冷却して、制御下（例えば、滴下）でtert-ブチルアミン
を添加するによって反応を行うことができる。ジクロロメタンなどの溶剤にジス
ルホネートおよび第三級アミン塩基を溶解した溶液へtert-ブチルアミンを添加
することによって反応を行うこともできる。比較的低い温度で、例えば約0℃で
反応を行って、不要な2-アミノ化および2,4-ジアミノ化副生物の量を減少させる
ことができる。添加後に反応混合物を加熱して反応を完全に行うようにすること
が必要か、または望ましいことがある。
工程(ii)において、式XIIの化合物をジベンジルアミンと反応させる。ベンゼ
ン、トルエン、またはキシレンなどの不活性溶剤中に出発物質およびジベンジル
アミンを加え、スルホネート基をジベンジルアミンで置換するのに十分な温度お
よび時間をかけて加熱することによって反応を行うことができるが、この時の温
度および時間は当業者により容易に選べる。次に、塩酸などの酸の存在下でメタ
ノールなどの極性溶剤中で加熱することによってtert-ブチル基を除去する。
次に、ニトロ基を還元してアミノ基にする。こうした還元を行う方法は、当業
者には周知である。好ましい方法においては、メタノール中で水素化ホウ素ナト
リウムおよびNiCl2からNi2Bをin situで発生させて還元剤溶液を得る。この還元
剤溶液にニトロ化合物を添加してニトロ基を還元する。生成物は、式XIIIの化合
物である。
工程(iii)において、式XIIIの化合物を酢酸またはその等価物と反応させて式X
IVで表される環化された化合物を得る。酢酸に対す
る好適な等価物としては、対応するハロゲン化アセチルおよびオルトエステルが
挙げられる。酢酸またはオルトエステル等価物を使用する場合は、溶剤を使用せ
ずに、またはキシレンもしくはトルエンなどの不活性溶剤中で、十分な加熱（溶
剤が存在する場合にはその溶剤にもよるが約80〜150℃において）により反応の
副生物として生じるいかなるアルコールまたは水をも追い出しながら反応を行う
ことができる。ハロゲン化アセチルを使用する場合は、加熱しながら酢酸中で反
応を行うことが好ましい。
工程(iv)において、式XIVで表される環化された化合物の1-位を、アルコキシ
メチル基（-CH2OR'：式中、R'はエチルなどのアルキルである）で最初に置換し
て1-位の窒素を保護する。この置換は、式XIVの化合物を水素化ナトリウムおよ
びクロロメチルエチルエーテルなどのハロメチルアルキルエーテルで処理するこ
とによって行うことができる。こうして得られる1-位の保護された化合物の2-位
のメチル基に、次に、式-ZClで表される部分を置換して式XVの化合物を得る。こ
の置換は、1-位の保護された化合物の2-位のメチル基を金属化し（例えば、テト
ラヒドロフラン中でn-ブチルリチウムを用いて処理し）、次に、式X'-ZCl（式中
、X'はクロロ基よりも容易に離脱する基であり、例えば、X'はブロモ基であって
もよい）のアルキル化剤を添加することによって達成することができる。2-位の
メチル基に置換する他の好適な方法では、金属化を行い、エチレンオキシドなど
のエポキシドと反応させ、生じた2-(ヒドロキシアルキル)化合物を不活性溶剤中
で塩化チオニルなどの塩素化剤と反応させることによって対応するハロゲン化物
へ転化させる。
工程(v)において、式XVの化合物の1-位を、例えば、メタノールなどの溶剤中
でHClの存在下で加熱することによって脱保護を行う。生じた1-位が水素の化合
物を、次に、1-位の窒素でクロロ基のホル
マール置換を行うことによって環化する。中和用塩基（例えば、炭酸カリウム）
の存在下、アセトンなどの極性溶剤中でヨウ化ナトリウムと反応させるのは、環
化を行うための好適な手段となる。式XVIの化合物が生じる。
工程(vi)において、式XVIの化合物を水素化分解して式IIの対応する4-アミノ
化合物を得る。従来から周知の接触水素化条件が好適である。好ましい条件にお
いては、Pd(OH)2/Cの存在下、ギ酸中で加熱する。
反応スキームIIは、反応スキームIによる調製に不向きの本発明の特定の化合
物を得るための経路を示している。
工程(i)において、ギ酸、またはオルトホルメート（例えば、トリエチルオル
トホルメート）などのその等価物を使用して式XIIIの化合物を環化し、式XXIの
化合物を得る（例えば、反応スキームIの工程(iii)を参照されたい）。工程(ii)
において、式XXIの化合物の1-位を、反応スキームIの工程(iv)に関連して先に述
べたように保護する。次に、保護された化合物の2-位を、テトラヒドロフランな
どの極性溶剤中で金属化し（例えば、n-ブチルリチウムと反応させ）、その後、
ホルムアルデヒドと反応させることによってホルミル化を行う。工程(iii)では
、式XXIIの化合物の2-位の置換基を、例えば、1-ブロモ-2-(トリフェニルメトキ
シ)エタンと反応させることによって同族体化する。式XXIIIの生成物は、保護基
を酸触媒で加水分解して式XXIVの化合物にし、2-位の置換基のヒドロキシ基を適
切な離脱基に転化させ、環化を行い（例えば、反応スキームIの工程(v)に関連し
て先に述べたように）、反応スキームIの工程(vi)に関連して先に述べたように
還元開裂させることによって式IIの化合物にまで変化させることができる。
反応スキームIまたはIIに示した経路による調製には不向きの、またはそれ以
外で本明細書中に記載されている式IIの化合物は、図示したスキームの変形、例
えば、他の周知の合成法、工程の順序の変更などを利用して調製することができ
る。
式IIで表される生成物の化合物は、米国特許第4,689,338号（Gerster）に開示
された従来の方法、例えば、溶剤の除去および適切な溶剤（例えば、N,N-ジメチ
ルホルムアミド）または溶剤混合物からの再結晶、あるいは適切な溶剤（メタノ
ールなど）への溶解およびこの化合物が溶解しない第二の溶剤の添加による再結
晶などによって単離することができる。
式IIの化合物は抗ウイルス剤自体として使用することができるか、
あるいは塩酸塩、硫酸二水素塩、リン酸三水素塩、硝酸塩、メタスルホン酸塩、
または他の医薬用に利用可能な酸の塩など、医薬用に利用可能な塩の形態で使用
することができる。式IIの化合物の医薬用に利用可能な塩は、一般的には、極性
溶剤中でこの化合物を等モル量の比較的強い酸、好ましくは塩酸、硫酸、または
リン酸などの無機酸、あるいはメタンスルホン酸などの有機酸と反応させること
によって容易に調製することができる。この塩の単離は、この塩が溶解しないジ
エチルエーテルなどの溶剤を添加することによって容易に行える。
本発明の化合物は、治療上有効量の式IIの化合物を、選択された投与形態に適
した任意のアジュバントおよび添加剤などを含む医薬用に利用可能な適切な担体
（vehicle）と混合することによって、種々の投与経路用（例えば、錠剤、カプ
ヤル剤、経口懸濁剤などによる経口投与、局所投与、経皮吸収投与、あるいは非
経口投与）に処方化することができる。好適な処方物としては、非経口液剤、局
所クリーム剤、ゲル剤、および軟膏剤、ならびに錠剤およびカプセル剤が挙げら
