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COHPOSITIONS PHARMACEUTIQUES SOLIDES
La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques solides et a un procédé pour les préparer. Plus particulièrement. elle concerne des compositions pharmaceutiques solides comprenant un composant actif sensible à la lumière qui est éventuellement soluble dans t'eau, ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces compositions.
On sait que la préparation de compositions pharmaceutiques comprenant en tant que composant actif une substance sensible à la lumière implique de sérieuses difficultés. Sous l'effet de la lumière, il se forme des produits de décomposition qui peuvent être inactifs ou même nocifs du point de vue thérapeutique. En même temps, les exigences de la pharmacopée à propos de la quantité de produits de décomposition sont de plus en plus sévères. On sait aussi que des composants actifs qui ne se dissolvent pas facilement dans l'eau, ne peuvent être formulés qu'au prix de grandes difficultés.
D'un côté, les composants peu solubles dans l'eau sont à peine solubles dans les supports et additifs utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques et d'un autre côté, en raison de la médiocre solubilité dans l'eau de la molécule, le taux de libération du composant actif est faible.
Les faits indiqués plus haut montrent que la formulation de composants actifs sensibles à la lumière et à peine solubles dans l'eau en compositions pharmaceutiques, constitue une tâche délicate pour les spécialistes et représente en même temps une nécessité de plus en plus urgente pour l'industrie pharmaceutique.
Les problèmes ci-dessus se présentent en particulier lors de la fabrication de préparations pharmaceutiques à partir de dérivés de dihydropyridine, qui sont à la fois sensibles à la lumière et à peine solubles dans l'eau. L'un des réprésentants les plus importants de ces composés est la nifédipine [4- {2' -nitrophényiJ-
2, 6-dimethyl-3, 5-diméthoxycarbonyl-1, 4-dihydropyridineL qui est
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un antag un antagoniste du calcium largement utilisé, extrêmement utile
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dans le traitement de maladies cardiaques ischémiques aiguës ou chroniques, de l'hypertension, des troubles de la circulation cérébrale et périphérique.
On sait que la nifédipine est fortement sensible à la lumière et ne se dissout pas facilement dans l'eau (brevet UK 1. 362. 627). En raison de la forte sensibilité à la lumière de la molécule, des produits de décomposition, en particulier des dérivés nitro et nitroso, sont formés très rapidement. La quantité maximum tolérable de produits de décomposition est déterminée par de sévères réglementations de la pharmacopée. Ainsi, selon les conditions déterminées dans USP XXII, la quantité maximum autorisée de composé nitro ne peut pas dépasser 2, 0% en poids, tandis que dans le cas d'un produit nitroso de décomposition, cette valeur ne peut pas dépasser 0, 5% en poids.
De plus, comme elle est peu soluble dans l'eau, la nifédipine ne se dissout pas facilement dans les supports et agents auxiliaires appliqués généralement dans l'industrie pharmaceutique pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides ; en même temps, étant donnée sa faible solubilité dans l'eau, la libération du composant actif est très faible, empêchant ainsi une absorption convenable.
Des représentants préférés des compositions pharmaceutiques comprenant de la nifédipine sont des gélules de gélatine tendre, mais leur préparation donne naissance à des difficultés à cause de la sensibilité à la lumière et de la faible solubilité dans l'eau du composant actif. Plusieurs procédés ont été publiés pour la préparation de gélules de gélatine tendre de cette sorte. Selon le brevet UK 1. 362. 627, un ou plusieurs opacifiants, par exemple, le dioxyde de titane ou le carbonate de calcium et éventuellement un colorant de synthèse absorbant la lumière dans une certaine gamme de longueurs d'onde (par exemple, 6elborange, Erythrosin) sont incorporés dans l'enveloppe de gélatine de la gélule.
La présence de l'opacifiant est obligatoire, tandis que celle du colorant de synthèse est seulement préférable.
