CZ286235B6 - Azacyklohexapeptidové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Azacyklohexapeptidové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286235B6 CZ286235B6 CZ19952358A CZ235895A CZ286235B6 CZ 286235 B6 CZ286235 B6 CZ 286235B6 CZ 19952358 A CZ19952358 A CZ 19952358A CZ 235895 A CZ235895 A CZ 235895A CZ 286235 B6 CZ286235 B6 CZ 286235B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- string
- type
- chain
- compound
- xaa xaa
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- -1 9,11-dimethyltridecyl Chemical group 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 abstract description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 2
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 abstract 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 61
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000144175 Lophium arboricola Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNFVXFXEIGUSBZ-AOIFVJIMSA-N (2s)-2,5-diamino-3-hydroxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)CC(N)=O JNFVXFXEIGUSBZ-AOIFVJIMSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229940087410 dexasone Drugs 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXJZMSYYPJDMR-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)methoxycarbonylamino]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C(CNC(=O)OCC2=C(C(=C(C(=C2F)F)F)F)F)C(=O)O YKXJZMSYYPJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 244000285963 Kluyveromyces fragilis Species 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001134635 Micromonosporaceae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N echinocandin B Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)[C@@H](C)O)=CC=C(O)C=C1 FAUOJMHVEYMQQG-HVYQDZECSA-N 0.000 description 1
- 108010062092 echinocandin B Proteins 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002374 hemiaminals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Azacyklohexapeptidové deriváty obecného vzorce I mají antimikrobiální účinek a je možno je použít pro výrobu farmaceutických prostředků, které jsou určeny k potlačení mikrobiálních infekcí včetně pneumonií, způsobených mikroorganismy z čeledi Pneumocystis u nemocných s porušeným imunitním systémem.ŕ
Description
Vynález se týká skupiny azacyklohexapeptidových derivátů s antimikrobiálním účinkem a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Z FR 2 340 947 a FR 2 365 554 jsou známé látky typu tetrahydroechinocandinu B s fiingicidním účinkem. Tyto látky mají strukturu, příbuznou dále uvedeným azacyklohexapeptidovým derivátům obecného vzorce I, avšak jsou od těchto látek zásadně odlišné v tom smyslu, že v poloze C5-om je postranní řetězec omithinu vázán přes alkyletherovou skupinu. Ve sloučeninách obecného vzorce I je postranní řetězec omithinu ve svrchu uvedené poloze vždy vázán přímo přes aminoskupinu.
EP 359 529 se týká způsobu potlačení růstu Pneumocystis carinii. K tomuto účelu jsou navrhovány některé deriváty ze skupiny echinocandinových sloučenin.
V EP 405 997 se popisují příbuzné látky typu azacyklohexapeptidů, které jsou získávány fermentací a liší se od dále uvedených derivátů vzorce I skupinou OH v poloze C5-om.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří azacyklohexapeptidové deriváty s atomem dusíku, vázaným na cyklohexapeptidový kruh na atomu uhlíku v poloze 5 na 4-hydroxyomithinové části molekuly, která je označována „C-5-om“.
Tyto azacyklohexapeptidové deriváty je možno vyjádřit obecným vzorcem I
- 1 CZ 286235 B6 kde
R] znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R2 znamená vodík, methyl nebo hydroxyskupinu,
R3 znamená vodík, methyl, CH2CN, CH2CH2NH2 nebo CH2CONH2,
R1 znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 9 až 21 atomech uhlíku, alkoxyfenyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkoxylové části, nebo alkoxynaftyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkoxylové části,
Ru znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, (CH2)2j(OH, (CH2)2^NR,vRv, CO(CH2)mNH2,
Rin znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, (CH2)2_4OH, (CH2)mNRivRv, nebo
R11 a RnI společně tvoří skupinu -(CH2)4-, -(CH2)s-, -(CH2)2O(CH2)t- nebo -<CH2)^NH-(CH2)2-,
RIV znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Rv znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
Podstatu vynálezu dále tvoří i farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Tam, kde jsou uváděny alkylové nebo alkenylové zbytky nebo alkoxyskupiny, jde vždy o skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem.
Uvedené látky se obvykle získávají jako směsi stereoizomemích forem, v nichž jedna z těchto forem obvykle převažuje. Je možno upravit podmínky při výrobě těchto látek tak, aby byl získán převážně požadovaný izomer, přičemž takovou úpravu může běžně provést každý odborník. Sloučeniny s výhodným stereoizomemím uspořádáním, které budou dále označovány jako „běžná“ forma, jsou v příkladové části označeny přerušovanou čarou pod rovinou v poloze „C-
5-om“. Označení „epi“ je užito pro sloučeniny, z nichž se uvedená skupina v poloze C-5-om nachází nad touto rovinu.
Adiční soli s kyselinami, vhodné pro farmaceutické použití, jsou například soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, sírové, maleinové, citrónové, octové, vinné, jantarové, šťavelové, jablečné, glutamové a podobně, použít je možno také další kyseliny, přijatelné z farmaceutického hlediska, tak jak jsou uvedeny například v Joumal of Pharmaceutical Science, 66, 2, 1977.
Složení representativních azaderivátů obecného vzorce I a řetězce pro tyto sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce. Vzhledem k tomu, že peptidové řetězce jsou stejné bez ohledu na význam substituentů R1, Rn nebo Rm a vzhledem k tomu, že řetězce jsou číslovány podle variací na základním řetězci, budou mít aminy a jejich soli stejné číslo řetězce.
-2CZ 286235 B6
| sloučenina | R1 | r2 | Rr | řetězec |
| 1-1 | H | H | CH2CONH2 | 1 |
| 1-2 | H | H | ch2cn | 2 |
| 1-3 | H | H | ch2ch2nh2 | 3 |
| 1-4 | OH | H | ch2conh2 | 4 |
| 1-5 | OH | H | ch2cn | 5 |
| 1-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 6 |
| 1-7 | OH | ch3 | ch2conh2 | 7 |
| 1-8 | OH | ch3 | ch2cn | 8 |
| 1-9 | OH | ch3 | ch2ch2nh2 | 9 |
| 1-10 | OH | ch3 | ch3 | 10 |
| 1-11 | OH | ch3 | H | 11 |
| 1-12 | OH | OH | ch2conh2 | 12 |
| 1-13 | OH | OH | ch2cn | 13 |
| 1-14 | OH | OH | ch2ch2nh2 | 14 |
| 1-15 | H | ch3 | ch3 | 15 |
Jednou ze sloučenin s velmi dobrým účinkem proti mykotickým infekcím je sloučenina 1-6, v níž R11 znamená atom vodíku, RUI znamená skupinu CH2CH2NH2 a R1 znamená 9,11-dimethyltridecyl DMTD, tato látka je specificky označována jako sloučenina 1-6-1, řetězec č. 6.
Ve svrchu uvedeném označení je sloučenina 1-6-1 první sloučeninou, v níž je uspořádání typu Ιό. Vzhledem ktomu, že ve všech sloučeninách podle vynálezu je substituentem v poloze C-5om dusíkový atom, mohou se substituenty na tomto atomu dusíku měnit a přesto všechny sloučeniny, které mají stejné substituenty Rb R2 a R3, budou mít řetězec č. 6.
Uvedené látky jsou rozpustné v nižších alkoholech a polárních aprotických rozpouštědlech, například dimethylformamidu DMF, dimethylsulfoxidu DMSO a pyridinu. Jsou nerozpustné v některých rozpouštědlech, například diethyletheru a acetonitrilu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít jako antibiotika, zejména jako antifungální látky a jako látky, účinné proti prvokům. Jako antifungální látky jsou účinné proti vláknitým houbám i proti kvasinkám. Mohou být zvláště dobře použity pro léčení mykotických infekcí u savců, zvláště těch, které jsou způsobeny čeledí Candida, jako C. albicans, C. tropicalis a C. pseudotropicalis, čeledí Cryptococcus, jako C. neoformans, a čeledí Aspergillus, jako A.
fumigatus, A. flavus a A. niger. Uvedené látky je možno také použít pro léčení a/nebo prevenci pneumonie, způsobené Pneumoystis carinii, k níž dochází u nemocných s porušenou funkcí imunitního systému.
Deriváty podle vynálezu je možno připravit z cyklopeptidů obecného vzorce A
(řetězec č. 1-15) sérií reakcí, v nichž je kyslíkový atom v poloze C-5-om (tato poloha je někdy uváděna jako hemiaminopoloha) nakonec nahrazen atomem dusíku. Výchozí látky mohou být přírodní produkty nebo modifikované přírodní produkty, jak bude dále popsáno. V případě, že R] znamená atom vodíku, je možno azasloučeniny připravit jinou sérií reakci. Nejprve bude popsán postup pro sloučeniny, z nichž Rj znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
Řetězec pro výchozí látky jsou uvedeny v následující tabulce
| sloučenina | R. | r2 | r3 | výchozí látka řetězec č. |
| A-l | H | H | ch2conh2 | 16 |
| A-2 | H | H | ch2cn | 17 |
| A-3 | H | H | ch2ch2nh2 | 18 |
| A-4 | OH | H | ch2conh2 | 19 |
| A-5 | OH | H | ch2cn | 20 |
| A-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 21 |
| A-7 | OH | CH3 | ch2conh2 | 22 |
| A-8 | OH | ch3 | ch2cn | 23 |
| A-9 | OH | ch3 | ch2ch2nh2 | 24 |
| A-10 | OH | ch3 | ch3 | 25 |
| A-ll | OH | ch3 | H | 26 |
| A-l 2 | OH | OH | CH2CONH2 | 27 |
| A-l 3 | OH | OH | ch2cn | 28 |
| A-l 4 | OH | OH | ch2ch2nh2 | 29 |
| A-l 5 | H | ch3 | ch3 | 30 |
Sloučeniny A-4 a A-7 byly popsány v literatuře, J. Antibiotics, 45,1855-60, prosinec 1992 jako pneumocandin Bo a pneumocandin Ao, v němž R1 = DMTD.
-4CZ 286235 B6
V případě, že ve sloučenině A-l znamenají R] a R2 svrchu uvedené skupiny a R3 je atom vodíku, methyl nebo skupina -CH2CONH2 (řetězce č. 16, 19, 22, 25 až 27 a 30), je tyto látky možno přímo použít k provádění prvního postupu. V případě, že R3 znamená -CH2CN nebo -CH2CH2NH2, je nutno skupinu -CH2CONH2 nejprve převést na skupinu -CH2CN nebo
-CH2CH2NH2, jak bude dále uvedeno, a všechny modifikované sloučeniny (řetězce č. 17, 18, 20,
21, 23, 24,28 a 29) mohou být použity v prvním postupu, neboje možno použít sloučeninu, v níž R3 znamená -CH2CONH2, k výrobě sloučeniny s obsahem atomu dusíku v hemiaminopoloze a skupiny -CH2CONH2 ve výsledném produktu pak převést na požadovanou skupinu -CH2CN nebo -CH2CH2NH2.
V případě, že významy symbolů Rb R2 a R3 ve výchozí látce jsou stejné jako významy těchto symbolů ve výsledném produktu, je možno použít následující reakční schéma:
h2nch2ch2sh
H* stupeň A (A) (řetězíce č. 16-30)
(B)
2.2 [o] stupeň B (řetězíce č. 31-45)
Hvězdičkou je označena poloha C-5-om, označovaná také jako hemiaminopoloha.