れる。こうした医薬用組成物の製造方法は、当業者には周知であり、例えば、Re mington's Pharmaceutical Sciences
，第18版、1990年、Mack Publishing Compa
ny、A．R．Gennaro編に開示されている。従って、選択された投与経路に適した
特定の処方物は、当業者により容易に識別および調製することができる。例えば
、固体投与形態のものには、式IIの化合物、ならびに一つ以上の希釈剤（例えば
、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、マンニトール、セルロー
ス、カオリン、塩化ナトリウム、デンプン、スクロース、イノシトール、ソルビ
トール）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、スクロース、グルコース、デ
キストロース、糖蜜、ラクトース、天然および合成ゴム）、滑沢剤（例えば、タ
ルク、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植
物油、ポリエチレングリコール）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトス
ターチ、クレー、セルロース、アルギネート）、着色剤、および着香剤が含まれ
る。非経口液剤には、式IIの化合物、ならびにpH2から約6を達成するのに必要な
酸（塩酸、乳酸、酢酸、アスパラギン酸、またはそれらの混合物）または塩基（
水酸化ナトリウム）および血清中で処方物が等張性となるようにするための張度
調節剤（例えば、ソルビトールまたはグリセリン）などの好適な添加剤を有する
医薬用に利用可能な水性担体が含まれる。局所または経皮吸収処方物では、クリ
ーム剤、軟膏剤、または感圧接着性組成物中に式IIの化合物が含まれる。クリー
ム剤には、皮膚軟化薬（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ワ
セリン剤、軽質鉱油、アセチル化ラノリン）、乳化剤（例えば、ポリソルベート
60、ソルビタンモノステアレートなどの非イオン界面活性剤）、粘稠化剤（例え
ば、モンモリロナイトクレー、またはセテアリル（cetearyl）アルコール、セチ
ルアルコール、およびステアリルアルコールなどの長鎖アルコール）、および保
存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール）を含
めることができるが、それらの量は当業者により容易に選択される。軟膏剤には
、軟膏基剤（例えば、ポリエチレングリコール、ワセリン剤）および皮膚軟化薬
ならびに粘稠化剤が含まれる。
治療上有効量となる式IIの化合物の量は、使用される特定の化合物、所望の効
果、治療条件、投与方式、および投与経路により変化する。一般的には、式IIの
化合物は、非経口処方物中に、処方物の全量を基準に約0.1から約10重量%の量で
存在する。同様に、経口錠剤またはカプセル剤には、一般に、約0.5から約50重
量%含まれ；局所または経皮吸収処方物には、約0.1〜約10重量%含まれる。特定
の
処方物は、当業者によって容易に選択される。
多数の式IIの化合物が試験され、ヒト細胞中およびマウス中でインターフェロ
ンの生合成を誘起することが見出された。これらの結果は、少なくとも本発明の
特定の化合物がウイルス性疾患（例えば、肝炎、ヘルペス、疣贅）、ならび慢性
関節リウマチ、湿疹、乾癬、多発性硬化症、本態性血小板血症、基底細胞癌のよ
うな癌などの疾患、および他の腫瘍性疾患などの治療に有用であることを示唆し
ている。
以下の実施例は、本発明を具体的に示すためのものである。構造は、核磁気共
鳴分光法によって確認した。
実施例1
8,9,10,11-テトラヒドロピリド[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-6-アミン
第A部
3-ニトロ-2,4-キノリンジオール（40g、0.194モル）を塩化メチレン（1200mL
）中に加えた懸濁液に、トリエチルアミン（84mL、0.6モル）を添加した。生じ
た溶液を氷浴中で冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（67.2mL、0.40モ
ル）を添加した。添加が完了した後、反応物を蒸気浴中で10分間加熱し、次にも
う一度氷浴中で冷却した。その後、tert-ブチルアミン（42mL、0.4モル）を添加
し、次に反応物を蒸気浴上で15分間加熱した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウ
ム（500mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃縮した。濃
縮物をシリカゲルの層に通し、このシリカゲルを塩化メチレンで溶離させた。こ
の塩化メチレン溶液を減圧下で蒸発させて、54gの[4-(1,1-ジメチルエチル)アミ
ノ-3-ニトロキノリン-2-イル]トリフルオロメタンスルホネートを得た。
第B部
[4-(1,1-ジメチルエチル)アミノ-3-ニトロキノリン-2-イル］トリフルオロメ
タンスルホネート（54g、0.137モル）をトルエン（約1L）に溶解させた溶液に、
トリエチルアミン（19.2mL、0.137モル）を添加した。ジベンジルアミン（27mL
、0.137モル）を添加し、反応混合物を還流下で約2時間加熱した。この反応混合
物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（900mL）で希釈した。塩酸（6Nのも
のを100mL）を添加し、反応混合物を還流下で１時間加熱した。この反応混合物
を室温で一晩撹拌した。生成した沈殿を濾過により単離し、メタノールで洗浄し
、次に乾燥させて黄色固体として42.1gのN2,N2-ビス(フェニルメチル)-3-ニトロ
キノリン-2,4-ジアミン塩酸塩を得た。
第C部
塩化ニッケル（II）水和物（11.9g、0.05モル）をメタノール（1200mL）に溶
解させた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（5.5g、0.147ミリモル）を注意深く
添加した。塩化メチレン（400mL）とメタノール（200mL）との混合液中にN2,N2-
ビス(フェニルメチル)-3-ニトロキノリン-2,4-ジアミン塩酸塩（42.1g、0.1モル
）を仕込んで、硼酸ニッケル試薬に添加した。更に、発生する泡が無色となるま
で水素化ホウ素ナトリウムを注意深く添加した。反応混合物を濾過剤CeliteTMの
層を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンと水とに分
配させた。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃縮した
。残渣をジエチルエーテル（約1200mL）に仕込んだ。このエーテル溶液に塩酸を
５分間吹き込んだ。生成した沈殿を回収し、乾燥させて32gのN2,N2-ビス(フェニ
