CZ286441B6 - l-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparation containing thereof - Google Patents

l-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparation containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ286441B6
CZ286441B6 CZ19951904A CZ190495A CZ286441B6 CZ 286441 B6 CZ286441 B6 CZ 286441B6 CZ 19951904 A CZ19951904 A CZ 19951904A CZ 190495 A CZ190495 A CZ 190495A CZ 286441 B6 CZ286441 B6 CZ 286441B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
phenyl
dimethylamino
meta
group
Prior art date
Application number
CZ19951904A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ190495A3 (en
Inventor
Helmut Dr Buschmann
Wolfgang Prof Dr Strassburger
Elmar Dr Friderichs
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6524045&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ286441(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of CZ190495A3 publication Critical patent/CZ190495A3/cs
Publication of CZ286441B6 publication Critical patent/CZ286441B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/10—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms not being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Adhesive Tapes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových l-fenyl-3-dimethylamino-propanových sloučenin, způsobu jejich výroby, jakož i použití těchto látek jako účinných látek ve farmaceutických prostředcích.
Dosavadní stav techniky
Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně veliký význam. Toto se odráží ve velikém počtu zveřejnění. Tak jsou například zEP 176 049 známé l-naftyl-3-aminopropan-l-oly s analgeticko-narkotickým účinkem. Sekundární a terciální alkoholy s gammastojící aminoskupinou jsou popsané vJ. Pharm. Sci. 59, 1038 (1970) a v J. Prakt. Chem. 323, 793 (1981), fenyl-dimethylamino-propanoly s parasubstituovaným fenylovým zbytkem jsou popsané v Chem. Abstr. 54, 20963c (1960) a Chem. Abstr. 63, 6912e (1965). Také tyto sloučeniny mají analgetické vlastnosti. Naproti tomu působí 3-dimethylamino-propan-l-oly se dvěma fenylovými zbytky, popsané vDE32 42 922, antidepresivně. 1-fenyI-propan-l-oly, popsané v J. Pharm. Sci. 57, 1487 (1968), mají v závislosti na azacyklu v gamma-poloze různé farmakologické účinky.
Opioidy se používají již mnoho let jako analgetika pro aplikaci při bolestech, ačkoliv vyvolávají řadu vedlejších účinků, například žádostivost a závislost, dýchací potíže, gastro-intestinální inhibiční účinek a zácpu. Mohou se tedy podávat po delší časové období nebo ve větších dávkách pouze za zvláštních bezpečnostních opatření, jako jsou specielní předpisy (Goodman, Gilman, „The Pharmacological Basis of Therapeutics“, Pergamen Press, New York (1990)).
Tramadolhydrochlorid - hydrochlori (lRS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl]-l-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu - zaujímá mezi centrálně účinnými analgetiky zvláštní postavení, neboť tato účinná látka silně potlačuje bolest bez vedlejších účinků, známých pro opioidy (J. Pharmacol. Exp. Ther, 267, 331 (1993)). Tramadol je racemát a sestává ze stejných množství (+)- a (-)enantiomeru. In vivo tvoří účinná látka metabolit 0-demethyl-tramadol, který se rovněž vyskytuje jako směs enantiomerů. Pokusy ukázaly, že jak enantiomery tramadolu, tak také enantiomery metabolitu tramadolu se účastní analgetického působení (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260,276(1992)).
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je nalezení analgeticky účinných substancí, které by byly vhodné k aplikaci při silných bolestech, bez toho, že by vyvolávaly vedlejší účinky, typické pro opioidy. Kromě toho by neměly mít hledané substance vedlejší účinky, které se v mnoha případech vyskytují při aplikaci tramadolu, například nevolnost a zvracení.
