CZ286399B6 - Pharmaceutical preparation in the form of atomizing solution for reducing blood pressure - Google Patents
Pharmaceutical preparation in the form of atomizing solution for reducing blood pressure Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286399B6 CZ286399B6 CZ19951811A CZ181195A CZ286399B6 CZ 286399 B6 CZ286399 B6 CZ 286399B6 CZ 19951811 A CZ19951811 A CZ 19951811A CZ 181195 A CZ181195 A CZ 181195A CZ 286399 B6 CZ286399 B6 CZ 286399B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- nifedipine
- solution
- ethyl oleate
- blood pressure
- Prior art date
Links
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 8
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims abstract description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 claims abstract description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract description 2
- -1 Poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Physiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického přípravku pro snižování krevního tlaku. Konkrétně se týká rozprašovatelného roztoku nifedipinu, který obsahuje 1 až 5 % hmotnostních nifedipinu, 5 až 24% hmotnostních poly(ethylenglykolu), 50 až 70% hmotnostních ethanolu, 10 až 30% hmotnostních propylenglykolu a 0,1 až 0,5 hmotnostních přísad.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že krevní oběh je účinně regulován 4-(2-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dimethoxykarbonyl-l,4-dihydropyridinem, známým pod mezinárodně používaným názvem nifedipin, který je proto široce používán v různých typech farmaceutických přípravků pro léčbu chorobných stavů spojených s krevním oběhem.
Nízká rozpustnost nifedipinu je vážným problémem, pokud jde o absorpci zpěvných farmaceutických přípravků, stejně jako v případě udržení nifedipinu v rozpuštěném stavu v případě kapalných farmaceutických přípravků. Uvedené potíže se často řeší přídavkem velkých množství povrchově aktivních činidel k farmaceutickým přípravkům.
V poslední době jsou k dispozici pevné farmaceutické přípravky na bázi nifedipinu, které mají bud’ relativně prodloužené působení, nebo relativně rychlé působení po podání. Léčba anginózních záchvatů nebo náhlých hypertonických stavů však vyžadují jednoduchý postup podání a okamžité působení po něm. V zásadě jsou tyto požadavky splněny spíše u kapalných farmaceutických přípravků, zejména u rozprašovacích roztoků.
Ve spise DE-P 33 07 422 je popsán roztok, který může být podáván bud’ perorálně ve formě kapek, nebo jako intravenózní infuze. Známý roztok obsahuje 0,5 až 10 % hmotnostních derivátu dihydropyridinu, například nifedipinu, 20 až 60 % hmotnostních prostředku podporujícího rozpustnost, přednostně esteru glyceiyl-poly(ethylenglykolu) a 80 až 40 % hmotnostních ředidla tvořeného vodou, ethanolem, propylenglykolem a/nebo poly(ethylenglykolem). Nevýhoda těchto známých přípravků spočívá v poněkud vysokém obsahu povrchově aktivního činidla, který může vést k podráždění ústní sliznice v případě perorálního podání.
Rozprašovací roztok je znám ze spisu DE-P 35 44 692, kde je derivát dihydropyridinu, jako je nifedipin, rozpuštěn v poly(ethylenglykolu) a ethanolu, popřípadě v přítomnosti vody a glycerolu, a roztok obsahuje 3 až 15 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu. Podle popisu má účinná složka farmaceutického přípravku rychlé působení, avšak nevýhodou tohoto známého přípravku je, že polyvinylpyrrolidon snadno tvoří pevný film, a rozprašovací tryska se proto často ucpává v důsledku vysychání polyvinylpyrrolidonu. I když tryska není ucpána úplně, stává se množství dávkovaného rozprašovaného nifedipinu v přítomnosti polyvinylpyrrolidonu nejistým, protože rozprašovaná dávka je nižší než požadované množství do doby než se polyvinylpyrrolidon, odloučený v trysce, vymyje rozpouštědlem. Jestliže se tedy tento známý farmaceutický přípravek používá zřídka, je rozprášené množství vždy nižší než předepsaná dávka.
Ze spisu EP 190 292 je znám farmaceutický přípravek, který může být převeden do aerosolu. Přípravek sestává z nifedipinu, rozpuštěného v rozpouštědle, obsahujícím poly(ethylenglykol) a/nebo glyceryl-poly(ethylenglykol)-oxystearát, a roztok se rozprašuje pomocí propelentu nebo pumpy do proudu nosného plynu. Podle příkladů v popisu je rozpouštědlo tvořeno ethanolem,
-1 CZ 286399 B6 který může obsahovat také vodu a glycerol. V některých příkladech je uveden rovněž přípravek vhodný pro sublingvální aplikaci.