-5CZ 286235 B6
H2,Pd/C
stupeň
(řetězce č. 1-15)
1-15)
běžný nebo epi (I) (řetězce č. 1-15)
Ve stupni A se nechá výchozí látka, sloučenina A (řetězce č. 16 - 30), alkylthiol nebo arylthiol a kyselina reagovat v aprotickém rozpouštědle v bezvodém prostředí po dobu, dostatečně dlouhou 5 pro tvorbu sloučenin B (řetězce č. 31 - 45), tak jak jsou uvedeny v následující tabulce. Pro tento stupeň je vhodný aminoethylthiol.
| Sloučenina | Ri | r2 | r3 | meziprodukt s obsahem síry řetězec č. |
| B-l | H | H | ch2conh2 | 31 |
| B-2 | H | H | ch2cn | 32 |
| B-3 | H | H | ch2ch2nh2 | 33 |
| B—4 | OH | H | ch2conh2 | 34 |
| B-5 | OH | H | ch2cn | 35 |
| B-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 36 |
| B-7 | OH | ch3 | ch2conh2 | 37 |
-6CZ 286235 B6 pokračování
| Sloučenina | Ri | r2 | r3 | meziprodukt s obsahem síry řetězec č. |
| B-8 | OH | ch3 | ch2cn | 38 |
| B-9 | OH | ch3 | CH2CH2NH2 | 39 |
| B-10 | OH | ch3 | ch3 | 40 |
| B-l 1 | OH | ch3 | H | 41 |
| B-l 2 | OH | OH | CH2CONH2 | 42 |
| B-l 3 | OH | OH | CH2CN | 43 |
| B-l 4 | OH | OH | CH2CH2NH2 | 44 |
| B-l 5 | H | ch3 | ch3 | 45 |
Ve stupni A je vhodnou kyselinou silná organická kyselina nebo organická kyselina. Příkladem silných organických kyselin mohou být kyselina kafrosulfonová, p-toluensulfonová nebo methansulfonová. Z anorganických kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou a bromovodíkovou. Výhodná je zejména kyselina karfosulfonová.
Vhodným rozpouštědlem je DMF, DMSO, l-methyl-2-pyrrolidinin a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, HMPA. Výhodným rozpouštědlem je DMF nebo DMSO.
Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti a trvá 1 až 10 dnů.
Při provádění reakce se smísí cyklohexapeptidový derivát, thiolová sloučenina a kyselina ve vhodném rozpouštědle a reakce se nechá probíhat až do ukončení. Pak se reakční směs zředí vodou a podrobí rychlé chromatografii na pryskyřici v reverzní fázi, jako eluční činidlo se užije 10 až 40% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1% kyseliny trifluoroctové, TFA. Frakce s obsahem požadovaného produktu je možno zahustit a lyofílizovat a získaný materiál pak čistit preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii, HPLC.
Příslušné sloupce pro HPLC se běžně dodávají například pod obchodními názvy ZORBAX (DuPont), DeltaPak (Waters), Bio-Rad (Bio-Rad), LICHROPREP RP18 (Měrek). Specifické sloupce budou uvedeny v příkladové části.
Ve stupni B se získá sloučenina C (řetězce č. 31-45), to znamená sulfonový derivát, oxidací sloučeniny B. Vhodnými oxidačními činidly jsou například Oxon (KHSO5.KHSO4.K2SO4 v poměru 2: 1 : 1, Aldrich Chemicals), kyselina methachlorpeoxybenzoová a peroxyoctová. Řetězec pro sloučeninu C je stejný jako řetězec pro sloučeninu B vzhledem k tomu, že atomem, vázaným na uhlíkový tom v hemiaminopoloze, je stále atom síry. Řetězce pro sulfony jsou uvedeny v následující tabulce.
| Sloučenina | Ri | r2 | r3 | sulfon řetězec |
| C-l | H | H | CH2CONH2 | 31 |
| C-2 | H | H | CH2CN | 32 |
| C-3 | H | H | CH2CH2NH2 | 33 |
| C-4 | OH | H | CH2CONH2 | 34 |
| C-5 | OH | H | ch2cn | 35 |
| C-6 | OH | H | CH2CH2NH2 | 36 |
| C-7 | OH | ch3 | CH2CONH2 | 37 |
| C-8 | OH | ch3 | ch2cn | 38 |
pokračování
| Sloučenina | Ri | Rz | Rj | sulfon řetězec |
| C-9 | OH | ch3 | CH2CH2NH2 | 39 |
| C-10 | OH | ch3 | ch3 | 40 |
| C—11 | OH | ch3 | H | 41 |
| C-12 | OH | OH | CH2CONH2 | 42 |
| C-13 | OH | OH | ch2cn | 43 |
| C-14 | OH | OH | ch2ch2nh2 | 44 |
| C-15 | H | ch3 | ch3 | 45 |
Oxidace thioetheru (sloučeniny B) na sulfon (sloučeninu C) se provádí při použití přibližně 5 dvojnásobného molámího množství oxidačního činidla. V případě, že se užije jeden molámí ekvivalent oxidačního činidla, získá se jako produkt sulfoxid, který je pak možno převést na sulfon. Solfoxidy je rovněž možno použít jako meziprodukty pro výrobu azasloučenin, avšak sulfony jsou výhodnější. Obvykle se užívá o něco více než dvojnásobek molámího množství oxidačního činidla.
Reakce se provádí ve vodném prostředí, s výhodou ve směsi acetonitrilu a vody. Používá se přibližně stejné množství acetonitrilu a vody, použít je možno poměr 1 : 9 až 9 : 1.
Při provádění reakce se oxidační činidlo přidává k roztoku sloučeniny B (řetězce č. 31 - 45) ve 15 směsi acetonitrilu a vody v poměru 1:1a směs se nechá stát při teplotě místnosti až do ukončení reakce za vzniku sloučeniny C, což trvá obvykle 30 minut až 1 hodinu.
Po ukončení reakce se sloučenina z reakční směsi izoluje zředěním směsi vodou a chromatografií. Obvykle se užívá chromatografie na sloupci v reverzní fázi (Cl8). Výhodným 20 elučním činidlem je 30 až 45 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % TFA, gradient se zvyšuje po 5 %.
Příslušné frakce se lyofilizují, čímž se jako meziprodukt získá požadovaný sulfon, sloučenina C (řetězce č. 31 - 45). Meziprodukt je poměrně labilní, takže je vhodné jej izolovat co nejrychleji.
Sloučenina C může být převedena na sloučeninu, v níž je atom dusíku přímo vázán v poloze C25 5-om. Jak je zřejmé ze schématu, vzniká při reakci sloučenina C s azidem alkalického kovu v této poloze azid (sloučenina D), kdežto reakcí s aminosloučeninou (amoniakem nebo aminem) vzniká v uvedené poloze aminoskupina (sloučenina I). Sloučenina D je důležitým meziproduktem pro výrobu většiny derivátů podle vynálezu. Přesto že ve sloučenině D se dusíkový atom nachází v poloze C-5-om, nejde o produkt a pro sloučeninu D jsou tedy uváděna 30 jiná označení řetězce. Tyto řetězce pro jednotlivé sloučeniny D jsou uvedeny v následující tabulce.
| Sloučenina | Ri | r2 | r3 | azid řetězec |
| D-l | H | H | ch2conh2 | 46 |
| D-2 | H | H | ch2cn | 47 |
| D-3 | H | H | ch2ch2nh2 | 48 |
| D-4 | OH | H | ch2conh2 | 49 |
| D-5 | OH | H | ch2cn | 50 |
| D-6 | OH | H | ch2ch2nh2 | 51 |
| D-7 | OH | ch3 | ch2conh2 | 52 |
| D-8 | OH | ch3 | ch2cn | 53 |
| D-9 | OH | ch3 | ch2ch2nh2 | 54 |
| E>-10 | OH | ch3 | ch3 | 55 |
-8CZ 286235 B6 pokračování
| Sloučenina | Ri | r2 | r3 | azid řetězec |
| D-ll | OH | ch3 | H | 56 |
| D-12 | OH | OH | CH2CONH2 | 57 |
| D-13 | OH | OH | CH2CN | 58 |
| D-14 | OH | OH | CH2CH2NH2 | 59 |
| D-15 | H | ch3 | ch3 | 60 |
Azidy je možno získat tak, že se azid alkalického kovu přidá za míchání při teplotě místnosti k roztoku sulfonu, sloučeniny C (řetězce č. 31—45) v aprotickém rozpouštědle po dobu, dostatečnou k ukončení reakce za tvorby azidu, jak je možno stanovit pomocí HPLC. Reakční směs je pak možno zředit vodnou kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, a pak chromatografovat k izolaci požadovaného azidu, sloučeniny D z reakční směsi. K tomuto účelu je vhodná rychlá chromatografíe na sloupci v reverzní fázi (Cl8) při použití 10 až 25% acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % TFA, gradient se zvyšuje po 5 %.
Azid (sloučenina D) pak může být redukován na sloučeninu s volnou aminoskupinou, která je jedním z produktů (sloučenina I, řetězce č. 1-15).
Redukci je možnou uskutečnit tak, že se smísí azid s Pd/C v rozpouštědle, například ledové kyselině octové, a pak se směs hydrogenuje 10 až 20 hodin za tlaku v baňce. Produkt je pak možno izolovat tak, že se nejprve odfiltruje katalyzátor a pak se filtrát lyofílizuje, čímž se získá aminosloučenina (řetězce 1-15), jde o primární amin.
Takto získaný amin je možno převést na substituovaný amin, jak bude dále popsáno.
Sloučenina I, v níž -NRnRni znamená skupinu -NHCH2CH2NH2 nebo genericky -NH(CH2)2^NRivRv, může být připravena ze sulfonu postupem, při němž se sulfonem (sloučenina C, řetězec č. 31—45) reaguje diamin obecného vzorce H2N(CH2)2^NRIVRV.
Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, tak jak byla tato rozpouštědla uvedena svrchu, a při teplotě místnosti. Užívá se přibližně desetinásobného molámího přebytku aminu. Reakce probíhá 1 hodinu až několik hodin.
Reakci je možno uskutečnit tak, že se příslušný amin přidá k roztoku sulfonu v bezvodém aprotickém rozpouštědle a reakční směs se míchá při teplotě místnosti do vzniku sloučeniny I (řetězce č. 1-15), v níž je substituentem v poloze C-5-om skupina -NRnRni. Požadovanou sloučeninu je možno izolovat tak, že se směs zředí vodnou kyselinou trifluoroctovou a pak se chromatografuje. Vhodná je rychlá chromatografíe na sloupci v reverzní fázi (Cl 8) při použití 10 až 25 % acetonitrilu ve vodě s obsahem 0,1 % TFA, gradient se zvyšuje po 5 %. Příslušné frakce je možno lyofilizovat, čímž se produkt získá ve formě trifluoracetátu.
Tento trifluoracetát je možno rozpustit ve vodě a nechat roztok projít sloupcem Βίο-Rad AG2X8(Cf)polyprep, čímž se získá produkt ve formě hydrochloridu.
V případě, že Rj ve vzorci I znamená atom vodíku, jde o sloučeninu Γ (řetězce č. 1-3 a 15) a atom dusíku je možno zavést přímo do hemiaminopolohy reakcí, při níž se tvoří azid, a pak je možno azid redukovat na amin, který je popřípadě možno alkylovat nebo acylovat na výsledný produkt. Reakce je znázorněna v následujícím schématu:
-9CZ 286235 B6
(A')
H2,10% Pd-C
Přestože v některých přírodních cyklohexapeptidech znamená Ri atom vodíku, běžnější význam pro tento symbol je hydroxyskupina. Pro celou řadu sloučenin se tedy v prvním stupni připravuje sloučenina A' z odpovídající sloučeniny, v níž Rj znamená hydroxyskupinu.
Přípravu redukované sloučeniny je možno uskutečnit tak, že se míchá příslušná hydroxysloučenina ve směsi chloristanu lithného a diethyletheru při teplotě místnosti, přidá se kyselina trifluoroctová a pak ještě triethylsilan a směs se energicky míchá 4 až 10 hodin nebo tak dlouho, až již není možno prokázat výchozí hydrosloučeninu pomocí analytické HPLC. Reakční směs se pak vlije do destilované vody, čímž se redukovaný produkt získá jako sraženina, kterou je možno izolovat běžným způsobem. Získaný redukovaný produkt je možno použít po případném čištění pro výrobu azidu.