Des opacifiants colorés, par exemple, des pigments à base d'oxyde de fer, confèrent un aspect extérieur et une couleur esthétiques
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à l'enveloppe de la gélule. Ces pigments colorés sont incorpores dans l'enveloppe de gélatine de la gélule à raison de 2 à 3% en poids pour assurer l'effet anti-alteration desire. La quantité de l'opacifiant peut être réduite à environ 0, 5 à 1. 5% en poids par addition d'un colorant à la composition, mais son incorporation ne peut pas être omise. Des colorants synthétiques en eux-mêmes ne peuvent pas assurer un effet anti-altération infaillible. mais seulement lorsqu'ils sont appliqués avec un opacifiant.
Cependant, la protection contre la lumière assurée par la paroi de la gélule implique de sérieux inconvénients, à savoir que l'effet anti-altération n'est fourni que par la gélule prête à l'emploi qui implique déjà la solution de remplissage contenant le composant actif. Ce dernier n'est absolument pas protégé contre la lumière pendant les procédés de fabrication et de remplissage, si bien que des mesures de précaution coûteuses et pénibles nécessitant de strictes disciplines technologiques et de travail doivent être prises pour éviter une décomposition par la lumière (par exemple, les opérations doivent être conduite sous un éclairage rouge neutre, etc). La protection de la solution de remplissage contre l'effet de la lumière est particulièrement importante lors de la filtration de la solution terminée.
Une protection contre la lumière doit être assurée pendant chacune des opérations d'encapsulation (par exemple, feuille noire, dispositifs spéciaux pour exclure la lumière, filtres de lumière, etc).
Un autre inconvénient de la protection contre la lumère assurée par la paroi de la gélule est que t'incorporation de l'opacifiant solide finement dispersé dans la paroi de la gélule nécessite une opération distincte et des instruments séparés.
L'opacifiant finement pulvérisé doit être mis en suspension de façon uniforme dans la masse de gélatine visqueuse constituant la paroi de la gélule, ce qui est un procédé long et pénible. Pendant le procédé de fabrication, la possiblité d'une inhomogénéité accidentelle ne peut pas être exclue, la masse de gélatine peut former des bulles sous l'effet de l'agitation, ce qui peut conduire à la formation d'inclusions et ces dernières peuvent provoquer une
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absence d'homogénéité et une faiblesse dans la paroi de la gélule.
Le brevet européen No 143. 857 décrit des gélules en gélatine tendre comprenant de la nifédipine en tant que composant actif. La paroi de la gélule comprend du glycéroL un ou plusieurs colorants absorbant la lumière dans la gamme de longueurs d'onde désirée et un opacifiant, tandis que le mélange constituant la masse de remplissage de la gélule contient une solution de nifédipine dans un solvant organique. Un aspect caractéristique de ce brevet réside en ce que la masse de remplissage de la gélule contient de la nifédipine et une polyvinylpurrolidone (PVP) dissoutes dans une solution d'un polyétheralcool dans de l'alcool tétrahydrofurfurylique, et ne contient pas du tout de glycérol. ce dernier n'étant présent que dans la paroi de la gélule. Ce procédé implique aussi les inconvénients indiqués plus haut.
En effet l'agent opacifiant est mélangé exclusivement à la matière de la paroi de la gélule et en conséquence, la masse de remplissage de la gélule n'est pas protégée contre la lumière pendant les opérations de fabrication et de remplissage, de plus, les difficultés mentionnées plus haut résultant de l'incorporation de l'opacifiant dans la paroi de la gélule doivent aussi être surmontées.
Le but de la présente invention est de fournir un procédé de fabrication simple pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides comprenant, en tant que composant actif, une substance sensible à la lumière éventuellement à peine soluble dans l'eau, qui assure une protection fiable contre la lumière et supprime les inconvénients des procédés connus jusqu'à maintenant.
Le but de la présent invention est en particulier de fournir un procédé facile à mettre en oeuvre, assurant une protection fiable contre la lumière pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides, en particulier de gélules de gélatine tendre, contenant de la nifédipine légèrement soluble dans l'eau et sensible à la lumière en tant que composant actif.
La présente invention repose sur la constatation selon laquelle des colorants végétaux en eux-mêmes, c'est-à-dire
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sans la présence de composants opacifiants, sont capables d'empêcher la photolyse des composants actifs sensibles à la lumière.
Selon un aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides comprenant un composant actif sensible à la lumière et éventuellement à peine soluble dans l'eau avec des supports et/ou des agents auxiliaires classiques, qui comprend l'incorporation d'un colorant végétai dans la composition.