Podle našich výzkumů není hypotenzivní účinek známých farmaceutických přípravků dostatečný k účinné léčbě anginózních záchvatů nebo náhlých hypertonických stavů.
Cílem vynálezu je nalézt roztok, který může být rozprašován pomocí pumpy a je vhodný pro sublingvální aplikaci a i v nízké dávce snižuje v krátké době krevní tlak.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že uvedený cíl splňuje roztok nifedipinu, obsahující kromě běžných složek nifedipinových roztoků 2 až 4 % hmotnostní ethyloleátu.
Je překvapivé, že hypotenzivní účinek nifedipinu se významně zvyšuje v přítomnosti 2 až 4 % hmotnostních ethyloleátu, tj. mezi nifedipinem a 2 až 4 % hmotnostními ethyloleátu (procentický podíl ethyloleátu je vztažen na celkovou hmotnost přípravku) je pozorována synergie. Tato synergie byla prokázána následujícím testem:
Při pokusech byly použity krysí samci LATI a Charles River, kteří byli spontánně hypertoničtí. Pro každou dávku bylo použito 8 zvířat o hmotnosti 250 až 300 g. Zvířata byla anestetizována i.p. podáním 90 mg/kg chloralózy a 600 mg/kg urethanu, pak byla tracheotomizována a do levé femorální arterie každé krysy byl zaveden katetr. Krevní tlak byl zjišťován a kontinuálně zaznamenáván tonometrem typu Statham P 23Gb. 30 min po chirurgickém zákroku byla ponechána kontrolní doba 10 min, a pak byl na ústní sliznici zvířat přenesen zkoumavý vzorek a po dobu dalších 60 min byl zaznamenáván krevní tlak.
Zkoumány byly tyto vzorky:
- Roztok podle příkladu 1. Dávka přenesená na ústní sliznici obsahovala 3 mg nifedipinu a 3 % hmotnostní ethyloleátu (posledně uvedené číslo je vztaženo na hmotnost aplikovaného roztoku).
- Roztok podobný jako v příkladu 1, ale obsahující 2,5% hmotnostního ethyloleátu. Dávka přenesená na ústní sliznici obsahovala 3 mg nifedipinu a 2,5 % hmotnostního ethyloleátu (posledně uvedené číslo je vztaženo na hmotnost aplikovaného roztoku).
- Roztok podobný jako v příkladu 1, ale obsahující 3,5% hmotnostního ethyloleátu. Dávka přenesená na ústní sliznici obsahovala 3 mg nifedipinu a 3,5 % hmotnostního ethyloleátu (posledně uvedené číslo je vztaženo na hmotnost aplikovaného roztoku).
- Roztok podobný jako v příkladu 1, ale neobsahující ethyloleát. Dávka přenesená na ústní sliznici obsahovala 3 mg nifedipinu.
- Roztok podobný jako v příkladu 1, ale neobsahující nifedipin. Dávka přenesená na ústní sliznici obsahovala 3 % hmotnostní ethyloleátu (posledně uvedené číslo je vztaženo na hmotnost aplikovaného roztoku).
V případě odchylky od složení podle příkladu 1 bylo zvyšováno nebo snižováno množství rozpouštědel v závislosti na změně množství ethyloleátu, resp. vynechání nifedipinu. V každém případě byl zvířatům podán roztok v množství, obsahujícím 3 mg nifedipinu. (Bylo podáno stejné množství - 0,103 mg roztoku - i v případě roztoku bez nifedipinu.)
-2CZ 286399 B6
Snížení krevního tlaku, docílené zkoumanými roztoky, je uvedeno v následující tabulce. Snížení, uvedené v tabulce, bylo zjištěno porovnáním krevního tlaku, zaznamenaného po 10, 20, 30, 40, 50 a 60 min po aplikaci zkoumaného roztoku, s hodnotami krevního tlaku, naměřenými před podáním roztoku.