Produkty, v nichž Ri znamená atom vodíku, je možno získat tak, že se modifikovaný cyklohexapeptid přidá k předem připravenému roztoku HN3. Tuto látku je možno připravit z azidu sodíku a kyseliny trifluoroctové. Reakce probíhá při teplotě místnosti za vzniku azidu, který je možno izolovat běžným způsobem a čistit pomocí HPLC.
Čištěnou azidosloučeninu je možno redukovat na aminosloučeninu hydrogenací v přítomnosti palladia na aktivním uhlí obdobným způsobem jako svrchu.
Aminy, připravené svrchu uvedeným způsobem a obsahující primární aminoskupinu -NH2, je pak možno podrobit alkylaci běžným způsobem za vzniku substituované aminoskupiny. Postupuje se tak, že se příslušně substituovaný alkylhalogenid nechá reagovat s aminem (sloučenina I, NRuRm = NH2, řetězce 1-15) vaprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze za vzniku monosubstituovaného aminu (sloučenina I, NRuRni=NHRn, kde Rn znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, (CH2)2^OH, a (CH2)2^NRIVRV). Produkt je pak možno izolovat z reakční směsi běžným způsobem.
Aminy, připravené svrchu uvedeným způsobem a obsahující primární aminoskupinu —NH2, je možno acylovat běžným způsobem za vzniku acylované aminoskupiny. Jde o skupinu
-10CZ 286235 B6
-CO(CH2)^NH2. Vzhledem k tomu, že jde o primární aminoskupinu, je nutno aminoskupinu kyseliny, užité kacylaci, chránit ve formě benzyloxykarbonylové skupiny před provedením acylace. S výhodou se užije aktivovaný ester, například pentafluorfenylester. Acylaci je možno uskutečnit v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze, například diizopropylethylaminu, při teplotě místnosti, reakce trvá 1 hodinu až několik hodin do získání produktu acylace. Produkt je možno izolovat tak, že se reakční směs zředí methanolem a čistí pomocí HPLC. Ochrannou skupinu je možno odštěpit běžnou hydrogenolýzou (sloučenina I, -NRnRni=-NHCO(CH2)i_4NH2).
Aminosloučeniny, v nichž je aminoskupina v hemiaminopoloze zcela substituována, to znamená, v níž R11 a Rra mají význam odlišný od atomu vodíku se s výhodou připraví reakcí sulfonu (sloučenina B, řetězec č. 31—45) s příslušně substituovaným aminem RnRfflNH. Reakci je možno uskutečnit tak, že se amin přidá za míchání k roztoku sulfonu a reakce se nechá probíhat po dostatečnou dobu. Produkt je možno izolovat preparativní HPLC a pak je produkt možno lyofilizovat.
Vynález zahrnuje také adiční soli s kyselinami. V průběhu běžné izolace se produkt získává jako adiční sůl s kyselinou. Obvykle jde o sůl s kyselinou trifluoroctovou. Takto získanou sůl je možno rozpustit ve vodě a roztok nechat projít sloupcem aniontoměničové pryskyřice s obsahem požadovaného aniontu. Eluát, obsahující požadovanou sůl, je pak možno odpařit, čímž se sůl izoluje jako pevný produkt.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné proti řadě hub a zvláště proti čeledi Candida. Antifungální vlastnosti je možno vyjádřit pomocí minimální fungicidní koncentrace MFC proti organismům čeledi Candida při ředění v bujónu, zkoušky je možno provádět například v prostředí Yeast Nitrogen Base (Difco) s 1 % dextrózy (YNBD).
Při provádění zkoušky byly sloučeniny rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu DMSO při počáteční koncentraci 5 mg/ml. Po rozpouštění byla koncentrace zásadního roztoku upravena na 512 mikrogramů/ml ředěním vodou, takže konečná koncentrace DMSO byla přibližně 10%. Roztok pak byl rozdělen pomocí vícekanálové pipety do první řady vyhloubení plotny s 96 vyhloubeními, každé vyhloubení obsahovalo 0,075 ml prostředí YNBD, takže koncentrace účinné látky byla 256 mikrogramů/ml. Sloučeniny z první řady byly po jednotlivých řadách ředěny vždy dvakrát, takže byly získány konečné koncentrace 256 až 0,12 mikrogramů/ml.
Kultury organismů v bujónu ve stáří 4 hodiny byly upraveny pomocí spektrofotometru při 600 nm na 0,5 McFarlandova standardu. Suspenze byla zředěna 1: 100 přidáním YNBD k dosažení koncentrace buněk 1 až 5 x 104 jednotek pro tvorbu kolonií (CFU)/ml. Podíly 0,075 ml suspenze byly naočkovány do každého vyhloubení mikrotitrační plotny, takže konečný očkovací materiál měl koncentraci 5 až 25 x 103 CFU/ml a konečná koncentrace účinné látky byla 128 až 0,06 mikrogramů/ml. V každé řadě bylo ponecháno kontrolní vyhloubení bez účinné látky a kontrolní vyhloubení, prosté buněk.
Po 24 hodinách inkubace byly mikrotitrační plotny opatrně protřepány na třepacím zařízení tak, aby buněčný materiál byl znovu uveden do suspenze. Očkovací přístroj MIC-2000 byl použit k přenesení vzorku 1,5 mikrolitru z každého vyhloubení mikrotitrační plotny s 96 vyhloubeními
-11CZ 286235 B6 na samostatnou očkovací zásobní plotnu s obsahem Sabouraudova agaru sdextrózou, SDA. Takto naočkované plotny pak byly inkubovány 24 hodin při teplotě 35 °C. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Sloučeniny podle vynálezu mají také účinnost proti houbovým onemocněním in vivo. Tuto účinnost je možno prokázat při použití týchž sloučenin, které byly použity v průběhu pokusů in vitro.
Zkoušky byly prováděny tak, že kultury Candida albicans MY 1055 na SDA byla uvedena do suspenze ve sterilním fyziologickém roztoku chloridu sodného a koncentrace buněk byla stanovena hematocytometrem, suspenze buněk byla upravena na množství 3,75 x 105 buněk/ml. Pak bylo 0,2 ml této suspenze podáno nitrožilně myším do ocasní žíly, konečné množství podaného materiálu bylo 7,5 x 104 buněk/myš.
Zkoušky pak byly prováděny podáním vodných roztoků sloučenin I v různých koncentracích intraperitoneálně I.P. 2x denně ve 4 po sobě následujících dnech, k pokusu byly užity myší samice kmene DBA/2 s hmotností 18 až 20 g, především infikované Candida albicans svrchu uvedeným způsobem. Kontrolním myším, infikovaným C. albicans, byla I.P. podána destilovaná voda. Po 7 dnech byly myši usmrceny oxidem uhličitým, asepticky byly vyjmuty ledviny a uloženy do sterilních polyethylenových sáčků s obsahem 5 ml sterilního fyziologického roztoku chloridu sodného. Ledviny byly v sáčcích homogenizovány, ředěny tímtéž prostředím sériovým ředěním a podíly materiálu byly sloučenina Ť organismus
| Ri | R? | r3 | Rn, Rra | MY 1055 | C. albicans MY 1028 | MY 1750 | C. parapsilosis MY 1010 | C. tropicalis MY 1012 |
| 1)H | H | -ch2ch2nh2 | H; CH2CH2NH2 | 0,250 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| 2)H | H | -ch2conh2 | H; CH2CH2NH2 | 1,000 | 0,500 | 1,000 | 1,000 | 0,500 |
| 3)H | H | -ch2ch2nh2 | H;H | 0,125 | <0,060 | 0,125 | <0,060 | 0,060 |
| 4) OH | H | -ch2ch2nh2 | H; CH2CH2NH2 | <0,060 | 0,125 | <0,060 | <0,060 | <0,060 |
* R1 = DMTD;
ý ve formě adiční soli s kyselinou.
Naočkovány na plotny SDA. Plotny byly inkubovány 48 hodin při teplotě 35 °C a pak byly počítány kolonie kvasinek ke stanovní jednotek pro tvorbu kolonií, CFU, na 1 g ledvin. Sloučeniny 1, 2, 3 a 4 snižovaly množství izolovatelných CFU pro Candida o více než 99 % při koncentraci 0,09 0,375 mg/kg I.P. při podání dvakrát denně ve čtyřech po sobě následujících dnech.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také pro potlačení nebo zmírnění infekce Pneumocystic carini u nemocných s porušeným imunitním systémem. Účinnost sloučeniny podle vynálezu proti infekcím tohoto typu je možno prokázat při zkouškách na krysách s potlačeným imunitním systémem.
Při prováděné zkoušce byla stanovena účinnost sloučeniny 1-6-1 (Ri = OH, R2 = H, R3 = CH2CH2NH2, R1 = DMTD, Rn = H, R111 = CH2CH2NH2). Krysy kmene Sprague-Dawley s hmotností přibližně 250 g byly ošetřeny tak, že jejich imunitní systém byl potlačen podáním dexasonu v pitné vodě, 2,0 mg/1, a krysy byly udržovány na krmivu s nízkým obsahem bílkovin 7 týdnů, čímž došlo k vývoji zánětu plic, který byl způsoben Pneumocystic z latentní infekce. Před podáním účinné látky byl dvě krysa usmrceny k ověření pneumonie Pneumacystis carinii PCP. Obě krysy byly infikovány. Pěti krysám s hmotností přibližně 150 g byly dvakrát denně ve čtyřech po sobě následujících dnech podkožně podány infekce sloučeniny 1-6—1 v 0,25 ml
-12CZ 286235 B6 destilované vody. Kontrolám byla podána pouze voda. Všechna zvířata dále dostávala dexason v pitné vodě a nízkobílkovinné krmivo v průběhu léčení. Po ukončení léčení byla všechna zvířata usmrcena a jejich plíce byly mikroskopicky po zbarvení řezů sledovány na rozsah choroby. Výsledky prokázaly, že při podání sloučeniny 1-6-1 došlo ke snížení počtu cyst P. carinii u pěti krys alespoň o 90 % při podání 0,075 mg/kg, přičemž všechny krysy přežívaly.
Velmi dobré vlastnosti sloučenin podle vynálezu je možno nejlépe využít při zpracování na nové farmaceutické prostředky s obsahem farmaceutického nosiče při použití běžných postupů.
Nové farmaceutické prostředky obsahují alespoň účinné množství sloučeniny, která má antifungální nebo antipneumocystický účinek. Obvykle obsahuje farmaceutický prostředek nejméně 1 % hmotnostní sloučeniny I. Koncentrované prostředky, určené k ředění před použitím, mohou obsahovat 90 % hmotnostních i vyšší množství účinné látky. Farmaceutické prostředky mohou být použity pro perorální, místní nebo parenterální podání včetně podání intraperitoneálního, podkožního, nitrosvalového nebo nitrožilního, dále pro podání do nosu, ve formě čípků nebo insuflací. Prostředky mohou být předem připraveny tak, že se sloučenina I smísí s dalšími složkami, vhodnými pro použití spolu s požadovaným nosičem.
Pro perorální podání mohou být určeny kapalné nebo pevné prostředky. Pro kapalné prostředky je možno použít kapalné nosiče, jako jsou voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně, a pro pevné prostředky, jako kapsle a tablety, je možno užít pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, ethylcelulóza, uhličitan vápenatý a sodný, fosforečnan vápenatý, mastek, laktóza a podobně, obvykle s kluznou látkou, jako je stearan vápenatý, popřípadě spolu s pojivý, dezintegračními činidly a podobně. Vzhledem ke snadnosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější lékovou formu pro perorální podání. Zvláště vhodné jsou formy, obsahující jednotlivou dávku pro zajištění rovnoměrnosti podávaného množství účinné látky. Tyto formy představují výhodné provedení vynálezu.