En tant que colorants végétaux, on peut utiliser de préférence de la chlorophylle, du caramel, du jaune safran ou du colorant de betterave (Rote Beete, Dragocoo). Selon une forme de réalisation préférée du procédé de l'invention, on utilise la chlorophylle, le colorant naturel des plantes vertes.
Les formes à la fois lipophile et hydrophile de la chlorophylle conviennent pour accomplir le procédé selon la présente invention avec le résultat souhaité. La forme lipophile de la chlorophylle est extraite de l'ortie avec un solvant organique. La forme lipophile de la chlorophylle est un produit vert sombre ressemblant à du miel. La chlorophylle hydrophile est un colorant d'origine naturelle, dans lequel l'atome de magnésium central de la molécule est échangé avec un atome de cuivre, et le sel de sodium soluble dans l'eau est obtenu avec de l'hydroxyde de sodium. Le sel de potassium peut être préparé de façon analogue avec de
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l'hydro > ql'hydroxyde de potassium. La chlorophylle hydrophile est une poudre verte finement dispersée.
Le colorant végétal peut être utilisé en une quantité de 0, 1 à 10% en poids par rapport au poids total du produit
D'après ses recherches, la Demanderesse a constaté que les composés sensibles à la lumière éventuellement peu solubles dans l'eau suivants peuvent être utilisés en tant que composants actifs pour les compositions pharmaceutiques solides selon la présente invention : vitamines D, de préférence le colecalciféroi ; vitamine A ;
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dérivés d'imidazoline, de préférence le méthynazol ; dérivés de pipérazine, de préférence le chlorhydrate de tripolydine hydrazine : alcaloïdes de l'ergot et d'indole, de préférence le méthane sulfonate de dihydroergotoxine ou le tartrate d'ergotamine ;
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dérivés de butyrophénone, de préférence l'halopéridol, le dropéridol ou le benpéridoi ; nitroglycérine ; dérivés de dihydropyridine, de préférence la nifédipine, la
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nirudipine, le nitrendipine, la nisoldipine, la nimodipine, la nicarbipine ou la phénodipine ; stéroïdes anaboliques, de préférence la phénoxymestérone ; hormones de la thyroïde, de préférence la lévothyroxine ; antimétabolites d'analogues d'acide folique, de préférence le méthotréxate ; antimétabotites d'analogues de la purine, de préférence l'azathoprine ; dérivés de nitrofurane, de préférence la nitrofurantoïne ;
méthylhydroxines antinéoptastiques, de préférence la procarbazine ; corticostéroïdes, de préférence la bétaméthasone ; nitroprussiate de sodium ; dérivés de morphine, de préférence le sulfate de morphine ou le chlorhydrate de papavérine ; catécholamines, de préférence la dopamine ou l'isoprénaline ; oestrogènes, de préférence l'hexostérol ; sulfadiazine ; alcaloïdes, de préférence la colchicine ; dérivés du profène, de préférence le cétoprofène ;
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antibiotiques, de préférence la mitomycine ou la bacitracin ; antidépresseurs tricycliques, de préférence la carbamazépine ; phénthiazines, de préférence l'hibernal ou la trifluopérazine ; moutarde à l'azote ; chlorhydrate de cocaïne ;
dérivés d'éthylène diamine, de préférence la tripélenamine ; ou
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dérivés d'aminoquinoléine. de préférence la chloroquine.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, on utilise un dérivé de dihydropyridine sensible à la lumière difficilement soluble dans l'eau comme la vitamine A ou la nitroglycérine en tant que composant actif.
Delon un autre mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, des dérivés de dihydropyridine présentant une solubilité dans l'eau ne dépassant pas 20 g/litre à 25. C sont utilisés en tant que composants actifs. La nifédipine, la niludipine, le nitrendipine, la nisoldipine, la nimodipine, la nicardipine et la félodipine se révèlent particulièrement utiles en tant que composants actifs.
Selon le procédé de la présente invention, des composants actifs sensibles à la lumière et éventuellement à peine solubles dans l'eau, peuvent être formulés de préférence en gélules de gélatine tendre, comprimés, dragées ou gélules de gélatine dure, en particulier en gélules de gélatine tendre.