ルメチル)キノリン-2,3,4-トリアミン塩酸塩を得た。
第D部
N2,N2-ビス(フェニルメチル)キノリン-2,3,4-トリアミン塩酸塩
（5g、12.8ミリモル）を酢酸（120mL）に加えた懸濁液に、トリエチルアミン（3
.6mL、25.6ミリモル）を添加した。塩化アセチル（0.91mL、12.8ミリモル）を添
加し、反応混合物を還流下で５から６時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣
をジエチルエーテルと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配させた。エーテル層を
脱水し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（1〜5%v/v酢
酸エチルを含有する塩化メチレンでシリカゲルから溶離させた）で精製し、約2.
4gのN,N-ビス(フェニルメチル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミ
ンを得た。
第E部
水素化ナトリウム（0.064g、2ミリモル）をテトラヒドロフラン（150mL）に加
えた懸濁液を氷浴中で冷却した。N,N-ビス(フェニルメチル)-2-メチル-1H-イミ
ダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（0.5g、1.32ミリモル）を添加し、反応混合物を
20分かけて室温まで戻した。クロロメチルエチルエーテルを添加し、反応混合物
を30分間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で二回洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレンでシリカゲルから溶離させた）で精製し、約0.43gのN
,N-ビス(フェニルメチル)-1-エトキシメチル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノ
リン-4-アミンを得た。
第F部
窒素雰囲気下で、N,N-ビス(フェニルメチル)-1-エトキシメチル-2-メチル-1H-
イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（1.12g、2.56ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（20mL）に溶解した溶液を-78℃まで冷却した。ブチルリチウム（2.5Mヘキ
サン溶液1.03mL、2.56ミリモル）を添加し、反応混合物を5分間撹拌した。1-ブ
ロモ-3-クロロプロパン（2.7mL、25ミリモル）を添加し、反応混合物を室温に戻
した。反応の完了が薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルの30%v/v
ヘキサン溶液）により示された時点で、反応混合物をジエチルエーテルおよび水
で希釈した。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃
縮した。精製した残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの10〜20%v/vヘ
キサン溶液でシリカゲルから溶離させた）で精製し、0.76gのN,N-ビス(フェニル
メチル)-2-(4-クロロブチル)-1-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4
-アミンを得た。
第G部
N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(4-クロロブチル)-1-エトキシメチル-1H-イミダ
ゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（0.76g、1.5ミリモル）を3N塩酸（20mL）に加えた
懸濁液に、メタノール（数mL）を添加した。反応混合物を蒸気浴上で４時間加熱
し、次に塩化メチレンと水性飽和重炭酸ナトリウムとに分配させた。塩化メチレ
ン層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に、減圧下で濃縮して0.64gのN,N
-ビス(フェニルメチル)-2-(4-クロロブチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-ア
ミンを得た。
第H部
N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(4-クロロブチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
-4-アミン（0.55g、1.2ミリモル）をアセトンに溶解した溶液に、ヨウ化ナトリ
ウム（1g、6ミリモル）および炭酸カリウム（0.8g、6ミリモル）を添加した。反
応混合物を還流下で4時間加熱し、濾過し、次に減圧下で濃縮した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルの10〜15%v/vヘキサン溶液でシリカゲル
から溶離させた）により精製した。核磁気共鳴分光法によりヨード中間体の存在
が示唆されたので、残渣をアセトンに仕込み、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリ
ウムと混合し、還流下で一晩加熱した。
反応物を処理して0.38gのN,N-ビス(フェニルメチル)-8,9,10,11テトラヒドロピ
リド-[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た。
第I部
N,N-ビス(フェニルメチル)-8,9,10,11テトラヒドロピリド[1',2':1,2]イミダ
ゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（0.38g、0.9ミリモル）をギ酸（約15mL）中に溶解
した溶液に、水酸化パラジウム担持カーボン（0.35g）を添加した。反応混合物
を還流下で3日間加熱し、次に塩化メチレンで希釈し、10%水酸化ナトリウムでア
ルカリ性（約pH9）にした。塩化メチレン層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水
し、次に減圧下で濃縮して白色固体を得た。この物質をカラムクロマトグラフィ
ー（メタノールの4〜10%v/v塩化メチレン溶液でシリカゲルから溶離させた）で
精製して固体を得た。この固体を塩化メチレン（20mL）中に懸濁させ、次に濾過
により単離し、乾燥させてm.p.275〜278℃の固体として70mgの8,9,10,11テトラ
ヒドロピリド[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た。C14H14N4+
0.2CH2Cl2に対する計算値：%C，66.81; %H，5.69; %N，21.95; 実測値：%C，67.