Účinné látky mohou být zpracovány také na prostředky pro injekční podání, může jít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí, obsahujícím například 0,85 % chloridu sodného nebo 5 % dextrózy ve vodě a popřípadě pomocné látky, jako suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Je také možno přidat pufr a přísady k úpravě osmotického tlaku, jako chlorid sodný nebo glukózu. Sloučeniny je možno také rozpustit ve směsi alkoholu a propylenglykolu nebo v polyethylenglykolu k usnadnění nitrožilního podání. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat jednotlivé dávky v ampulích nebo větší počet dávek v lahvičkách, s výhodou s přísadou konzervačního prostředku. Účinná látka může být dodávána také ve formě prášku, určeného pro smísení s vhodným prostředím před podáním.
Pod pojmem „forma s obsahem jednotlivé dávky“ se rozumí fyzikálně oddělené jednotky, z nichž každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočítané pro dosažení požadovaného léčebného účinku při podání spolu s farmaceutickým nosičem. Příkladem takových forem mohou být tablety, kapsle, pilulky, prášky v oplatkách, roztoky v ampulích nebo v lahvičkách s obsahem většího počtu dávek a podobně. Jednotlivá dávka sloučenin podle vynálezu bude obvykle v rozmezí 100 až 200 mg.
V případě, že je sloučenina určena jako antifungální látka, může být zvolen jakýkoliv způsob podání. K léčení mykotických infekcí se obvykle užívá perorální nebo nitrožilní podání.
V případě, že mají být sloučeniny použity k potlačení plicní infekce, je žádoucí léčit přímo plíce a průdušky. Z těchto důvodů je výhodné podávání inhalací. Pro tento způsob podání se sloučeniny podle vynálezu zpracovávají na aerosoly, určené pro podání z tlakového balení nebo pomocí rozprašovače. Výhodným systémem pro podání inhalací je aerosol s odměřenými dávkami, MDI, který je suspenzí nebo roztokem sloučeniny I ve vhodném hnacím prostředku, jako je fluorovaný uhlovodík nebo uhlovodík.
-13CZ 286235 B6
Přesto že je možno sloučeniny podle vynálezu podávat ve formě tablet, kapslí, prostředků pro místní podání, prášků pro insuflaci, čípků a podobně, rozpustnost sloučenin podle vynálezu ve vodě a ve vodných prostředcích umožňuje jejich zpracování na injekční prostředky a také na kapalné prostředky, určené pro podávání ve formě aerosolu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k jeho omezení.
Příklady 1 až 3 uvádějí výrobu produktů prvním popsaným způsobem, při použití sulfonu. Tento postup je možno použít pro výrobu kterékoliv sloučeniny, avšak podmínkou je dosažení dostatečného výtěžku v případě, že Ri je hydroxyskupina.
Příklad 4 a následující popisují přípravu produktů přímo náhradou kyslíku dusíkem v poloze 5-om. Tento postup je výhodný v případě, že R] je vodík a Rn a Rin rovněž znamenají atomy vodíku.
Příklad 3 popisuje použití výchozí látky, v níž byla skupina ve významu R3 již redukována na CH2CH2NH2 z původního produktu, v němž R3 znamená CH2CONH2. Podobně je možno částečně modifikovanou sloučeninu užít také pro sloučeniny, v nichž R3 znamená skupinu -CH2CN.
V příkladech 9 a 10 se popisuje přeměna kyslíku v hemiaminopoloze na dusík a pak přeměna skupiny CH2CN nebo CH2CH2NH2.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-14CZ 286235 B6
Část A. Způsob výroby 1-/4—hydroxy-5-(epi)-aminoethylthio-N2-( 10,12-dimethyl-l-oxotetradecyl)omithin/-5-(3-hydroxyglutamin)-6-(3-hydroxyprolin)echinocandinu B (řetězec č. 34) jako meziproduktu.
Roztok 500 mg, 0,47 mmol pneumocandinu Bo (řetězec č. 19), 5,34 g, 47 mmol 2aminoethanthiolhydrochloridu a 109 mg, 0,47 mmol kyseliny (lS)-(+)-10-kafrosulfonové ve 40 ml bezvodého DMF se míchá 6 dnů při teplotě 25 °C. Pak se reakční směs zředí 40 ml vody a podrobí se rychlé chromatografii při použití 15,0 g prostředku Lichroprep RP18 s velikostí částic 40 až 63 mikrometrů ve sloupci v rovnovážném stavu s 10 % acetonitrilu ve vodě. Sloupec se vymývá 10 až 40% roztokem acetonitrilu ve vodě a odeberou se dvě frakce po 120 ml při použití gradientu vždy 10 %. Ze dvou frakcí, odebraných při použití 40% acetonitrilu ve vodě, se získá 185 mg materiálu, který se pak čistí preparativní HPLC při použití prostředku Zorbax C8 (21,2 x 250 mm), k eluci se užije 40 až 45% acetonitril ve vodě s obsahem 0,1 % TFA, čímž se získá 128 mg l-/4-hydroxy-5-(epi)-aminoethylthio-N2-(10,12-dimethyl-l-oxotetradecyl)omithin/-5-(3-hydroxyglutamin)-6-(3-hydroxyprolin)-echinocandinu B ve formě trifluoracetátu jako bílá amorfní pevná látka.
’Η-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 1,34 (d, J=6,3 Hz, 3H), 2,89 (m, 2H), 4,72 (d, J=4,9 Hz, 1H).
FAB-hmotové spektrum (Li), m/e =1131 (MH+Li)+.
Část B. Příprava sulfonu (řetězec č. 34) jako meziproduktu
K míchanému roztoku 444 mg, 0,358 mmol thiosloučeniny, získané v části A, v 15 ml směsi acetonitrilu a vody 1:1 se přidá Oxon (324 mg, což je ekvivalentní 1,06 mmol hydrogenpersíranu draselného). Po 45 minutách se roztok zředí stejným objemem vody a podrobí rychlé chromatografii na sloupci v reverzní fázi (Cl8), k eluci se užije 35 až 43% acetonitril ve vodě s obsahem 0,1 % TFA, užije se gradientu, zvyšujícího se po 2 %. Frakce s obsahem produktu se lyofilizují, čímž se ve výtěžku 86 % získá 357 mg episulfonu.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 3,48 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,91 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 5,17 (dd, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
Část C. Příprava produktu, sloučeniny 1-4 (řetězec č. 4)
K míchanému roztoku 1,2 g, 0,945 mmol episulfonu z části B ve 20 ml bezvodého DMF se přidá 468 mg, 9,45 mmol ethylendiaminu. Po 1 hodině je možno prokázat pomocí HPLC (RP-C18, 40% methylkyanid ve vodě s 0,1 % TFA) úplnou přeměnu na dva polární produkty v poměru 37 : 63. Rychlá chromatografie na sloupci v reverzní fázi (Cl8) při eluci 10 až 40% acetonitrilem ve vodě s obsahem 0,1 % FA při gradientu po 5 % je pak následována lyofilizací příslušných frakcí, čímž se ve výtěžku 21 % získá 200 mg běžného produktu ve formě (bis)-trifluoracetátu.
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,14 (d, J=6,2 Hz, 3H), 2,72 (dd, J=15,4 a 3,8 Hz, 1H), 4,10 (m, H), 5,04 (dd, J=8,7 a 3,2 Hz, 1H), 5,09 (dd, J=8,5 a 4,2 Hz, 1H), 5,18 (br s, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 2H) 7,12 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,71 )d, J=10,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J=8,7 Hz, 1H).
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1113,5 (MLi)+.
-15CZ 286235 B6
Získaný (bis)-trifluoracetát se rozpustí ve vodě a roztok se nechá projít sloupcem Bio-Rad AG2-X8 (ď) polyprep, k eluci se užije voda. Eluát s obsahem produktu se lyofílizuje, čímž se produkt získá ve formě bis-hydrochloridu.
Lyofílizací frakcí s obsahem hlavního produktu se získá epi-produkt.
‘H-NMR (400 MHz, CD3OD) pm: 3,02 /m, 1H), 3,14 (m, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H), 6,76 (d, 2H), 7,14 (d, 2H).
FAB-hmotové spektrum (Li) m/z 1113,9 (MLi)+.
Příklad 2
Část A. Příprava sulfonu (řetězec č. 36) jako meziproduktu
Výchozí látka, sloučenina A-6, v níž R1 = DMTD (řetězec č. 21) se připraví způsobem, který byl popsán svrchu při výrobě výchozích látek.
Sloučenina A-6 se pak převede na epi-thio sloučeninu B-6 (řetězec č. 36) způsobem, popsaným v části A příkladu 1.
K míchanému roztoku 285 mg, 0,241 mmol sloučeniny B-6 ve 14 ml směsi acetonitrilu a vody se přidá Oxon (162 mg, ekvivalentních 0,530 mmol hydrogenpersíranu draselného). Po 45 minutách se roztok zředí stejným objemem vody a podrobí rychlé chromatografíi na sloupci v reverzní fázi (Cl8), k eluci se užije 30 až 45% acetonitril ve vodě s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, množství acetonitrilu se zvyšuje gradientem po 5 % frakce s obsahem produktu se lyofilizují, čímž se ve výtěžku 84 % získá 212 mg epi-sulfonu (sloučenina C-6, řetězec č. 36).
*H-NMR (400 MHz, CD2OD) ppm: 3,08 (m, 2H), 3,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68 (m), 5,05 (m), 6,77 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
-16CZ 286235 B6
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1039,9.
Část B. Příprava produktu vzorce 2 (sloučeniny 1-6, v níž Rn = H, Rra = 2-aminoethyl, řetězec č. 6)
K míchanému roztoku 418 mg, 0,305 mmol sloučeniny C-6, připravené v části A, v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 183 mg, 3,05 mmol ethylendiaminu. Po jedné hodině je možno pomocí HPLC (RP-C18, 35% methylkyamid ve vodě s 0,1 % TFA) prokázat úplnou přeměnu směsi na dva polární produkty v poměru 36 : 64. Reakční směs se pak zředí vodným roztokem kyseliny trifluoroctové (190 ml vody, 0,4 ml TFA) a směs se chromatografuje. Po rychlé chromatografii na sloupci v reverzní fázi (C-18) při eluci 10 až 25% acetonitrilem ve vodě s obsahem 0,1 % TFA při gradientu po 5 % se příslušné frakce lyofílizují, čímž se získá 111 mg produktu ve formě tris-trifluoracetátu, výtěžek produktu je 25 %.
’HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,17 (d J = 6,2 Hz), 2,44 (dd, J = 7,0 a 13,2 Hz, 1H), 2,7-3,0 (m, 4H), 3,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 11,2 a 3,2 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 4,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,75 Hz (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1099,9 (MLi)+, 1033,9.
Získaný tris-trifluoracetát se rozpustí ve vodě a roztok se nechá projít sloupcem Bio-Rad AG2X8 (C1‘) polyprep, k eluci se užije další voda. Frakce s obsahem produktu se lyofílizují, čímž se získá 93 mg produktu ve formě tris-hydrochloridu.
Příklad 3
HCI
Část A. Příprava azidu (řetězec č. 49)
K míchanému roztoku 297 mg, 0,257 mmol episulfonu z části B, příkladu 1 v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 126 mg, 257 mmol azidu lithia. Po jedné hodině je možno pomocí
HPLC (RP-18, 40% methylkyanid ve vodě s 0,1 % TFA) prokázat úplnou přeměnu na jediný, méně polární produkt. Po rychlé chromatografli v reverzní fázi (Cl8) při eluci 30 až 65% acetonitrilem ve vodě při gradientu po 5 % se frakce s obsahem produktu lyofilizují, čímž se získá surový azid. Preparativní HPLC (Cl8, 40 až 45% methylkyanid ve vodě s obsahem 0,1 % TFA) při použití gradientu po 5 % se získá azidosloučenina D—4, řetězec č. 49.
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3Η) 2,50 (dd, J = 15,6 a 9,9 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 15,6 a 3,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,2 a 3,1 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,5 (m, 3H), 4,98 (dd, J = 8,5 a 3,5 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 8,3 a 4,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 8,5 a 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1096,9 (MH+Li)+.