Lorsqu'on prépare des gélules de gélatine tendre, on incorpore un colorant végétal, en particulier la chlorophylle, à la masse de remplissage de la gélule. En conséquence, la masse de remplissage contenant le composant actif sensible à la lumière est déjà protégée contre la lumière pendant les procédés de fabrication et de remplissage et non seulement après avoir été enfermée dans les gélules. De cette façon, on peut éliminer des mesures coûteuses et pénibles assurant la protection contre la lumière pendant la réalisation du remplissage qui encapsule le composant actif sensible à la lumière.
La forme lipophile de la chlorophylle est mélangée à la masse de remplissage en une quantité de 1 à 10% en poids, de préférence de 1 à 5% en poids, plus avantageusement de 1, 5 à
3, 5% en poids. La teneur en colloïde hydrophile de la masse de remplissage peut varier entre 0, 5 et 10% en poids, de préférence entre 1 et 7% en poids, plus avantageusement entre 1, 5 et 5% en poids. Si la nifédipine est utilisée comme composant actif, la teneur en composant actif de la masse de remplissage peut varier entre
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0,5 et 7% en poids, de préférence entre 1 et zu en poids et plus avantageusement entre 1,5 et 3% en poids.
En tant qu'autre composant, la masse de remplissage peut aussi contenir un solvant approprié à l'administration orale et compatible avec la matière de la paroi de la gélule de gélatine tendre. A ce propos, les solvants suivants peuvent être utilisés : huiles végétales et aromatiques {comme l'huile de tournesol, l'huile de calebasse, l'huile d'olive, l'huile de citron, etc), agents tensioactifs non ioniques (par exemple, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitoi, de préférence un monoléate de polyoxyéthylène-sorbitot), lécithine ou polyéthylène glycols (par exemple, Carbowax 300).
La masse de remplissage de la gélule peut éventuellement contenir des aromes (par exemple, des parfums ou des huiles essentielles), régalement
Lorsqu'on utilise de la chlorophylle lipophile, la masse de remplissage de la gélule peut contenir comme solvant, de préférence, un ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitol, en particulier un monoléate de polyoxyéthylène-sorbitol. Avec de la chlorophylle hydrophile, des polyéthylène gucols (par exemple, Carbowax 300) sont utilisés de préférence comme solvant
La préparation de la masse de remplissage de la gélule est effectuée par des méthodes classiques de l'industrie pharmaceutique. Le composant actif est de préférence dissous dans un solvant chauffé à la températrue appropriée.
La chlorophylle lipophile ou hydrophile et les autres composants sont ajoutés à cette solution, soit alors qu'elle est encore chaude, soit après son refroidissement et si nécessaire, la solution ainsi obtenue est filtrée à travers un tamis.
La masse de remplissage préparée de cette façon et contenant un colorant végétal, est ensuite introduite dans des gélules de gélatine tendre. La paroi de la gélule peut contenir des plastifiants pour la base de gélatine (par exemple, glycérine ou sorbitol) et un conservateur (par exemple, Nipagine). Un colorant végétal, de préférence la chlorophylle, peut aussi être ajouté à la matière de la paroi de la gélule également. Dans ce cas, la teneur
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en chlorophylle de la paroi de la gélule est de 0, 1 à 5% en poids, de préférence de 0, 2 à 3% en poids, plus avantageusement de 0,3 à 1, 5% en poids. La paroi de la gélule peut contenir la forme hydrophile de la chlorophylle.
La préparation de la paroi de la gélule contenant un colorant végétal est effectuée de la façon suivante : le plastifiant
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(par exemple, le glycérol ou le sorbitol) et le ou les autres composants éventuellement appliqués (par exemple, une polyvinylpyrrolidone ou un conservateur) sont dissous dans de l'eau chaude (70 à 90. e et de la gélatine est ajoutée à la solution.
La masse ainsi obtenue est traitée sous vide et avec un vigoureuse agitation continue jusqu'à obtention d'une masse translucide ressemblant à du miel. La chlorophylle est dissoute séparément dans une portion d'eau et ensuite mélangée à la masse refroidie prête.