06; %H，5.60; %N，22.28。
実施例2
10-メチル-8,9,10,11-テトラヒドロピリド[1',2'：1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリ
ン-6-アミン
第A部
N,N-ビス(フェニルメチル)-1-エトキシメチル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]
キノリン-4-アミン（1.8g、4.12ミリモル、実施例1の第E部）をテトラヒドロフ
ラン（40mL）に溶解した溶液を-78℃まで冷却した。ブチルリチウム（2.5Mヘキ
サン溶液1.7mL、4.2ミリモル）を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。1-ブロ
モ-3-クロロ-2-メ
チルプロバン（4.8mL、41ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間かけて室温
に戻した。反応混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。エーテル層を分
離し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃縮した。生成した残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルの5〜20%v/vヘキサン溶液でシリカゲル
から溶離させた）で精製し、0.65gのN,N-ビス(フェニルメチル)-2-(4-クロロ-3-
メチルブチル)-1-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た
。
第B部
N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(4-クロロ-3-メチルブチル)-1-エトキシメチル-
1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（0.64g、1.2ミリモル）をメタノール（4
0mL）に加えた懸濁液に、塩酸（6Nのものを80mL）を添加した。反応混合物を還
流下で2時間加熱し（この間にメタノールがすべて追い出された）、塩化メチレ
ンで希釈し、次に10%水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。塩化メチレン層を
分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に、濃縮して0.5gのN,N-ビス(フェニル
メチル)-2-(4-クロロ-3-メチルブチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン
を得た。
第C部
N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(4-クロロ-3-メチルブチル)-1H-イミダゾ[4,5-c
]キノリン-4-アミン（約0.5g）をアセトン（約75mL）に溶解させた溶液に、大過
剰（約10倍量）のヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムの両方を添加した。反応
混合物を還流下で一晩加熱し、更にアセトンで希釈し、濾過し、次に減圧下で濃
縮した。残渣を塩化メチレンで洗浄して塩から生成物を回収し、次にカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチルの3%v/v塩化メチレン溶液でシリカゲルから溶離さ
せた）で精製して0.35gのN,N-ビス(フェニルメチル)-
8,9,10,11テトラヒドロ-10-メチルピリド[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-
4-アミンを得た。
第D部
N,N-ビス(フェニルメチル)-8,9,10,11テトラヒドロ-10-メチルピリド[1',2':1
,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（0.35g、0.809ミリモル）をギ酸（約15m
L）中に溶解した溶液に、水酸化パラジウム担持カーボン（0.35g）を添加した。
反応混合物を還流下で3日間加熱し、次にメタノールと水との混合物で希釈し、
濾過剤CeliteTMを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次に10%水酸化ナト
リウムでアルカリ性にした。生成した沈殿を濾過により単離し、次にカラムクロ
マトグラフィー（メタノールの2〜5%v/v塩化メチレン溶液でシリカゲルから溶離
させた）で精製してm.p.279〜281℃の固体として0.1gの10-メチル-8,9,10,11-テ
トラヒドロピリド[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-6-アミンを得た。C15H1 6
N4に対する計算値：%C，71.40; %H，6.39; %N，22.20; 実測値：%C，71.10; %H
，6.46; %N，22.25。
実施例3
8H-9,10,11,12-テトラヒドロヘキサメチレンイミノ[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]
キノリン-6-アミン水和物
第A部
N,N-ビス(フェニルメチル)-1-エトキシメチル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]
キノリン-4-アミン（1.5g、3.43ミリモル、実施例1の第E部）をテトラヒドロフ
ラン（30mL）に溶解した溶液を-78℃まで冷却した。ブチルリチウム（2.5Mヘキ
サン溶液1.4mL、3.5ミリモル）を滴下し、続いて1-ブロモ-4-クロロブタン（4mL
、34ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に戻し、つぎにジエチルエーテル
および水を用いて反応を抑えた。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで脱水し、次に減圧下で濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチルの10%v/vヘキサン溶液でシリカゲルから溶離させた）で精製し、1.