IR-spektrum (nujolový mul, cm’1) 2110.
Část B. Příprava aminu (řetězec č. 4)
Směs azidosloučeniny D-4 (137 mg, 0,126 mmol), připravené v části A, a 137 mg 10% palladia na aktivním uhlí v 10 ml ledové kyseliny octové se hydrogenuje celkem 14 hodin, pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se lyofilizuje, čímž se získá surový amin. Čištěním preparativní HPLC (Cl8, 35 až 41% methylkyanid ve vodě s 0,1 % TFA, gradient po 3 %) s následnou lyofilizací příslušné frakce se získá azasloučenina I-lm v níž Rn a i R111 = H, (řetězec č. 1) ve formě trifluoracetátu, výtěžek je 48 %.
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,49 (dd, J = 15,6 a 9,8 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 15,6 a 3,4 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,1 a 3,1 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,47 (dd, J = 11,7 a 5,5 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 5,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1071,0 (MLi)+.
Trifluoracetát se rozpustí ve vodě a roztok se nechá projít sloupcem Bio-Rad AG2-X8 (ď) polyprep, k eluci se užije voda. Eluát s obsahem produktu se lyofilizuje, čímž se získá 66 mg sloučeniny 1-4, v níž Rn i R111 = H, (řetězec č. 1) ve formě hydrochloridu.
V následujících pokusech se rozpouštědlo A směs 95 % vody, 5 % acetonitrilu a 0,1 % kyseliny triflouroctové. V případě, že je užit pojem „ve vakuu“, znamená to odpaření rozpouštědla na rotačním odpařovači.
-18CZ 286235 B6
Příklad 4
A. Příprava azidu D-l (řetězec č. 46) je meziproduktu
5,00 g, 4,69 mmol pneumocandinu Bo (sloučenina A-4, řetězec č. 19) se rozpustí při teplotě místnosti ve 2M roztoku chloristanu lithného v diethyletheru. Přidá se 2,50 ml kyseliny trifluoroctové a pak se za stálého míchání přidá ještě 5,00 ml triethylsilanu. Heterogenní směs se energicky míchá 6 hodin, po této době již není možno prokázat, nebo je možno prokázat jen nepatrné množství výchozího pneumoxandinu Bo analyticko HPLC (Cl8 Zorbax, 45% rozpouštědla A, 55 % rozpouštědla B, 0,1 % TFA, rychlost průtoku 1,5 ml/min). Směs se vlije do 200 ml destilované vody, zfiltruje a suší na vzduchu. Vlhká pevná látka se smísí s diethyletherem, směs se zfiltruje a produkt se suší na vzduchu, čímž se získá 5,6 g surového redukovaného pneumocandinu Bo (sloučenina A-l, řetězec č. 16).
K roztoku HN3, připravenému rozpuštěním 3,06 g, 47,0 mmol NaN3 ve 100 ml kyseliny trifluoroctové za chlazení se přidá v pevné formě svrchu získaná surová sloučenina. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se vlije do 350 ml destilované vody a směs se ještě 15 minut míchá. Vytvořená sraženina se odfiltruje, rozpustí se v methanolu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbývající voda se odstraní azeotropní destilací ve 100% ethanolem. Výsledná pevná látka se ještě odpařuje ve vakuu k odstranění těkavého podílu. Pak se čistí preparativní HPLC ve dvou stejných podílech (Cl8 Deltapak, 60 ml/min, frakce po 48 ml) při použití gradientově eluce od 70 % A/30 % až do 50 % A/50 % B. Příslušné frakce se spojí (podle stanovení v UV světle při 220 až 277 nm). Nečisté frakce se spojí a znovu zpracovávají stejným způsobem. Tímto způsobem se ve výtěžku 35 % získá celkem 1,78 g výsledného azidu D-l (řetězec č. 46).
*H-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 2,74 (dd, 1H), 1,13 (d, 3H).
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1081 (MH+Li)+.
B. Příprava aminu vzorce 4, sloučenina I—1, v níž Rn i Rra = H, (řetězec č. 1)
1,5 g čištěné azidu D-l, připraveného svrchu uvedeným způsobem, se rozpustí ve 40 ml methanolu. Přidá se 15 ml 33% vodného roztoku kyseliny octové a pak ještě 0,20 g 10% palladia na aktivním uhlí, načež se reakční nádoba propláchne dusíkem. Atmosféra uvnitř baňky se nahradí vodíkem a směs se ve vodíkové atmosféře energicky míchá 3 hodiny. Vzniklá suspenze
-19CZ 286235 B6 se zfiltruje přes fritu s průměrem otvorů 0,2 mikrometru a získaný čirý roztok se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozpustí v přibližně 20 ml destilované vody, zmrazí a lyofilizuje, čímž se ve výtěžku 95 % získá 1,47 g výsledné aminosloučeniny s řetězcem č. 1 ve formě bílé pevné látky.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 7,02 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 2,77 (d„ 1H), 1,15 (d, 3H).
FAB-hmotové spektrum (Li), m/e 1055 (MH + Li)+.
Příklad 5
A. Příprava benzyloxykarbonylové sloučeniny (řetězec č. 1) jako meziproduktu
200 mg, 0,180 mmol aminu vzorce 4 z příkladu č. a pentafluorfenyl-N-benzyloxykarbonyl-3aminopropanoát se rozpustí v 1 ml dimethylformamidu. Pak se přidá ještě 0,035 ml, 0,198 mmol diizopropylethylaminu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 2 ml methanolu a čistí preparativní HPLC (Cl8 Deltapak, užije se gradientu 70 % A/30 % B až 48 % A/52 % B, frakce po 48 ml). Příslušné frakce podle stanovení v UV-světle při 220 až 277 nm se spojí zmrazí a lyofilizují, čímž se ve výtěžku 44% získá 100 mg požadovaného meziproduktu.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 7,32 (m, 5H), 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,64 (bd, 1H), 1,18 (d, 3H).
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1259 (MLi)+.
B. Příprava 3-aminopropanoylového derivátu vzorce 5, sloučenina 1-1, v níž Rn = H, Rm = CO(CH2)2NH2 (řetězec č. 1)
-20CZ 286235 B6 mg, 0,075 mmol benzyloxykarbonylové sloučeniny zčásti A se rozpustí ve směsi 3 ml methanolu, 1 ml vody a 0,2 ml kyseliny octové. Přidá se 48 mg 10% palladia na aktivním uhlí a nádoba se propláchne plynným dusíkem. Pak se nádoba ještě propláchne vodíkem a směs se míchá 2 hodiny pod tlakem vodíku 0,1 MPa. Pak se těkavý podíl odstraní ve vakuu, čímž se získá 5 pevná látka, která se rozpustí ve 4 ml 50% acetonitrilu ve vodě, roztok se zmrazí a lyofilizuje, čímž se ve výtěžku 91 % získá 80 mg požadovaného produktu vzorce 5 ve formě bílé pevné látky.
Ή-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 7,01 (d, 2Η) 6,69 (d, 2Η), 6,67 (d, 1Η), 5,10 (d, 1H), 4,99 10 (d, 1H), 3,12 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,17 (d, 3H).
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1125 (MLi)+.
Příklad 6
H3CHN pH J c í
HO
Příprava N-methylaminoderivátu vzorce 6, sloučenina I-1, v níž Rn = H a Rin = CH3 (řetězec č. 20 1)
45,6 mg, 0,135 mmol aminu vzorce 5 z příkladu 5 se rozpustí v 0,5 ml bezvodého dimethylformamidu. Pak se přidá 0,021 ml, 0,338 mmol jodmethanu a 0,0824 ml, 0,473 mmol diizopropylethylaminu. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, těkavý podíl se odpaří ve 25 vakuu a surový produkt se analyzuje hmotovou spektrometrií.
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1068 (MLi)+.
-21CZ 286235 B6
Příklad 7
A. Příprava (N-kyanomethyl)nitrilu, sloučeniny I-1, v níž Rn = H a RIU = CH2CN (řetězec č. 1) jako meziproduktu
500 mg, 0,451 mmol aminosloučeniny, připravené podle příkladu 4, se rozpustí ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu. Pak se přidá 0,063 ml, 0,902 mmol bromacetonitrilu, předem čištěného průchodem malou vrstvou směsi síranu hořečnatého a hydrogenuhličitanu sodného, a pak ještě 0,157 ml, 0,902 mmol diizopropylethylaminu. Čirá reakční směs se míchá 12 hodin a pak se zředí malým objemem vody. Roztok se čistí preparativní HPLC (Cl8, Deltapak, gradient 70 % A/30 % B až 47 % A/53 % B, frakce po 48 ml). Příslušné frakce podle stanovení v UV-světle při 220 a 277 nm se spojí, zmrazí a lyofilizují, čímž se ve výtěžku 62 % získá 338 mg požadované kanomethylové sloučeniny jako meziproduktu ve formě ve vodě nerozpustné pevné látky.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 7,01 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,12 (dd, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,80 (s, 2H) 2,76 (dd, 1H), 1,15 (d, 3H).
FAB-hmotové spektrum (Li, m/z 1094 (MH + Li)+.
B. Příprava N-aminoethylderivátu, sloučeniny vzorce 7, (sloučenina I—1, v níž Rn = H a Rffl = (CH2)2NH2, řetězec č. 1)
300 mg, 0,249 mmol nitrilového (kyanomethylového) derivátu, připraveného svrchu uvedeným způsobem, se rozpustí v 5,0 ml methanolu. Pak se přidá 237 mg, 0,997 mmol hexahydrátu chloridu nikelnatého. Po třech podílech se k roztoku přidá 189 mg, 4,99 mmol hydroborátu sodného. Okamžitě se vytvoří černá sraženina a směs se ještě 15 minut míchá při teplotě místnosti. Heterogenní směs se pak zředí přibližně 20 až 40 ml vody a přidá se 10 až 15 ml 2N HC1. Směs se míchá ještě 45 minut nebo tak dlouho, až se černá sraženina rozpustí a vytvoří se modrozelený roztok. Roztok se čistí preparativní HPLC (Cl8 Deltapak), užije se gradientu 70 % A/30 % B až 55 % A/45 % B a odebírají se frakce po 48 ml Příslušné frakce podle stanovení absorpce v UV světle při 220 až 277 nm se spojí, zmrazí a lyofilizují, čímž se ve výtěžku 55 % získá 180 mg produktu. Tento materiál se rozpustí ve 30 ml vody a roztok se nechá projít
-22CZ 286235 B6 sloupcem iontoměniče v Cl-formě, sloupec se promývá destilovanou vodou. Získaný roztok se zmrazí a lyofilizuje, čímž se ve výtěžku 94 % získá 189 mg požadovaného aminoethylderivátu vzorce 7, řetězec č. 1, ve formě bílé pevné látky.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 7,01 (d, 2H), 5,11 (dd, 1H), 5,07 (dd, 1H), 1,14 (d, 3H). FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1098 (MH + Li)+.
Příklad 8
A. Příprava azidu jako meziproduktu (řetězec č. 47)
2,00 g, 1,91 mmol nitrilu pneumocandinu Bo (řetězec č. 20) se rozpustí ve 24 ml 2M chloristanu lithného ve směsi s diethyletherem. Pak se přidá 2,00 ml triethylsilanu a pak ještě 1,00 ml kyseliny trifluoroctové, načež se směs energicky míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do 300 ml vody, 15 minut se míchá a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se rozpustí v malém množství methanolu a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek vody se odstraní azeotropní destilací se 100% ethanolem a zbytek se uloží přes noc ve vysokém vakuu k odstranění těkavého podílu, čímž se získá požadovaný výsledný produkt (řetězec č. 17), monoredukovaný na uhlíkovém atomu benzylové skupiny.