L'encapsulation est effectuée mécaniquement par des méthodes connues per se. Les comprimés, les dragées et les gélules de gélatine dure, peuvent contenir les supports et/ou agents auxiliaires classiques suivants : agents de désintégration comme amidon, amidon modifié, cellulose, dérivés cellulosiques, PVP réticulé (PVPP), alginate de sodium et dioxyde de silicium colloïdal ; matières de liaison telles que gélatine, gomme adragante, sirop de glucose, amidon, PVP, dérivés cellulosiques, polyéthylène glycols {PEB 1000-5000) et alginates ; lubrifiants tels que stéarate de magnésium, acide stéarique, paraffine, talc, graisses végétales ou animales, huiles et cires, silicones, polyéthylène glycols (PES 1000-5000) ;
supports et charges comme amidon, cellulose, PVP, PVPP, dioxyde de silicium colloïdal, lactose, stéarate de magnésium, stéarate de calcium ; diluants tels que lactose, mannitol, amidon, cellulose cristalline ; agents colorants et aromatiques et revêtements classiques.
La boulette des compositions pharmaceutiques
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solides énumérées plus haut peut contenir O, 1 à 5% en poids, de préférence 0, 5 à 3% en poids d'un colorant végétal, tandis que son revêtement peut comprendre 0, à à 1% en poids, de préférence 0, 3 à 0, 7% en poids de la même substance.
La préparation des comprimés, dragées et gélules de gélatine dure selon la présente invention est réalisée selon des méthodes connues per se.
Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques solides comprenant un composant actif sensible à la lumière éventuellement à peine soluble dans l'eau avec des supports et/ou agents auxiliaires classiques, lesquelles compositions comprennent un colorant végétal.
Les formes préférées de compositions pharmaceutiques solides de l'invention, ! es colorants végétaux, de plus les composants sensibles à la lumière et à peine solubles dans l'eau utilisés de préférence pour les compositions pharmaceutiques solides selon l'invention, ont été déjà indiqués plus haut.
Selon un aspect préféré de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques solides, en particulier des gélules de gélatine tendre, comprenant de la nifédipine en tant que composant actif.
Selon un autre aspect préféré de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques solides comprenant de la nifédipine en tant que composant actif, dans lesquelles la masse de remplissage et/ou la paroi de la gélule comprennent un colorant végétal, de préférence la chlorophylle, en une quantité de 0, 1 à 1 O en poids.
La décomposition photolytique du composant actif dans les gélules de gélatine tendre selon la présente invention, est étudiée par le test dit de"soleil"pendant 4 heures. Les résultats sont fournis dans le Tableau 1.
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Tableau 1 Décomposition photolytique
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<tb>
<tb> Echantillon <SEP> Concentration <SEP> du <SEP> Concentration <SEP> des
<tb> utilisé <SEP> composant <SEP> actif <SEP> produits <SEP> de <SEP> décomposition
<tb> Exemple <SEP> initial <SEP> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> No. <SEP> (% <SEP> en <SEP> poids) <SEP> nitro <SEP> nitroso <SEP> autre
<tb> Solution <SEP> de <SEP> remplissage
<tb> Exemple <SEP> 2
<tb> 98, <SEP> 50 <SEP> LOO <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 27
<tb> Paroi <SEP> de <SEP> gélule
<tb> Exemple <SEP> 4
<tb> Solution <SEP> de <SEP> remplissage
<tb> Exemple <SEP> 1
<tb> 88/00 <SEP> 0180 <SEP> 0, <SEP> 24 <SEP> 0/88
<tb> Paroi <SEP> de <SEP> gélule
<tb> Exemple <SEP> 5
<tb>
D'après les normes USP XXII, la quantité de produit de décomposition de type nitro ne peut pas dépasser 2, 0% en poids,
tandis que celle du composé nitroso ne peut pas dépasser 0, 5% en poids. Les données du Tableau 1 montrent que les gélules de gélatine tendre préparées selon la présente invention contiennent les produits de décomposition en une quantité notablement inférieure à celle qui est tolérée.