5gのN,N-ビス(フェニルメチル)-2-(5-クロロペンチル)-1-エトキシメチル-1H-イ
ミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た。
第B部
N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(5-クロロペンチル)-1-エトキシメチル-1H-イミ
ダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（1.5g、3ミリモル）を6N塩酸（100mL）に加えた
懸濁液を還流下で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し
、10%水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、次に塩化メチレン（合計400mL）で抽
出した。塩化メチレン抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧
下で濃縮して約1.3gのN,N-ビス(フェニルメチル)-2-(5-クロロペンチル)-1H-イ
ミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た。
第C部
実施例２の第C部の方法を使用して、N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(5-クロロ
ペンチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（1.3g、3ミリモル）を結晶化
させ、白色固体としてN,N-ビス(フェニルメチル)-8H-9,10,11,12-テトラヒドロ
ヘキサメチレンイミノ[1',2':1,2]ィミダゾ[4,5-c]キノリン-6-アミンを得た。
第D部
N,N-ビス(フェニルメチル)-8H-9,10,11,12-テトラヒドロヘキサメチレンイミ
ノ[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-6-アミン（1g、2.3ミリモル）をギ酸（
約30mL）中に溶解した溶液に、水酸化パラジウム担持カーボン（1g）を添加した
。反応混合物を還流下で4日間加熱し、濾過し、メタノール／塩化メチレンで洗
浄し、次に減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンと10%水酸化ナトリウムとに
分配させた。塩化メチレン層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下
で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（メタノールの3〜10%v/v塩化メ
チレン溶液でシリカゲルから溶離させた）で精製し、m.p.237〜240℃の白色固体
として0.4gの8H-9,10,11,12-テトラヒドロヘキサメチレンイミノ[1',2'：1,2]イ
ミダゾ[4,5-c]キノリン-6-アミン水和物を得た。C15H16N4+1/3H2Oに対する計算
値：%C，69.74; %H，6.50; %N，21.69; 実測値：%C，69.74; %H，6.27; %N，21.
37。
実施例4
9,10-ジヒドロ-8H-ピロロ[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン水和物
第A部
N,N-ビス(フェニルメチル)-1-エトキシメチル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]
キノリン-4-アミン（1.7g、3.9ミリモル、実施例1の第E部）をテトラヒドロフラ
ン(50mL)に溶解した溶液を-78℃まで冷却した。ブチルリチウム（2.5Mヘキサン
溶液1.6mL、4.1ミリモル）を滴下し、反応混合物を5分間撹拌した。エチレンオ
キシドを反応混合物の表面上に展開した。10分後、反応混合物を室温に戻した。
反応温度が0℃に達した時に、エチレンオキシドの添加を停止した。ジエチルエ
ーテルおよび水を用いて反応を抑えた。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウム
で脱水し、次に減圧下で濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチルの5〜10%v/v塩化メチレン溶液でシリカゲルから溶離させた）で精製
し、1.4gのN,N-ビス(フェニルメチル)-2-(3-ヒドロキシプロピル)-1-エトキシメ
チル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た。
第B部
N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(3-ヒドロキシプロピル)-1-エトキ
シメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（1g、2.1ミリモル）に塩化チ
オニル（5mL、68ミリモル）を添加し、反応の完了が薄層クロマトグラフィー（
シリカゲル、酢酸エチルの10%v/v塩化メチレン溶液）により示されるまで反応混
合物を迅速に撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、次に10%水酸化ナ
トリウムおよび重炭酸ナトリウムで中和した。塩化メチレン層を分離し、硫酸マ
グネシウムで脱水し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチルの10〜30%v/vヘキサン溶液でシリカゲルから溶離させた）で精製し
、1gのN,N-ビス（フェニルメチル）-2-(3-クロロプロピル)-1-エトキシメチル-1
H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た。
第C部
N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(3-クロロプロピル)-1-エトキシメチル-1H-イミ
ダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（1g、2.0ミリモル）を6N塩酸（80mL）に加えた
懸濁液を還流下で2時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を10%水酸
化ナトリウムで中和し、次に塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウ
ムで脱水し、次に減圧下で濃縮して約0.83gのN,N-ビス(フェニルメチル)-2-(3-
クロロプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た。
第D部
N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(3-クロロプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリ
ン-4-アミン（0.8g、1.8ミリモル）をアセトンに溶解した溶液に、炭酸カリウム
（10×過剰）およびヨウ化ナトリウム（５×過剰）を添加した。反応物を還流下
で3時間加熱し、濾過し、次に減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンと水とに
分配させた。塩化メチレン層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下