Takto získaný surový pevný produkt a 1,26 g, 19,4 mmol azidu sodíku se uloží do baňky s okrouhlým dnem, opatřené míchadlem a chladicí lázní. Pak se pomalu přidá 50 ml kyseliny trifluoroctové, chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá ještě 2 hodiny. Pak se směs vlije do 300 ml vody a výsledná směs se zfiltruje. Pevný podíl se rozpustí v methanolu, odpaří ve vakuu na rotačním odpařovači a ve vysokém vakuu se odstraní těkavý podíl. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (Cl8, Deltapak), užije se gradientu 55 % A/45 % B/ až 45 % A/55 % B a odebírají se frakce po 56 ml. Příslušné frakce podle absorpce v UV světle při 220 a 277 nm se spojí, zmrazí a lyofilizují, čímž se získá ve výtěžku 29 % celkem 0,5í g požadovaného azidu (řetězec č. 47) jako meziproduktu.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,34 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 1,17 (d, 3H).
-23CZ 286235 B6
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1036 (M-N2+Li)+.
B. Příprava sloučeniny vzorce 8 (řetězec č. 48)
0,15 g, 0,142 mmol čištěného azidu z části A se rozpustí ve směsi 4 ml methanolu, 1 ml vody a 0,5 ml kyseliny octové. Pak se k roztoku přidá 50 mg 10% palladia na aktivním uhlí. Reakční baňka se propláchne plynným dusíkem a pak vodíkem. Směs se energicky míchá 5 hodin při teplotě místnosti pod tlakem vodíku 0,1 MPa. Pak se směs zfiltruje přes fritu s průměrem otvorů 0,2 mikrometrů a těkavý podíl se odstraní ve vakuu, čímž se ve výtěžku 80 % získá 0,0124 g výsledného produktu vzorce 8, sloučeniny 1-2, v níž R11 a Rin - H, R1 = DMTD (řetězec č. 2), ve formě bílé pevné látky.
’H-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d,3H).
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1037 (MH + Li)+.
Příklad 9
Příprava aminu vzorce 9 (řetězec č. 3) mg, 0,0416 mmol čištěného azidu-nitrilu zčásti A příkladu 8 se rozpustí v 1,5 ml methanolu a pak se přidá 59 mg, 0,25 mmol COCI2.6H2O. Pak se opatrně po jednotlivých podílech přidá 8x12 mg, 2,50 mmol hydroborátu sodného. Černá heterogenní reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se reakce zastaví přidáním 1,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a dostatečného množství kyseliny octové k rozpuštění sraženiny. Světlý roztok se zředí 3 ml vody a čistí se preparativní HPLC (Cl8, Zorbax) při použití gradientu 70% A/30 % B až 60 % A/40 %B, průtok 15 ml/min, frakce po 15 ml. Příslušné frakce podle stanovení absorpce UV-světla při 210 a 277 nm se spojí, zmrazí a lyofilizují, čímž se ve výtěžku 72 % získá 38 mg požadované sloučeniny vzorce 9 ve formě bílé pevné látky.
-24CZ 286235 B6 ’Η-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 6,99 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 1,17 (d, 3H).
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1041 (MH+Li)+.
Příklad 10
A. Příprava bis-nitrilu jako meziproduktu (sloučenin 1-2, v níž Rn = H, Rni - CH2CN, R1 = DMTD, řetězec č. 2)
500 mg, 0,459 mmol nitrilu-aminu zčásti B příkladu 8 se rozpustí ve 3 ml bezvodého dimethylformamidu. Pak se přidá 0,064 ml, 0,917 mmol bromacetonitrilu, předem čištěného průchodem malou vrstvou směsi síranu hořečnatého a hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě 0,155 ml, 0,917 mmol diizopropylethylaminu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pak se zředí vodou a čistí preparativní HPLC (Cl8, Deltapak), průtok 60 ml/min, gradient 70 % A/30 % B až 50 % A/50 % B, odebírají se frakce po 48 ml. Příslušné frakce podle absorpce UV světla při 220 až 277 nm se spojí, zmrazí a lyofílizují, čímž se ve výtěžku 36 % získá 198 mg požadované sloučeniny 1-2, v níž R11 = H, a Rra = CH2CN.
’Η-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm: 7,00 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,08 (dd, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,79 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H).
FAB-hmotové spektrum (Li), m/z 1076 (MH + Li)+.
B. Příprava sloučeniny vzorce 10 (řetězec č. 3)
184 mg, 0,150 mmol bis-nitrilu z části A se rozpustí ve 3 ml methanolu. 148 mg, 0,621 mmol NiCl2.6H2O se rozpustí v methanolu a po třech podílech se přidá 117 mg, 3,1 mmol NaBHj. Po 5 minutách se přidá ještě 148 mg, 0,621 mmol CoCl2.6H20 a směs se ještě 1 minutu míchá, pak se přidá ještě 117 mg hydroborátu sodného a směs se míchá dalších 15 minut. Pak se přidá ještě 60 mg hydroborátu sodného k dovršení reakce. Směs se zředí vodou, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou a míchá se tak dlouho, až se rozpustí černá sraženina. Směs se čistí preparativní HPLC (Cl8, Zorbax) při průtoku 15 ml/min při použití gradientu 70% A/30 % B až 55 %
-25CZ 286235 B6
A/45 % B, odebírají se frakce po 22,5 ml a spojí se frakce podle absorpce UV světla při 220 až 277 nm, po lyofilizaci těchto frakcí se získá pevný podíl, který se rozpustí ve vodě a roztok se nechá projít sloupcem iontoměniče v Cl-formě, eluát se zmrazí a lyofilizuje, čímž se ve výtěžku 44 % získá 81,1 mg požadovaného produktu vzorce 10, sloučeniny 1-3 (řetězec č. 3) jako bílá pevná látka.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 7,00 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 3,0-3,3 (m, 6H), 1,18 (d, 3H).
FAB-hmotové spektrum (Li) m/z 1084 (MH+Li)+.
Příklad 11 až 14
Obdobným způsobem jako v příkladu 4 se příslušné přírodní cyklopeptidy nebo modifikované přírodní produkty, získané dále popsaným způsobem, rozpustí ve směsi chloristanu lithného a diethyletheru a v průběhu míchání po dobu 5 až 10 hodin se přidá kyselina trifluoroctová a triethylsilan. Pak se směs vlije do vody, zfíltruje, pevný podíl se míchá s diethyletherem, pak se zfiltruje a suší na vzduchu, Čímž se získá cyklopeptid, v němž byla skupina R] redukována na vodík.
Monoredukovaná sloučenina se pak přidá k roztoku HN3, předem vytvořenému zNaN3 a kyseliny trifluoroctové, za chlazení a míchání při teplotě místnosti po dobu 30 minut až 1 hodiny, načež se směs vlije do vody, čímž vznikne jako produkt azid, který se izoluje svrchu uvedeným způsobem.
Tento azid se hydrogenuje při použití palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, tak jak bylo svrchu popsáno, a po oddělení katalyzátoru se produkt z filtrátu izoluje.
Tímto způsobem je možno získat následující produkty:
| příklad | Ri | r2 | Rs | NRn | Rni | R1 | řetězec |
| 11 | H | H | CH2CONH2 | H | H | C^OCgHn | 12 |
| 12 | H | H | CH2CN | H | H | C6H4OC8H17 | 13 |
| 13 | H | H | CH2CH2NH2 | H | H | CfcHjOCgHn | 14 |
| 14 | H | ch3 | ch3 | H | H | C6H4OC8H17 | 15 |
Příklady 15 až 17
Způsobem, popsaným v příkladu 7, se sloučeniny z příkladu 11, 13 a 14 rozpustí vdimethylformamidu a k roztoku se přidá čištěný bromacetonitril a pak diizopropylethylamin a směs se míchá 12 až 18 hodin, čímž se získá nitril (N-kyanomethylová sloučenina). Tento produkt se pak čistí pomocí preparativní HPLC.
Tento nitril se rozpustí vmethanolu a chemicky redukuje při použití chloridu nikelnatého a hydroborátu sodíku, čímž se získá aminoethylsubstituovaná sloučenina:
| příklad | Ri | r2 | r3 | nr | rIH | R1 | řetězec |
| 15 | H | H | CH2CONH2 | Η | CH2CH2NH2 | CioHéOCeHn | 12 |
| 16 | H | H | (CH2)2NH2 | H | CH2CH2NH2 | CKjHeOCgHp | 14 |
| 17 | H | H | ch3 | H | CH2CH2NH2 | CwHeOCgHn | 15 |
-26CZ 286235 B6
Příklad 18 až 21
Způsob podle příkladů 1, 2 a 3 je možno získat také sloučeniny s následujícími substituenty:
| příklad | Ri | Rz | Ra | NRn | R111 | R1 | řetězec |
| 18 | OH | ch3 | CH2CONH2 | H | CH2CH2NH2 | DMTD | 7 |
| 19 | OH | ch3 | ch2ch2nh2 | H | ch2ch2nh2 | DMTD | 8 |
| 20 | OH | OH | ch2conh2 | H | ch2ch2nh2 | DMTD | 9 |
| 21 | OH | OH | ch2ch2nh2 | H | ch2ch2nh2 | DMT | 14 |
Příklady 22 až 25
Způsobem, obdobným způsobu podle příkladu 1, je možno získat také následující produkty:
| 10 | ||||
| příklad | Ri | Ri | Ra | NRn |
| 22 | OH | ch3 | ch3 | H |
| 23 | OH | ch3 | H | H |
| 24 | OH | H | CH2CH2NH2 | H |
| 25 | OH | H | CH2CH2NH2 | H |
| Rm | R1 | řetězec č. |
| CH2CH2NH2 | CéHiOCeHn | 10 |
| ch2ch2nh2 | C6H4OC8H17 | 11 |
| (CH2)3NH2 | DMTD | 6 |
| ch2ch2nh2 | DMT | 6 |
Příklad 26
Svrchu uvedený produkt je možno připravit způsobem podle části B příkladu 2 tak, že se užije dimethylamin, místo ethylendiaminu, produkt má molekulovou hmotnost 1334,43.
-27CZ 286235 B6
Svrchu uvedený produkt je možno připravit způsobem podle příkladu 26 tak, že se užije 5 piperidin místo dimethylaminu, výsledný produkt má molekulovou hmotnost 1374.
Příklad 28
1000 lisovaných tablet vždy s obsahem 500 mg sloučeniny vzorce 2 (sloučeniny 1-6, v níž 10 Rn = H, R111 = 2-aminoethyl) s řetězcem č. 6 je možno připravit ze směsi, uvedené v následující
| tabulce: | |
| složka | g |
| sloučenina z příkladu 2 | 500 |
| škrob | 750 |
| hydratovaný hydrogenfosforečnan vápenatý | 5000 |
| stearan hořečnatý | 2,5 |
| Jemně práškové složky se dobře promísí a granulují s lisuje na tablety. | 10% pastou ze škrobu. Granulát se suší a |
| Příklad 29 | |
| 1000 kapslí z tvrdé želatiny s obsahem 500 mg účinné látky se připraví z následující směsi: | |
| Složka | G |
| sloučenina z příkladu 2 | 500 |
| Škrob | 250 |
| Laktóza | 750 |
| Mastek | 250 |
| stearan hořečnatý | 10 |
-28CZ 286235 B6
Důkladným promísením složek se připraví homogenní směs, která se plní do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 30
Farmaceutický prostředek ve formě aerosolu je možno připravit z následující směsi:
složka množství v nádobce
| sloučenina z příkladu 2 kapalný koncentrovaný lecithin NF trichlorfluormethan NF dichlordifluormethan NF | 24 mg 1,2 mg 4,026 g 12,15 g |
| Příklad 31 | |
| 250 ml injekčního roztoku je možno připravit běžným způsobem | z následujících složek: |
| složka | množství |
| dextróza | 12,5 g |
| voda | 250 ml |
| sloučenina z příkladu 4 | 400 mg |
Složky se smísí a sterilizují.