Tabulka snížení krevního tlaku v mm HG
| zkoumaný vzorek | 10 | 20 | 30 40 min po aplikaci | 50 | 60 |
| 3 mg nifedipinu | -27 | -29 | -31 -30 | -29 | -28 |
| 3 % ethyloleátu | -4 | -5 | -4 -4 | -4 | -3 |
| 3 mg nifedipinu + | |||||
| 2,5 % ethyloleátu | -38 | -43 | -42 -40 | -41 | -39 |
| 3 mg nifedipinu + | |||||
| 3 % ethyloleátu | -44 | -44 | -46 -47 | -45 | -42 |
| 3 mg nifedipinu + | |||||
| 3,5 % ethyloleátu | -40 | -47 | -49 -48 | -47 | -45 |
io Z uvedených údajů je zřejmé, že hypotenzivní účinek přípravku podle vynálezu je významně vyšší než součet hypotenzivních účinků jeho složek, stanovených samostatně. Mezi nifedipinem a ethyloleátem tedy existuje synergie.
Rozprašovací roztok nifedipinu podle vynálezu se připravuje vytvořením roztoku z 1 až 5 % 15 hmotnostních nifedipinu, 5 až 24 % hmotnostních poly(ethylenglykolu), 50 až 70 % hmotnostních ethanolu, 10 až 30 % hmotnostních propylenglykolu a 0,1 až 0,5 % hmotnostních o sobě známých přísad a přimíšením 2 až 4 % hmotnostních ethyloleátu do roztoku nifedipinu během jeho přípravy.
Obvykle se nifedipin rozpustí ve směsi organických rozpouštědel nebo v její části a k získanému roztoku nifedipinu se přidají zbývající složky. Ethyloleát se přidává ke směsi organických rozpouštědel, obsahující nifedipin, buď před přídavkem ostatních složek, nebo po něm.
Jednu nebo více přísad může tvořit ochucovací přísada, barvicí přísada apod.
Získaný roztok se přednostně přefiltruje a plní do aerosolových nádobek. Do každé nádobky se umístí vhodná pumpa, nádobka se zataví a opatří rozprašovací tryskou. Jelikož nifedipin je dosti citlivý vůči světlu, je třeba jej během těchto operací před světlem chránit.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu je dobře sublingválně absorbován a má značný účinek po velmi krátké době, tzn. je vhodný pro účinné ošetření anginózních záchvatů nebo náhlých hypertonických stavů. Rozprašování se provádí mechanicky pomocí pumpy, takže životní prostředí není zatěžováno propelentem.
-3CZ 286399 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,9 hmotnostního dílu nifedipinu se přidá ke směsi 10 hmotnostních dílů poly(ethylenglykolu) (molekulová hmotnost 400) a 18,2 hmotnostních dílů propylenglykolu. Získaná směs se za míchání zahřívá na 75 °C, pak se přidají 3 hmotnostní díly ethyloleátu a 65,8 hmotnostního dílu ethylalkoholu a pokračuje se v míchání při 75 °C. Homogenní roztok se ochladí na 35 až 40 °C, přidá se 0,1 hmotnostního dílu ochucovací přísady, míchá se dalších 5 min, a pak se směs přefiltruje pod dusíkem přes skleněný filtr o velikosti pórů G4. Filtrát se plní do aerosolových nádobek o obsahu 20 g, do každé nádobky se umístí mechanický rozprašovač (například pumpa) a nádobka se zataví a opatří rozprašovací tryskou.
Příklad 2 hmotnostních dílů nifedipinu se za míchání při 55 až 60 °C rozpustí ve směsi 10 hmotnostních dílů poly(ethylenglykolu) (molekulová hmotnost 400) a 64,5 hmotnostních dílů ethylalkoholu. K získanému roztoku se přimíchá 16,9 hmotnostního dílu propylenglykolu a 3,5 hmotnostního dílu ethyloleátu, směs se ochladí na 35 °C a za míchání se přidá 0,1 hmotnostního dílu ochucovací přísady. Pak se postupuje stejně jako v příkladu 1.