Il est extrêmement remarquable de constater que, même dans le cas des gélules de gélatine tendre contenant un colorant végétal uniquement dans la masse de remplissage, on obtient une protection contre la lumière satisfaisant aux conditions de USP XXII sans incorporation d'un agent colorant dans la paroi de la gélule. D'un autre côté, la paroi de la gélule ne contient aucun opacifiant
On a trouvé de façon surprenante, que non seulement on obtient une protection adéquate contre la lumière par le procédé de l'invention, mais que les colorants végétaux améliorent la solubilité de la nifédipine dans certains supports (par exemple, dans des huiles végétales). On sait que la nifédipine est à peine soluble dans des huiles végétales.
En même temps, en raison de
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leur compatibilité avec la paroi de la gélule de gélatine, ces dernières sont d'excellents supports, mais leur applicabilité est empêchée par la faible solubilité de ! a nifédipine. L'expénence suivante montre que des colorants végétaux ont pour effet d'améliorer à la fois la solubilité de la nifédipine dans différentes huiles végétales et sa libération.
La libération du médicament à partir des gélules est déterminée dans un équipement à palette tournante selon USP XXII avec de l'eau distillée comme milieu de dissolution pendant 15 minutes, à une température de 37 ¯ 0,5 C (50 tpm). Les résuitats
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sont rassemblés dans le Tableau Il.
Tableau Il Libération du composant actif
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<tb>
<tb> Huile <SEP> végétale <SEP> Teneur <SEP> en <SEP> chloro-Libération <SEP> du <SEP> composant
<tb> utilisée <SEP> phylle <SEP> de <SEP> la <SEP> solution <SEP> actif <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <SEP> la <SEP> gélule
<tb> comme <SEP> de <SEP> remplissage <SEP> en <SEP> 15 <SEP> minutes <SEP> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> solvant <SEP> (% <SEP> en <SEP> poids) <SEP> (demande <SEP> :
<SEP> 80%)
<tb> Huile <SEP> de <SEP> calebasse <SEP> - <SEP> 82, <SEP> 30
<tb> Huile <SEP> de <SEP> calebasse <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 92, <SEP> 40
<tb> Huile <SEP> de <SEP> calebasse <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 97, <SEP> 02
<tb> Huile <SEP> de <SEP> citron-90, <SEP> 76
<tb> Huile <SEP> de <SEP> citron <SEP> i, <SEP> 5 <SEP> 95, <SEP> 37
<tb> Huile <SEP> de <SEP> citron <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 100, <SEP> 14
<tb> Huile <SEP> d'olive-86, <SEP> 38
<tb> Huile <SEP> d'olive <SEP> 1,5 <SEP> 90,50
<tb> Huile <SEP> d'olive <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 98, <SEP> 40
<tb>
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Selon les conditions définies dans USP XXII, le taux de libération de la nifédipine doit s'élever à au moins 80%.
Les données du Tableau Il montrent que la libération de la nifédipine à partir des huiles végétales utilisées en tant que solvant (huile de calebasse, huile de citron, citron d'olive) dépasse considérablement cette valeur. De plus, il est remarquable d'observer qu'en présence de chtorophutie, ta libération de nifédipine est notablement supérieure à celle qui est obtenue avec fondamentalement le même support,
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mais sans colorant végétal. Le fait que les colorants végétaux favorisent la libération du médicament ne pouvait pas être prévu et est donc surprenant.
D'autres détails illustrant la présente invention sont fournis dans les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1
Une masse de remplissage pour gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> Composant <SEP> Quantité, <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nifédipine <SEP> 3100
<tb> Monooléate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène-sorbitol <SEP> 22,85
<tb> Huile <SEP> de <SEP> citron <SEP> 14,65
<tb> Lécithine <SEP> 57, <SEP> 00
<tb> Chlorophylle <SEP> (lipophile) <SEP> 2, <SEP> 50
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
Préparation : le monooléate de polyoxyethylene- sorbitol est chauffé à environ 700C et la nifédipine est dissoute dedans. La dissolution achevée, la lécithine et la chlorophylle lipophile sont ajoutées à la solution encore chaude, puis le mélange est refroidi à température ambiante et de l'huile de citron est introduit dans celui-ci.
Si cela est nécessaire, la solution est filtrée à travers un tamis plastique (dimension de pores : 120 mesh, O 12 mm).