Příprava výchozích látek
Sloučenina A-4, v níž R1 = DMTD, je možno získat pěstováním kmene Zalerion arboricola ATCC 20 868 v živném prostředí s mannitolem jako primárním zdrojem uhlíku podle US patentového spisu č. 5 021 241 ze 4. června 1991.
Sloučenina A-7, v níž R1 = DMTD, je možno získat pěstováním Zalerion arboricola ATCC 20 868 v živném prostředí podle US patentového spisu č. 4 931 352 z 5. června 1990.
Sloučenina A-10, v níž R1 znamená lineleyl, je možno připravit pěstováním Aspergillus nidulans NRRL 11 440 v živném prostředí podle US patentového spisu č. 4 288 549 z 8. září 1981.
Sloučeninu A—11, v níž R1 znamená 11-methyltridecyl, je možno připravit pěstováním Aspergillus sydowi v živném prostředí tak, jak bylo popsáno v publikaci J. Antibiotics, XL, č. 3, str. 28, 1987.
Sloučeninu A-12 je možno připravit pěstováním kmene Zalerion arboricola ATCC 20 958 v živném prostředí způsobem, popsaným v US patentové přihlášce č. 07/630 457, podané 19. prosince 1990 (Atty Docket č. 18268).
Sloučeniny, v nichž Ri znamená atom vodíku, je možno připravit způsobem, kteiý byl popsán 40 v části A příkladu 4.
Sloučeniny, v nichž R3 znamená skupinu CH2CN, například sloučeniny A-2, A-5 a A-8, je možno připravit tak, že se uvede do reakce sloučenina, která má v odpovídající poloze
-29CZ 286235 B6 karboxamidovou skupinu, s přebytkem chloridu kyseliny kyanurové v aprotickém rozpouštědle. Při provádění této reakce je možno použít molekulové síto. Po ukončení reakce se molekulové síto v případě, že bylo použito, oddělí filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá výsledný nitril, tak jak je podrobněji popsáno v US patentové přihlášce č. 936 434, podané 3. září 1992.
Sloučeniny, v nichž R3 znamená skupinu CH2CH2NH2, například sloučenina A-3, A-6 a A-9, je možno připravit chemickou nebo katalytickou redukcí příslušného nitrilu. Tato redukce dobře probíhá při použití velkého molámího přebytku hydroborátu sodného v přítomnosti chloridu kobaltnatého, jak je podrobněji popsáno v US patentové přihlášce č. 936 558 z 3. září 1992.
Výchozí látky, v nichž R1 znamená odlišnou skupinu než v některém z přírodních produktů, je možno získat deacylací lipofilní skupiny v přírodním produktu tak, že se tento přírodní produkt podrobí v živném prostředí působení deacylačního enzymu na tak dlouhou dobu, až dojde k podstatné deacylací. Uvedené enzymy je možno získat pěstováním mikroorganismů z čeledi Pseudomonaceae nebo Actinoplanaceae, tak jak je popsáno v publikaci Experientia 34, 1670, 1978 nebo v US patentovém spisu č. 4 293 482, deacylovaný cyklopeptid se izoluje a pak se deacylovaný cyklopeptid acyluje smísením s příslušným aktivním esterem obecného vzorce RtOX, čímž se získá požadovaná sloučenina A s příslušnou acylovanou skupinu.
Dále budou uvedeny podrobnější informace o jednotlivých svrchu popsaných řetězcích.
Informace o řetězcích
Informace o řetězci č. 1
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 1
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
Informace o řetězci č. 2
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid
-30CZ 286235 B6 xi) popis řetězce: řetězec č. 2 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 3:
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 3 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 4
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 4 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 5
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid
-31CZ 286235 B6 xi) popis řetězce: řetězec č. 5
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 6
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí i i) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 6
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 7
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 7
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 8
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid
-32CZ 286235 B6 xi) popis řetězce: řetězec č. 8
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 9
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 9
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 10
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie, cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 10
Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 11
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 11
-33CZ 286235 B6
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 12
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 12
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 13
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí iii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 13
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 14
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 14
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
-34CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 15
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 15
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 16
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 16
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 17
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 17
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-35CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 18
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 18
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 19
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 19
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 20
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 20
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-36CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 21
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 21
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 22
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 22
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 23
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 23
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-37CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 24
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) Popis řetězce: řetězec č. 24
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 25
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 25
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 26
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 26
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-38CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 27
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 27
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 28
i) vlastnosti řetězce:
A) délka 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 28
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 29
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) Popis řetězce: řetězec č. 29
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-39CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 30
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 30
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 31
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 31
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 32
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 32
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-40CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 33
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 33
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 34
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) Popis řetězce: řetězec č. 34
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 35
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) Popis řetězce: řetězec č. 35
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-41CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 36
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 36
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 37
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 37
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 38
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 38
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-42CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 39
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 39
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 40
i) vlastnosti řetězce.
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: Na
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) Popis řetězce: řetězec č. 40
Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 41
i) vlastnosti řetězce:
A) délka:
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 41
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-43CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 42
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 42
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 43
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 43
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 44
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 44
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-44CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 45
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 45
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 46
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 46
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 47
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 47
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-45CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 48
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 48
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 49
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 49
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 50
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 50
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-46CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 51
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 51
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 52
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 52
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 53
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 53
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-47CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 54
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 54
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 55
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 55
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 56
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 56
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-48CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 57
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 57
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 58
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 58
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
Informace o řetězci č. 59
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 59
Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa
5
-49CZ 286235 B6
Informace o řetězci č. 60
i) vlastnosti řetězce:
A) délka: 6
B) typ: aminokyselina
C) typ řetězce: NA
D) topologie: cirkulámí ii) typ molekuly:
A) popis: peptid xi) popis řetězce: řetězec č. 60
Claims (10)
1. Azacyklohexapeptidové deriváty obecného vzorce I kde
Ri znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R2 znamená vodík, methyl nebo hydroxyskupinu,
R3 znamená vodík, methyl, CH2CN, CH2CH2NH2 nebo CH2CONH2,
-50CZ 286235 B6
R1 znamená alkyl nebo alkenyl vždy o 9 až 21 atomech uhlíku, alkoxyfenyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxynaftyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkoxylové části,
Ru znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, (CH^^OH, (CH2)^OH, (CH2)2^NRivRv, CO(CH2)i_4NH2,
R111 znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, (CH2)2^OH, (CH2)MNRIVRV, nebo
Rn a Rra společně tvoří skupinu -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)2O(CH2)2- nebo -(CH^NH-ÍCH^,
RIV znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
Rv znamená vodík nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, a farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
2. Azacyklohexapeptidové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Ri znamená OH, R2 znamená H, R3 znamená CH2CONH2, R1 znamená 9,11-dimethyltridecyl, R9 * 11 znamená H a Rni znamená -CH2CH2NH2.
3. Azacyklohexapeptidový derivát obecného vzorce I pole nároku 1, v němž Ri znamená OH, R2 znamená H, R3 znamená CH2CH2NH2, R1 znamená 9,11-dimethyltridecyl, Rn znamená H a Rm znamená -CH2CH2NH2.
4. Azacyklohexapeptidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R! znamená OH, R2 znamená H, R3 znamená CH2CONH2, R1 znamená 9,11-dimethyltridecyl a R11 a Rm znamenají H.
5. Azacyklohexapeptidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, v němž Rj znamená H, R2 znamená H, R3 znamená skupinu CH2CONH2, R1 znamená 9,11-dimethyltridecyl a Rn a Rni znamenají H.
6. Azacyklohexapeptidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, v němž Rt znamená H, R2 znamená H, R3 znamená skupinu CH2CONH2, R1 znamená 9,11-dimethyltridecyl, Rn je H a Rm znamená COCH2CH2NH2.
7. Azacyklohexapeptidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, v němž Ri znamená H, R2 znamená H, R3 znamená skupinu CH2CONH2, R1 znamená 9,11-dimethyltridecyl, Rn znamená H a Rffl znamená -CH2CH2NH2.
8. Azacyklohexapeptidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R] znamená H, R2 znamená H, R3 znamená skupinu CH2CH2NH2, R1 znamená 9,11-dimethyltridecyl a Rn a Rm znamenají H.
9. Azacyklohexapeptidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, v němž Ri znamená H,
R2 znamená H, R3 znamená CH2CH2NH2, R1 je 9,11-dimethyltridecyl, Rn je H a Rra znamená
CH2CH2NH2.