Příklad 3 hmotnostní díl nifedipinu se za míchání při 55 až 60 °C rozpustí v 65,4 hmotnostního dílu ethylalkoholu, pak se za stálého míchání za stejné teploty přidá 12 hmotnostních dílů poly(ethylenglykolu) a 19 hmotnostních dílů propylenglykolu. K získanému roztoku se přimísí 2,5 hmotnostního dílu ethyloleátu, směs se ochladí na 35 °C a přidá se 0,1 hmotnostního dílu ochucovací přísady. Pak se postupuje stejně jako v příkladu 1.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek pro snižování krevního tlaku ve formě rozprašovatelného roztoku, jenž obsahuje 1 až 5 % hmotnostních nifedipinu, 5 až 24 % hmotnostních poly(ethylenglykolu), 50 až 70% hmotnostních ethanolu, 10 až 30% hmotnostních propylenglykolu a 0,1 až 0,5 % hmotnostních přísad, vyznačující se tím, že dále obsahuje 2 až 4 % hmotnostní ethyloleátu vztaženo na celkovou hmotnost přípravku, ke zvýšení hypotenzivního účinku nifedipinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9402193A HU214582B (hu) | 1994-07-26 | 1994-07-26 | Porlasztható, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ181195A3 CZ181195A3 (en) | 1996-02-14 |
| CZ286399B6 true CZ286399B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=10985460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951811A CZ286399B6 (en) | 1994-07-26 | 1995-07-13 | Pharmaceutical preparation in the form of atomizing solution for reducing blood pressure |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08169829A (cs) |
| AT (1) | AT402690B (cs) |
| AU (1) | AU699386B2 (cs) |
| BE (1) | BE1011413A4 (cs) |
| CZ (1) | CZ286399B6 (cs) |
| DE (1) | DE19527140A1 (cs) |
| EE (1) | EE9500029A (cs) |
| FR (1) | FR2722988B1 (cs) |
| GB (1) | GB2291593B (cs) |
| HR (1) | HRP950374A2 (cs) |
| HU (1) | HU214582B (cs) |
| IT (1) | IT1277348B1 (cs) |
| LT (1) | LT4042B (cs) |
| LV (1) | LV11026B (cs) |
| PL (1) | PL181069B1 (cs) |
| SK (1) | SK280463B6 (cs) |
| UA (1) | UA39880C2 (cs) |
| YU (1) | YU50795A (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
| EP1952802A3 (en) * | 1997-10-01 | 2009-06-17 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule |
| US7632517B2 (en) | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
| ES2490595T3 (es) * | 2005-02-17 | 2014-09-04 | Abbott Laboratories | Administración transmucosal de composiciones de fármacos para tratar y prevenir trastornos en animales |
| DE102006027794A1 (de) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Antihypertonie-Kombinationswafer |
| FR2906140B1 (fr) * | 2006-09-22 | 2008-12-05 | Philippe Perovitch | Forme galenique pour l'administration par voie trans-muqueuse de principes actifs |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| EP0175671A1 (de) * | 1984-08-23 | 1986-03-26 | Kuhlemann & Co. | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zum Darreichen dieser pharmazeutischen Zubereitung |
| DE3544692A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
| JPS63503304A (ja) * | 1986-03-10 | 1988-12-02 | ブルグハルト，クルト | 医薬製剤およびその製造方法 |
| ES2042527T3 (es) * | 1986-11-14 | 1993-12-16 | Theratech Inc | Un metodo para preparar una composicion farmaceutica aumentadora de la penetracion para la aplicacion topica. |
| US4863970A (en) * | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
| JPS63170316A (ja) * | 1986-12-30 | 1988-07-14 | Fujimoto Seiyaku Kk | ニフエジピン経皮吸収外用製剤 |
| DE3714402A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Arzneimittelformulierung |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| AT391269B (de) * | 1988-12-30 | 1990-09-10 | Burghart Kurt | Pharmazeutische zubereitung |
| US5298258A (en) * | 1989-12-28 | 1994-03-29 | Nitto Denko Corporation | Acrylic oily gel bioadhesive material and acrylic oily gel preparation |
| HU205249B (en) * | 1990-11-09 | 1992-04-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing suspensive aerosole composition |
-
1994
- 1994-07-26 HU HU9402193A patent/HU214582B/hu unknown
-
1995
- 1995-06-27 AU AU23269/95A patent/AU699386B2/en not_active Ceased