で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの10〜
30%v/vヘキサン溶液でシリカゲルから溶離させた）で精製し、0.25gのN,N-ビス(
フェニルメチル)-9,10-ジヒドロ-8H-ピロロ[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリ
ン-4-アミンを得た。
第E部
N,N-ビス(フェニルメチル)-9,10-ジヒドロ-8H-ピロロ[1',2':1,2]イミダゾ[4,
5-c]キノリン-4-アミン（0.25g、0.62ミリモル）をギ酸（約75mL）中に溶解した
溶液に、水酸化パラジウム担持カーボン（0.5g）を添加した。反応混合物を還流
下で4日間加熱し、次にメタノールで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
、水および重炭酸ナトリウムと混合した。濾過により灰色の沈殿物を単離した。
濾液を濃縮した。生成した残渣をメタノールと塩化メチレンとの混合液でスラリ
ーにし、次に濾過した。濾液を先に単離した灰色沈殿物と合わせ、次にカラムク
ロマトグラフィー（メタノールの3〜5%v/v塩化メチレン溶液でシリカゲルから溶
離させた）で精製し、m.p.275〜277℃の白色固体として80mgのN,N-ビス(フェニ
ルメチル)-9,10-ジヒドロ-8H-ピロロ[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-ア
ミンを得た。C1H12N4+1/3H2Oに対する計算値：%C，67.81; %H，5.54; %N，24.33
; 実測値：%C，67.80; %H，5.26; %N，24.28。
実施例5
10,11-ジヒドロ-8H-[1,4]-オキサジノ[4',3':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-6-
アミン
第A部
N2,N2-ビス(フェニルメチル)キノリン-2,3,4-トリアミン塩酸塩（10g、25.6ミ
リモル）をトリエチルオルトホリメート（40mL）に加えた懸濁液を約120℃で30
分間加熱し、室温まで冷却して、次にジエチルエーテルで希釈した。生成した沈
殿物を濾過により単離し、次に水酸化アンモニウムと塩化メチレンとに分配させ
た。塩化メチ
レン層を分離し、水で二回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃
縮して暗褐色固体として8.6gのN,N-ビス(フェニルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]
キノリン-4-アミンを得た。
第B部
N,N-ビス(フェニルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（2g、5.49
ミリモル）をテトラヒドロフラン（10mL）に溶解させた溶液を、水素化ナトリウ
ム（0.21g、6.58ミリモル）をテトラヒドロフラン（25mL）に加えた懸濁液に添
加した。30分後、クロロメチルエチルエーテル（0.61mL、6.58ミリモル）を添加
し、反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し
、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃縮して褐色の油とし
て粗生成物を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの20〜30%v
/vヘキサン溶液でシリカゲルから溶離させた）で精製し、白色／黄褐色固体とし
て1.77gのN,N-ビス(フェニルメチル)-1-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キ
ノリン-4-アミンを得た。
第C部
N,N-ビス(フェニルメチル)-1-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4
-アミン（1.7g、4ミリモル）をテトラヒドロフランに溶解した冷却（ドライアイ
ス／アセトン浴）溶液に、ブチルリチウム（2.5Mヘキサン溶液1.6mL、4ミリモル
）を添加した。色の変化は観測されなかった。反応混合物を-20℃（ドライアイ
ス／四塩化炭素）まで温めると、反応物の色が赤色に変わった。窒素流中に連行
されたホルムアルデヒドガスを反応混合物に添加した。数分後、反応物は固体塊
となり、氷浴を除去した。反応混合物を室温に戻すと、反応混合物の色が赤色か
ら黄色に変化した。反応物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。エーテル層
を分離し、硫酸マグネシウム
で脱水し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ルの10〜20%v/vヘキサン溶液でシリカゲルから溶離させた）で精製し、1gの4-ビ
ス(フェニルメチル)アミノ-1-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-
メタノールを得た。
第D部
4-ビス(フェニルメチル)アミノ-1-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリ
ン-2-メタノール（1g、2.21ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）に
溶解させた溶液に、水素化ナトリウム（0.11g、3.3ミリモル）を添加した。1-ブ
ロモ-2-（トリチルオキシ）エタンを添加して、室温で3〜4時間撹拌を続けた。
ジエチルエーテルおよび水を用いて反応を抑えた。エーテル層を分離し、水で数
回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチルの10〜30%v/vヘキサン溶液でシリカゲルから溶離
させた）で精製し、1.1gのN,N-ビス(フェニルメチル)-1-エトキシメチル-2-[(2-
トリフェニルメトキシ)エトキシ]メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン
を得た。
第E部
N,N-ビス(フェニルメチル)-1-エトキシメチル-2-[(2-トリフェニルメトキシ)
エトキシ]メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（1.1g、1.5ミリモル）
を6N塩酸（25mL）に加えた懸濁液を蒸気浴上で1.5時間加熱した。反応混合物をp
H7に中和し、次に塩化メチレンで抽出した。残渣をカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチルの10〜50%v/vヘキサン溶液でシリカゲルから溶離させた）で精製し、
0.5gのN,N-ビス(フェニルメチル)-2-(2-ヒドロキシエトキシ）メチル-1H-イミダ
ゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た。
第F部
N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(2-ヒドロキシエトキシ）メチル-1H
-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（0.5g、1.14ミリモル）を塩化メチレン（2
0mL）に溶解した溶液に、トリエチルアミン（0.17mL、1.25ミリモル）を添加し
た。塩化メタンスルホニル（0.09mL、1.14ミリモル）を添加し、反応混合物を室