-51CZ 286235 B6
10. Farmaceutický prostředek s antimikrobiálním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje azacyklohexapeptidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vy z n a č uj í c í se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje azacyklohexapeptidový derivát obecného vzorce I podle nároku 2 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
10 12. Azacyklohexapeptidový derivát podle nároku 1, vzorce 1-6-1, řetězec Č. 6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/032,847 US5378804A (en) | 1993-03-16 | 1993-03-16 | Aza cyclohexapeptide compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ235895A3 CZ235895A3 (en) | 1996-02-14 |
| CZ286235B6 true CZ286235B6 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=21867140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952358A CZ286235B6 (cs) | 1993-03-16 | 1994-03-10 | Azacyklohexapeptidové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5378804A (cs) |
| EP (1) | EP0620232B1 (cs) |
| JP (1) | JP2568474B2 (cs) |
| KR (1) | KR100329693B1 (cs) |
| CN (1) | CN1098274C (cs) |
| AT (1) | ATE186736T1 (cs) |
| AU (1) | AU668804B2 (cs) |
| BG (1) | BG63047B1 (cs) |
| BR (2) | BR9406009A (cs) |
| CA (1) | CA2118757C (cs) |
| CZ (1) | CZ286235B6 (cs) |
| DE (2) | DE10299013I2 (cs) |
| DK (1) | DK0620232T3 (cs) |
| ES (1) | ES2139043T3 (cs) |
| FI (1) | FI109542B (cs) |
| GR (1) | GR3031872T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940161B1 (cs) |
| HU (2) | HU217614B (cs) |
| IL (1) | IL108892A (cs) |
| LU (1) | LU90875I2 (cs) |
| LV (1) | LV12574B (cs) |
| NL (1) | NL300076I2 (cs) |
| NO (2) | NO318372B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ263360A (cs) |
| PL (1) | PL179261B1 (cs) |
| RO (1) | RO113246B1 (cs) |
| RU (1) | RU2122548C1 (cs) |
| SI (1) | SI9420013B (cs) |
| SK (1) | SK282527B6 (cs) |
| UA (1) | UA59329C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994021677A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA941807B (cs) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874403A (en) * | 1992-10-15 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Amino acid conjugates of cyclohexapeptidyl amines |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5948753A (en) * | 1993-05-04 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl propanolamine compounds |
| JP3118466B2 (ja) * | 1994-08-23 | 2000-12-18 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | シクロヘキサペプチジルリポペプチドの側鎖誘導体の改良製造方法 |
| US5514651A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-07 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| WO1996008266A1 (en) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| WO1996022784A1 (en) * | 1995-01-26 | 1996-08-01 | Merck & Co., Inc. | Novel antifungal cyclohexapeptides |
| US5552521A (en) * | 1995-02-10 | 1996-09-03 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| WO1997017365A1 (en) * | 1995-11-09 | 1997-05-15 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use |
| AR006598A1 (es) * | 1996-04-19 | 1999-09-08 | Merck Sharp & Dohme | "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación" |
| US5952300A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions |
| HRP970318B1 (en) * | 1996-06-14 | 2002-06-30 | Merck & Co Inc | A process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| USRE38984E1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-02-14 | Merck & Co., Inc. | Antifungal combination therapy |
| ES2203819T3 (es) * | 1996-09-12 | 2004-04-16 | MERCK & CO., INC. | Terapia antifungica combinada. |
| US5854212A (en) * | 1996-10-23 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use |
| US5936062A (en) * | 1997-06-12 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing certain aza cyclohexapeptides |
| DE60040989D1 (de) * | 1999-07-27 | 2009-01-15 | Aventis Pharma Gmbh | Cyclohexapeptide, deren herstellung und verwendung in pharmazeutische zusammensetzungen |
| AR035808A1 (es) * | 2001-04-12 | 2004-07-14 | Merck & Co Inc | Proceso de deshidratacion capaz de minimizar la epimerizacion de un grupo hidroxilo por ciertas equinocandinas |
| RU2348647C2 (ru) * | 2001-08-06 | 2009-03-10 | Кьюбист Фармасьютикалз, Инк | Новые депсипептиды и способы их получения |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| US7214768B2 (en) * | 2002-04-08 | 2007-05-08 | Merck & Co., Inc. | Echinocandin process |
| DE602004010915T2 (de) | 2003-07-22 | 2008-12-11 | Theravance, Inc., South San Francisco | Verwendung eines antimykotischen echinocandin-mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel |
| EP1730180A4 (en) * | 2004-02-24 | 2008-06-18 | Commw Scient Ind Res Org | Antifungal peptides |
| EP1785432A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-16 | Sandoz AG | Process and intermediates for the synthesis of caspofungin. |
| ES2401299T5 (es) | 2006-07-26 | 2016-04-06 | Sandoz Ag | Formulaciones de caspofungina |
| TW200826957A (en) * | 2006-10-16 | 2008-07-01 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Purification processes for echinocandin-type compounds |
| CA2692053A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lyophilized anti-fungal composition |
| US20090075870A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched caspofungin |
| WO2009142761A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Caspofungin bo free of caspofungin co |
| US8048853B2 (en) * | 2008-06-13 | 2011-11-01 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Process for preparing pharmaceutical compound and intermediates thereof |
| WO2010008493A2 (en) * | 2008-06-25 | 2010-01-21 | Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság | Processes for preparing high purity aza cyclohexapeptides |
| US20090324635A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-31 | Ferenc Korodi | Caspofungin free of caspofungin impurity A |
| WO2010064219A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a novel intermediate for caspofungin |
| TW201024322A (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd | Preparation method for nitrogen containing heterocyclic hexapeptide with high conversion rate |
| WO2010108637A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Axellia Pharmaceuticals Aps | Crystalline compound |
| CN101602795B (zh) * | 2009-07-20 | 2011-12-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 环六脂肽胺类抗真菌化合物及其盐类和制备方法 |
| EP2463293A4 (en) * | 2009-08-06 | 2013-06-05 | Shanghai Techwell Biopharm Co | AZACYCLOHEXAPEPTIDE BZW. ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALT, MANUFACTURING PROCESS AND USE |
| US8751760B2 (en) * | 2009-10-01 | 2014-06-10 | Dell Products L.P. | Systems and methods for power state transitioning in an information handling system |
| CN101792486A (zh) * | 2010-04-12 | 2010-08-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 |
| CN102219832B (zh) * | 2010-04-15 | 2013-08-21 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种氮杂环六肽或其盐的纯化方法 |
| RU2013114993A (ru) | 2010-09-20 | 2014-10-27 | Кселлия Фармасьютикалз Апс | Композиция каспофунгина |
| RU2535489C1 (ru) * | 2010-09-29 | 2014-12-10 | Шанхай Техвелл Биофармасьютикал Ко., Лтд. | Способ очистки циклолипопептидных соединений или их солей |
| US8877777B2 (en) * | 2010-09-30 | 2014-11-04 | Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd. | Process for purifying cyclolipopeptide compounds or the salts thereof |
| CN102367269B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其制备方法和用途 |
| CN102367267B (zh) | 2010-11-10 | 2013-09-04 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净的制备方法 |
| CN102367268B (zh) | 2010-11-10 | 2013-11-06 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卡泊芬净类似物及其用途 |
| KR101331984B1 (ko) | 2010-12-09 | 2013-11-25 | 종근당바이오 주식회사 | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
| CA2826086A1 (en) * | 2011-01-03 | 2012-07-12 | Biocon Limited | Process for preparation of caspofungin acetate and intermediates |
| CN102618606B (zh) * | 2011-01-30 | 2014-09-10 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种棘白菌素生物转化方法 |
| ES2645074T3 (es) | 2011-03-03 | 2017-12-04 | Cidara Therapeutics, Inc. | Agentes antifúngicos y sus usos |
| CN102746384B (zh) | 2011-04-22 | 2016-01-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度的卡泊芬净或其盐及其制备方法和用途 |
| RU2592280C2 (ru) | 2011-04-28 | 2016-07-20 | Юнитрис Биофарма Ко., Лтд | Промежуточное соединение для синтеза каспофунгина и способ его получения |
| RU2639483C2 (ru) | 2012-03-19 | 2017-12-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
| HRP20161703T1 (hr) | 2012-11-20 | 2017-03-10 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Formulacije kaspofungin acetata |
| CN105481952B (zh) * | 2014-12-24 | 2020-12-29 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含氮杂环六肽前体的组合物及其制备方法和用途 |
| WO2017034961A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Methods of treating lung infection with caspofungin |
| CN108883152A (zh) | 2016-01-08 | 2018-11-23 | 奇达拉治疗公司 | 防止和治疗肺孢子虫感染的方法 |
| WO2017161016A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Cidara Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for treatment of fungal infections |
| WO2017185030A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin formulation with low impurities |
| US11197909B2 (en) | 2017-07-12 | 2021-12-14 | Cidara Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of fungal infections |
| WO2019157453A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Trilogy Therapeutics, Inc. | Caspofungin compositions for inhalation |
| EP3620462A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-11 | Xellia Pharmaceuticals ApS | Process for the preparation of caspofungin |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE851310A (fr) * | 1976-02-12 | 1977-08-10 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b |
| DE2704030A1 (de) * | 1976-02-12 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| DE2742435A1 (de) * | 1976-09-28 | 1978-04-06 | Sandoz Ag | Aminoalkylaether der peptide tetrahydro- sl 7810/f-ii, s 31794/f-1, aculeacin a und tetrahydroechinocandin b, ihre verwendung und herstellung |
| EP0030844A1 (en) * | 1979-12-13 | 1981-06-24 | Eli Lilly And Company | Recovery process for A-30912 antibiotics |
| US4293485A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| US4320053A (en) * | 1979-12-13 | 1982-03-16 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912D nucleus |
| US4293489A (en) * | 1979-12-13 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Derivatives of A-30912A nucleus |
| US4287120A (en) * | 1979-12-13 | 1981-09-01 | Eli Lilly And Company | Derivatives of S31794/F-1 nucleus |
| DE3030554A1 (de) * | 1980-08-13 | 1982-03-25 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Marl | Einbrennlacke |
| US4931352A (en) * | 1987-10-07 | 1990-06-05 | Merck & Co., Inc. | Antifungal fermentation product |
| DK173802B1 (da) * | 1988-09-12 | 2001-11-05 | Merck & Co Inc | Præparat til behandling af Pneumocystis carinii infeksioner og anvendelse af et cyclohexapeptid til fremstilling af et lægemiddel mod Pneumocystis carinii infektioner |
| US5166135A (en) * | 1988-09-12 | 1992-11-24 | Merck & Company, Inc. | Method for the control of pneumocystis carinii |
| US5021341A (en) * | 1990-03-12 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent produced by the cultivation of Zalerion microorganism in the presence of mannitol |
| US5202309A (en) * | 1989-06-30 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic cyclopeptide fermentation product |
| IL94862A (en) * | 1989-06-30 | 1994-10-07 | Merck & Co Inc | History of Echinocandin Antifungal Antibiotics, Its Production and Pharmaceutical Preparations Containing It |
| US5194377A (en) * | 1989-06-30 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic agent |
| GB8925593D0 (en) * | 1989-11-13 | 1990-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr901379 substance and preparation thereof |
| US5159059A (en) * | 1990-05-29 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for reduction of certain cyclohexapeptide compounds |
| US5219985A (en) * | 1990-10-31 | 1993-06-15 | Merck & Co., Inc. | Antifungal agent |
| NZ247149A (en) * | 1992-03-19 | 1996-10-28 | Lilly Co Eli | Cyclic peptide antifungal agents and compositions thereof |
| US5378804A (en) * | 1993-03-16 | 1995-01-03 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
| US5516757A (en) * | 1994-09-16 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Semi-synthetic lipopeptides, compositions containing said lipopeptides, and methods of use |
| US5516756A (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-14 | Merck & Co., Inc. | Aza cyclohexapeptide compounds |
-
1993
- 1993-03-16 US US08/032,847 patent/US5378804A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-08 IL IL10889294A patent/IL108892A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-09 DE DE10299013C patent/DE10299013I2/de active Active
- 1994-03-09 ES ES94200604T patent/ES2139043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 AT AT94200604T patent/ATE186736T1/de active
- 1994-03-09 DE DE69421639T patent/DE69421639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 EP EP94200604A patent/EP0620232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-09 DK DK94200604T patent/DK0620232T3/da active
- 1994-03-10 NZ NZ263360A patent/NZ263360A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 SI SI9420013A patent/SI9420013B/sl unknown
- 1994-03-10 SK SK1136-95A patent/SK282527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 CA CA002118757A patent/CA2118757C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 CZ CZ19952358A patent/CZ286235B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 HR HR940161A patent/HRP940161B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-10 KR KR1019950703954A patent/KR100329693B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 RO RO95-01594A patent/RO113246B1/ro unknown
- 1994-03-10 WO PCT/US1994/002580 patent/WO1994021677A1/en not_active Ceased
- 1994-03-10 HU HU9502703A patent/HU217614B/hu unknown
- 1994-03-10 BR BR9406009A patent/BR9406009A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-10 RU RU95121639A patent/RU2122548C1/ru active
- 1994-03-10 CN CN94191487A patent/CN1098274C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-10 PL PL94310634A patent/PL179261B1/pl unknown
- 1994-03-15 JP JP6044091A patent/JP2568474B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-15 ZA ZA941807A patent/ZA941807B/xx unknown
- 1994-03-15 AU AU57832/94A patent/AU668804B2/en not_active Expired
- 1994-08-29 US US08/298,479 patent/US5514650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-03 UA UA95094151A patent/UA59329C2/uk unknown
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00565P patent/HU211890A9/hu unknown
- 1995-09-13 BG BG99999A patent/BG63047B1/bg unknown
- 1995-09-14 FI FI954327A patent/FI109542B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NO NO19953648A patent/NO318372B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-10-28 US US08/741,645 patent/US5792746A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-16 BR BR1100273-5A patent/BR1100273A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-18 GR GR990402878T patent/GR3031872T3/el unknown
-
2000
- 2000-09-07 LV LVP-00-119A patent/LV12574B/en unknown
-
2001
- 2001-12-18 NL NL300076C patent/NL300076I2/nl unknown
-
2002
- 2002-01-03 LU LU90875C patent/LU90875I2/xx unknown
-
2005
- 2005-09-13 NO NO2005020C patent/NO2005020I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286235B6 (cs) | Azacyklohexapeptidové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| EP0805685B1 (en) | Novel antifungal cyclohexapeptides | |
| US5516756A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5668105A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5514651A (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5914313A (en) | 1- 4-hydroxy-5-aminoethyloxy-N2 -(10,12-dimethyl-1-oxotetradecyl)ornithine!-5-(3-hydroxyglutamine)-6-(3-hydroxyproline)echinocandin B, other aminoalkyl derivatives and salts thereof | |
| CA2080756A1 (en) | 1-(4-hydroxy-5-aminoethyloxy-n2- (10,12-dimethyl-1-oxotetraecyl) ornithine)-5(3-hydroxyglutamine) -6-(3-hydroxyproline) echinocandin | |
| CA2197209C (en) | Aza cyclohexapeptide compounds | |
| US5854212A (en) | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use | |
| AU707664B2 (en) | Cyclohexapeptidyl bisamine compound, compositions containing said compound and methods of use | |
| HK1008674B (en) | Aza cyclohexapeptide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140310 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170906 |