Exemple 2
Une masse de remplissage pour gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> Composant <SEP> Quantité, <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nifédipine <SEP> 2, <SEP> 80
<tb> Monooléate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène-sorbitol <SEP> 82,50
<tb> Huile <SEP> de <SEP> calebasse <SEP> 111. <SEP> 50
<tb> Chlorophylle <SEP> e <SEP> (lipophile) <SEP> 3,20
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
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Préparation : le monooléate de polyoxyéthylènesorbitol est chauffé à environ 70 C et la nifédipine est dissoute dedans. La dissolution achevée, la solution est refroidie à environ 450C et additionnée d'huile de calebasse et de chlorophylle lipophile.
Si cela est nécessaire, la solution est filtrée à travers un tamis plastique (dimension de pores : 120 mesh, 0,12 mm), Exemple 3
Une masse de remplissage pour gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> Composant <SEP> Quantité, <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nifédipine <SEP> 4,00
<tb> Carbowax <SEP> 300 <SEP> 88, <SEP> 00
<tb> Huile <SEP> de <SEP> citron <SEP> 3,00
<tb> Chlorophylle <SEP> (hydrophile) <SEP> 5, <SEP> 00
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
Préparation : ie Carbowax 300 est chauffé à environ 60 C et la nifédipine est dissoute dedans. La dissolution achevée, la solution est refroidie à environ 25-30oC et additionnée d'huile de citron et de chlorophylle hydrophile.
Si cela est nécessaire, la solution est filtrée à travers un tamis plastique (dimension de pores : 120 mesh, 0,12 mm).
Exemple 4
Une paroi de gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> composant <SEP> Quantité, <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Gélatine <SEP> 60,00
<tb> Glycérine <SEP> 27, <SEP> 00
<tb> Sorbitol <SEP> à <SEP> 70% <SEP> 6100
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 17, <SEP> 00
<tb> 100,00
<tb>
Préparation : l'eau est chauffée à 800C et additionnée de sorbitol et de glycérol. La gélatine est ensuite introduite dans le
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mélange sous vigoureuse agitation et l'agitation poursuivie sous vide jusqu'au moment où le mélange forme une masse translucide ressemblant à du miel. Cette dernière est transformée en gélules par voie mécanique de façon connue per se.
Exemple 5
Une paroi de gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> Composant <SEP> Quantité, <SEP> zu <SEP> en <SEP> poids
<tb> Gélatine <SEP> 45, <SEP> 00
<tb> Glycérine <SEP> 36,30
<tb> Conservateur <SEP> 0, <SEP> 20
<tb> Chlorophylle <SEP> (hydrophile) <SEP> 0, <SEP> 50
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 18, <SEP> 00
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
Préparation : l'eau est chauffée à 800C et le conservateur est dissous dedans. Le glycérol est ajouté à la solution puis la gélatine est introduite dans celle-ci sous vigoureuse agitation. L'agitation est poursuivie sous vide jusqu'au moment où le mélange forme une masse translucide ressemblant à du miel.
La chlorophylle est dissoute séparément dans une petite portion d'eau et la solution aqueuse est mélangée à la masse obtenue ci-dessus refroidie à SOIDC. Cette dernière est convertie
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en gélules par voie mécanique de façon connue per se.
Exemple 6
Une paroi de gélule ayant la composition suivante est préparée :
EMI15.3
<tb>
<tb> Composant <SEP> Quantité, <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Gélatine <SEP> 45, <SEP> 00
<tb> Glycérine <SEP> 37, <SEP> 00
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 5,00
<tb> Chlorophylle <SEP> hydrophile <SEP> 1,00
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 12,00
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Préparation : l'eau est chauffée à 800C et la polyvinylpyrrolidone y est dissoute et le glycérol est ajouté à la solution. La gélatine est ensuite introduite dans le mélange sous vigoureuse agitation continue. L'agitation est poursuivie sous vide jusqu'au moment où le mélange forme une masse translucide ressemblant à du miel.
La chlorophylle est dissoute séparément dans une petite portion d'eau et la solution aqueuse est mélangée . la masse obtenue ci-dessus refroidie à 600C. Cette dernière est convertie en gélules par voie mécanique de façon connue per se.