- 1995-06-30 HR HRP9402193A patent/HRP950374A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-07-13 CZ CZ19951811A patent/CZ286399B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-17 AT AT0121495A patent/AT402690B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-17 FR FR9508598A patent/FR2722988B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-20 LT LT95-084A patent/LT4042B/lt not_active IP Right Cessation
- 1995-07-20 SK SK922-95A patent/SK280463B6/sk unknown
- 1995-07-21 JP JP7185275A patent/JPH08169829A/ja active Pending
- 1995-07-24 BE BE9500646A patent/BE1011413A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1995-07-24 PL PL95309757A patent/PL181069B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-07-25 LV LVP-95-225A patent/LV11026B/en unknown
- 1995-07-25 UA UA95073513A patent/UA39880C2/uk unknown
- 1995-07-25 GB GB9515205A patent/GB2291593B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-25 DE DE19527140A patent/DE19527140A1/de not_active Withdrawn
- 1995-07-25 EE EE9500029A patent/EE9500029A/xx unknown
- 1995-07-26 YU YU50795A patent/YU50795A/sh unknown
- 1995-07-26 IT IT95MI001621A patent/IT1277348B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2326995A (en) | 1996-02-08 |
| HU214582B (hu) | 1998-04-28 |
| ATA121495A (de) | 1996-12-15 |
| LV11026A (lv) | 1996-02-20 |
| LT4042B (en) | 1996-09-25 |
| SK280463B6 (sk) | 2000-02-14 |
| YU50795A (sh) | 1998-05-15 |
| ITMI951621A0 (it) | 1995-07-26 |
| AT402690B (de) | 1997-07-25 |
| AU699386B2 (en) | 1998-12-03 |
| GB9515205D0 (en) | 1995-09-20 |
| IT1277348B1 (it) | 1997-11-10 |
| GB2291593A (en) | 1996-01-31 |
| FR2722988B1 (fr) | 1999-10-08 |
| SK92295A3 (en) | 1996-05-08 |
| HRP950374A2 (en) | 1997-10-31 |
| DE19527140A1 (de) | 1996-02-01 |
| PL309757A1 (en) | 1996-02-05 |
| EE9500029A (et) | 1996-02-15 |
| GB2291593B (en) | 1998-03-11 |
| HUT75457A (en) | 1997-05-28 |
| LV11026B (en) | 1996-04-20 |
| HU9402193D0 (en) | 1994-09-28 |
| UA39880C2 (uk) | 2001-07-16 |
| FR2722988A1 (fr) | 1996-02-02 |
| BE1011413A4 (fr) | 1999-09-07 |
| ITMI951621A1 (it) | 1997-01-26 |
| CZ181195A3 (en) | 1996-02-14 |
| LT95084A (en) | 1996-06-25 |
| JPH08169829A (ja) | 1996-07-02 |
| PL181069B1 (pl) | 2001-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3702965B2 (ja) | 哺乳動物、特に犬猫のノミを防除するための殺虫剤の組合せ | |
| US6001384A (en) | Method for fighting against myiasis affecting cattle and sheep populations and compositions for implementing same | |
| DE60132108T2 (de) | Gefriergetrocknetes pantoprazol-präparat und pantoprazol-injektion | |
| KR100740393B1 (ko) | 미녹시딜 함유 제제 | |
| EP0673245B1 (fr) | Composition pharmaceutique effervescente contenant de l'ibuprofene et son procede de preparation | |
| SK12993A3 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| CH630260A5 (fr) | Compositions antibiotiques a base d'une tetracycline. | |
| EA002879B1 (ru) | Микрогранулы омепразола, защищенные от желудочного сока, способ их получения и фармацевтические препараты | |
| SK286371B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok | |
| CZ193098A3 (cs) | Vodný farmaceutický roztok vhodný pro injekční podávání hostiteli | |
| US5538989A (en) | Fenbendazole formulations | |
| CZ286399B6 (en) | Pharmaceutical preparation in the form of atomizing solution for reducing blood pressure | |
| SK15922003A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok s maskovanou chuťou a spôsob jeho prípravy | |
| CZ302737B6 (cs) | Suspenze obsahující oxkarbazepin | |
| HU201242B (en) | Process for production of medical compositions containing niphedipin | |
| DE4124409B4 (de) | Pharmazeutische Zubereitungen | |
| CH644015A5 (fr) | Solution aqueuse injectable a base d'oxytetracycline. | |
| PL198297B1 (pl) | Perfumeryjna kompozycja kosmetyczna o działaniu promieniochronnym i samoopalającym | |
| BE1006829A3 (fr) | Compositions pharmaceutiques solides. | |
| EP0433909A2 (en) | Formulation | |
| WO1997036486A1 (fr) | Solution cutanee pour depot direct a usage anti-parasitaire chez les bovins et ovins | |
| FI96742B (fi) | Minoksidiilia sisältävä 1-faasigeelikoostumus ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
| EP0326103B1 (en) | Pharmaceutical composition for 4-aroylimidazol-2-ones | |
| AU2002100152B4 (en) | Parasiticide composition | |
| CZ282830B6 (cs) | Léčivá mast bez dráždivého účinku na kůži a způsob její přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020713 |