温で１時間撹拌した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃縮して0.6gのN,N-ビス(フェニルメチ
ル)-2-(2-メチルスルホニルオキシエトキシ)メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリ
ン-4-アミンを得た。
第G部
N,N-ビス(フェニルメチル)-2-(2-メチルスルホニルオキシエトキシ)メチル-1H
-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（0.6g、1.14ミリモル）をアセトン（200mL
）に溶解させた溶液に、過剰の炭酸カリウムおよび過剰のヨウ化ナトリウムを添
加した。反応混合物を還流下で一晩加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を塩化
メチレン（150mL）と水（50mL）とに分配させた。塩化メチレンを分離し、硫酸
マグネシウムで脱水し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（10:10:80v/v/v塩化メチレン：酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲルか
ら溶離させた）で精製し、白色固体として0.42gのN,N-ビス(フェニルメチル)-10
,11-ジヒドロ-8H-[1,4]-オキサジノ[4',3'.1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-6-ア
ミンを得た。
第H部
N,N-ビス(フェニルメチル)-10,11-ジヒドロ-8H-[1,4]-オキサジノ[4',3':1,2]
イミダゾ[4,5-c]キノリン-6-アミン（0.4g、0.95ミリモル）をギ酸（約40mL）中
に溶解した溶液に、水酸化パラジウム担持カーボン（0.5g）を添加した。反応混
合物を還流下で6日間加熱し、次にメタノールで希釈し、濾過剤CeliteTMの層を
介して濾過した。濾液を水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、次に減圧下で
濃縮した。残渣をメタノールと塩化メチレンとの混合液に仕込んだ。シリカゲル
を添加し、生成した混合物を減圧下で濃縮した。この固体をカラム上に置き、メ
タノールの2〜5%塩化メチレン溶液で溶離させて白色固体を得た。核磁気共鳴ス
ペクトルは、所望の生成物のギ酸塩に一致した。この塩を5%塩酸に仕込み、蒸気
浴上で30分間加熱した。この混合物を10%水酸化ナトリウムでアルカリ性にした
。生成した沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させてm.p.258
〜259℃の固体として75mgの10,11-ジヒドロ-8H-[1,4]-オキサジノ[4',3':1,2]イ
ミダゾ[4,5-c]キノリン-6-アミンを得た。分析：C13H12N4Oに対する計算値：%C
，64.99; %H，5.03; %N，23.32; 実測値：%C，64.61; %H，4.88; %N，23.18。
ヒト細胞中におけるインターフェロン(a)の誘導
in vitroのヒト血球系を使用して、本発明の化合物によるインターフェロンの
誘導を評価した。活性は、培地に分泌されたインターフェロンの測定に基づく。
インターフェロンはバイオアッセイにより測定した。
培養用血球の調製
静脈穿刺によりEDTAバキュテイナー管（vacutainer tube）へ全血を採取する
。商品名LeucoPREPTMの細胞分離管（Becton Dickinso
iscatawayのPharmacia LKB Biotechnology Inc.から入手可能）のいずれかを使
用して、全血から末梢血単核細胞（PBM）を分離する。25mMのHEPES（N-2-ヒドロ
キシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸）およびL-グルタミン（1%ペニシ
リン−ストレプトマイシン溶液を添加）を含有するRPMI1640培地（ニューヨーク
州Grand IslandのGIBCOから入手可能）に10%の熱不活化（56℃、30分）自己血清
を添加した培地中に、PBMを懸濁させる。PBM懸濁液のうち200μL部
分を96ウェル（平底）Micro Test III無菌組織培養プレートに添加する。
化合物の調製
本発明の化合物をエタノール、ジメチルスルホキシドまたは組織培養水に溶解
し、次に組織培養水、0.01N水酸化ナトリウムまたは0.01N塩酸で希釈する（溶剤
の選択は、試験される化合物の化学的特性に依存する）。エタノールまたはDMSO
の濃度は、培養ウェルに添加する際に最終濃度が1%を超えてはならない。約0.1
ｐg/mL〜約5μg/mLの濃度範囲で、最初に化合物を試験する。0.5pｇ/mLの濃度で
誘導を呈する化合物を、次により広い濃度範囲で試験する。
インキュベーション
試験化合物の溶液の所定量（50μL以下）を、希釈全血またはPBMを含有する培
地200μLの入ったウェルに添加する。溶剤および／または培地を対照ウェル（試
験化合物が入っていないウェル）に添加し、必要に応じて各ウェルの最終容量を
250μＬに調整する。プレートをプラスチック製の蓋で覆い、穏やかに撹拌し、
次に37℃において5%二酸化炭素雰囲気中で48時間インキュベートする。
分離
インキュベーションに続き、プレートをパラフィルム（parafilm）で覆い、次
にDamon IEC Model CRU-5000遠心分離機を用いて4℃において1000rpmで10から15
分間遠心分離処理する。4から8個のウェルから培地（約200μL）を取り出し、2m
L無菌凍結バイアルに集める。分析するまでサンプルを-70℃に保つ。
インターフェロンの分析／計算
脳心筋炎で攻撃誘発させたA549ヒト肺癌細胞を使用するバイオアッセイによっ
てインターフェロンを測定する。このバイオアッセイ法の詳細は、G．L．Brenna
nおよびL．H．Kronenbergによって、″Au
tomated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates″，Biotechniques，J
une/July，78，1983に記載されているが、引用により本明細書中に含まれるもの
とする。簡単に説明すると、この方法は、次の通りである：インターフェロン希
釈液およびA549細胞を37℃において12から24時間インキュベートする。インキュ
ベートされた細胞を、脳心筋炎ウイルスの接種により感染させる。感染させた細
胞を37℃において更にインキュベートした後、ウィルス性細胞変性効果を定量化
する。このウイルス性細胞変性効果は、染色およびそれに続く分光学的吸収測定
によって定量化される。結果は、NIH HU IF-L標準に対して得られる値に基づい
てアルファ参照単位／mLで表される。脳心筋炎ウイルスで攻撃誘発させたA549細
胞単層を使用して家兎抗ヒトインターフェロン（ベータ）およびヤギ抗ヒトイン
ターフェロン（アルファ）に対してチェッカー板中和アッセイで試験することに
よって、インターフェロンは本質的にすべてインターフェロンアルファとして同
定される。結果は以下の表に示されているが、表中で表示のないものはその特定
の投与濃度において化合物の試験を行わなかったことを示している。
マウス中におけるインターフェロンの誘導
この試験方法を使用して、本発明の化合物がマウス中でインターフェロン生合
成を誘発する能力を評価する。
試験される各投与量に対して、三つのグループ（一つのグループあたりマウス
三匹）の雄のマウス（絶食させない）に、化合物を経口投与する。１時間後、球
後神経叢（retrobulbar plexus）から血液を採取し、集める。血液を遠心分離処
理し、血清を回収し、等分する。血清サンプルは、分析するまで-70℃で凍結保
存する。第二のグループのマウスを用いて投与２時間後に、更に第三のグループ
のマウスを用いて投与４時間後にこの処理を繰り返す。
ヒト細胞におけるインターフェロンの誘導の分析に関連して上述したようにサ
ンプルのアッセイを行う。結果は、マウスMU-1-IF標準に対して得られる値に基
づいてα／β参照単位／mLとして以下の表に示されている。以下の表に示される
結果において、「〈」特定の数で示される結果は、このアッセイの検出限界より
多くの量のインターフェロンは検出されなかったことを意味する。
間接的in-vitro抗ウイルス活性
以下に記載する試験方法により、本発明の化合物がウイルス性感染の進行を阻
害する能力を示す。
静脈穿刺によりEDTAバキュテイナー管へ全血を採取する。Ficoll
otechnology Inc.から入手可能）を使用して、末梢血単核細胞（PBM）を単離す
る。PBMをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、次にRPMI16
40培地（ニューヨーク州Grand IslandのGIBCOから入手可能）および10%胎仔ウシ
血清で希釈して最終濃度を2.5×106細胞／mLとする。PBMを含む培地のうち1mL部
分を、15mLポリプロピレン管に入れる。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶
解し、次にRPMI1640培地で希釈する。試験化合物の溶液を、PBMの入った管に添
加して、最終濃度を0.05μｇ/mLから1.0μg/mLの範囲内とする。対照管にはいか
なる試験化合物も入れない。次に、この管を37℃において5%二酸化炭素雰囲気で
24時間インキュベートする。インキュベーションに続いて、管を400×gで5分間
遠心分離処理する。上清を除去する。このPBMを100μLのRPMI1640培地に入れ、
次に105個の組織培養した50%感染投与量の水疱性口内炎ウイルス（VSV）を含む1
00μLで感染させる。管を37℃において30分間インキュベートし、ウイルスを吸
収させる。1mLのRPMI1640培地を各管に添加し、これらの管を37℃において48時
間インキュベートする。管を凍結し、次に解凍して細胞を溶解させる。管を400
×gで5分間遠心分離処理して細胞デブリを除去し、次に96ウェルマイクロタイタ
ープレート中のVero細胞上で連続的に10倍ずつ希釈して上清のアッセイを行う。
感染させた細胞を37℃において24時間インキュベートした後、ウイルス性細胞変
性効果を定量化する。0.05%のクリスタルバイオレットで着色することによって
、このウイルス性細胞変性効果を定量化する。結果は、log10(対照VSV収量／実
験VSV収量)で定義されるvsv阻害として示されている。結果は以下の表に示され
ているが、記載の無いものは、その化合物をその特定の濃度で試験しなかったこ
とを意味する。対照管は値0を有する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 498/14 Ｃ０７Ｄ 498/14
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ
Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ
，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，
ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ
Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式IIの化合物であって、 式中、Zは、 -(CH2)n-〔式中、nは1から4である〕と、 -(CH2)a-C(R1R2)(CH2)b-〔式中、aおよびbは整数であり、a+bは0から3であり 、R1は水素または1から4個の炭素原子のアルキルであり、R2は1から4個の炭素原 子のアルキル、ヒドロキシ、-OR3（式中、R2は1から4個の炭素原子のアルキルで ある）、および-NR4R4'（式中、R4およびR4'は独立に水素または1から4個の炭素 原子のアルキルである）から成る群より選ばれる〕と、 -(CH2)a-(Y)-(CH2)b-［式中、aおよびbは整数であり、a+bは0から3であり、Y はO、S、または-NR5-（式中、R5は水素または1から4個の炭素原子のアルキルで ある）である〕と、 から成る群より選ばれ、かつ qは0または1であり、Rは1から4個の炭素原子のアルキル、1から4個の炭素原子 のアルコキシ、およびハロゲンから成る群より選ばれる前記化合物、 ならびに医薬用に利用可能なこれらの塩。 ２．Zが-(CH2)n-かつnが1から3である請求項１に記載の化合物ならびに医薬用 に利用可能なこれらの塩。 ３．Zが-(CH2)a-C(R1R2)(CH2)b-〔式中、aおよびbは整数であり、a+bは0から3 であり、R1は水素または1から4個の炭素原子のアルキルであり、R2は1から4個の 炭素原子のアルキル、ヒドロキシ、-OR3（式中、R3は1から4個の炭素原子のアル キルである）、および-NR4R4'（式中、R4およびR4'は独立に水素または1から4個 の炭素原子のアルキルである）から成る群より選ばれる〕である請求項1に記載 の化合物、ならびに医薬用に利用可能なこれらの塩。 ４．R1が水素、かつR2が1から4個の炭素原子のアルキルである請求項3に記載 の化合物、ならびに医薬用に利用可能なこれらの塩。 ５．Zが-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-〔式中、aおよびbは整数であり、a+bは0から3で あり、YはO、S、または-NR5-（式中、R5は水素または1から4個の炭素原子のアル キルである）である〕である請求項1に記載の化合物、ならびに医薬用に利用可 能なこれらの塩。 ６．Yが0である請求項5に記載の化合物、ならびに医薬用に利用可能なこれら の塩。 ７．a+bが1である請求項6に記載の化合物、ならびに医薬用に利用可能なこれ らの塩。 ８．8,9,10,11-テトラヒドロピリド[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-6- アミン、 10-メチル-8,9,10,11-テトラヒドロピリド[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリ ン-6-アミン、 8H-9,10,11,12-テトラヒドロヘキサメチレン-イミノ[1',2':1,2]イミダゾ[4,5 -c]キノリン-6-アミン、 9,10-ジヒドロ-8H-ピロロ[1',2':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、お よび 10,11-ジヒドロ-8H-[1,4]-オキサジノ[4',3':1,2]イミダゾ[4,5-c]キノリン-6 -アミン、 から成る群より選ばれる請求項１に記載の化合物、ならびに医薬用に利用可能な これらの塩。 ９．(i)動物中でインターフェロン生合成を誘起するのに有効な量の請求項1に 記載の化合物と、(ii)医薬用に利用可能な担体とを含んでなる医薬用処方物。 １０．動物中でインターフェロン生合成を誘起する方法であって、請求項1に 記載の化合物を、該インターフェロン生合成を誘起するのに有効な量で該動物に 投与する工程を含む前記方法。
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