Bylo zjištěno, že vysoké požadavky, kladené na požadované substance, s určitostí splňují 1fenyl-3-dimethylamino-propanové sloučeniny. Tyto sloučeniny se vyznačují výrazným analgetickým účinkem, který je ve srovnání s tramadolem výrazně zesílený.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je l-fenyl-3-dimethylamino-propanové sloučeniny obecného vzorce I
- 1 CZ 286441 B6 (I),
ve kterém
X značí hydroxyskupinu, atom fluoru nebo chloru, vodíkový atom nebo skupinu OCOR6, přičemž
R6 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R3 značí vodíkový atom nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R2aR3 značí společně cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 uhlíkovými atomy a když R5 značí vodíkový atom, značí
R4 skupinu metal-O-Z, přičemž
Z značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu PO(OC]^alkyl)2, CO(OC,_5-alkyl), CONH-C6H4-(C|_3-alkyl), nebo CO-C6H4-R7, přičemž
R7 značí orto-OCOCi_3-alkyl nebo meta- nebo para-CH2N(R8)2, přičemž
R8 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo 4-morfolinoskupinu, nebo
R4 značí meta-S-C]_3-alkyl, meta-Cl, meta-F, meta-CR9R10Ru, přičemž
R9, R10 a R11 značí vodíkový atom nebo atom fluoru, orto-OH, orto-O-C2_3-alkyl, paraCR9R,0Rh, kde R9, R10 a R11 mají výše uvedený význam, nebo když R5 značí atom chloru nebo fluoru, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vždy v para-poloze, potom
R4 značí atom chloru nebo fluoru, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vždy v meta-poloze, nebo
R4 a R5 značí společně skupinu 3,4-OCH=CH- nebo skupinu 3,4-OCH=CHO~, jako diastereomery nebo enantiomery ve formě svých bází nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Výhodné jsou l-fenyl-3-dimethylamino-propanové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X značí hydroxyskupinu, atom fluoru nebo chloru nebo vodíkový atom,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí vodíkový atom neb methylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a když R5 značí vodíkový atom,
R4 značí skupinu meta-stojící skupinu OCi_3-alkyl, meta-S-Ci_3-alkyl, meta-Cl, meta-F, meta-CH3, meta-CFFF nebo meta-CF3, nebo para-CF3, nebo když R5 značí atom chloru nebo fluoru, stojící vždy v para-poloze, potom
R4 značí atom chloru nebo fluoru, vždy v meta-poloze, nebo
R4 a R5 značí společně skupinu 3,4-OCH=CHObzvláště výhodné jsou l-fenyl-3-dimethylamino-propanové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém jsou zbytky R2 a R3 různé a mají výše uvedený význam, ve formě svých diastereomerů s konfigurací la
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby l-fenyl-3-dimethylaminopropanových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém proměnlivý X značí hydroxyskupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat β-dimethylaminoketon obecného vzorce II
-3CZ 286441 B6
(Π), ve kterém mají R1, R2 a R3 výše uvedený význam, s organokovovou sloučeninou obecného vzorce III
(III), ve kterém
Y značí MgCl, MgBr, MgJ nebo Li a R4 a R5 mají výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém značí X hydroxylovou skupinu.
Reakce β-dimethylaminoketon s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce III, ve které značí Z mgCl, MgBr nebo MgJ nebo s lithiumorganickou sloučeninou obecného vzorce III se může provádět v alifatickém etheru, například diethyletheru a/nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí -70 °C až 60 °C. Lithiumorganické sloučeniny obecného vzorce III se dají získat výměnou halogen-lithium reakcí sloučenin obecného vzorce III, ve kterém značí Z atom chloru, bromu nebo jodu, například s roztokem n-butylithia v hexanu. β-Dimethylaminoketony obecného vzorce lije možno získat z ketonů obecného vzorce IV
(IV), kde R1, R2 a R3 mají výše uvedený význam reakcí s dimethylaminohydrochloridem a formaldehydem v ledové kyselině octové nebo alkylalkoholu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo reakcí s dimethylammoniummethylenchloridem v acetonitrilu za katalysy acetylchloridem (Synthesis 1973, 703).
Při reakcích β-dimethylaminoketonu obecného vzorce II, ve kterém proměnlivé R2 a R3 mají různé významy, s organokovovou sloučeninou obecného vzorce III se získají 1-feny 1-3dimethylamino-propanové sloučeniny obecného vzorce I s relativní konfigurací obecného vzorce Ia
-4CZ 286441 B6
(la).
ve kterém jsou X a dimethylaminomethylová skupina navzájem threo-uspořádané. Když se naproti tomu provádí reakce pro výrobu l-fenyl-l-hydroxy-3-aminopropanů podle způsobu, zveřejněného v DD 124 521, kdy se β-aminoketony obecného vzorce V
(V), nechají reagovat s alkylgrignardovou sloučeninou R*Mg-hal, vznikají sloučeniny s relativní konfigurací lb
db), ve kterých jsou hydroxyskupina a dimethylaminomethylová skupina navzájem erythrouspořádané.
l-Fenyl-3-dimethylamino-propanové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých značí R4 a/nebo R5 hydroxyskupinu, se dají vyrobit z odpovídajících l-(4(5)-methoxyfenyl)-3-dimethylaminopropanolových sloučenin selektivním etherovým štěpením s diisobutylaluminiumhydridem v aromatickém uhlovodíku, například toluenu, při teplotě v rozmezí 60 až 130 °C (Synthesia 1975,617).
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby l-fenyl-3-dimethylaminopropanových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X vodíkový atom, jehož podstata spočívá vtom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí X atom chloru, s borhydridem zinečnatým a/nebo kyanoborhydridem cínatým.
Obvykle se reakce provádí v rozpouštědle, například v diethyletheru a/nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí X vodíkový atom a R4 a/nebo R5 značí hydroxylovou skupinu, se dají získat zodpovídajících methoxyfenylových sloučenin vícehodinovým zahříváním s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou (Chem. Rev. 54, 615 (1954); J. Am. Chem. Soc. 74, 1316 (1952)).
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby l-fenyl-3-dimethylaminopropanových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X atom fluoru, jehož podstata spočívá v tom, že sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí X hydroxyskupinu, nechá reagovat s dimethylamino-S-trifluoridem v rozpouštědle.
Jako rozpouštědlo je vhodný dichlormethan, 1,1,2-trichlorethan a/nebo toluen. Obvykle se reakce provádí při teplotě v rozmezí -50 až 30 °C (Org. React. 35, 513 (1988)). Když se použije sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X značí hydroxyskupinu a R4 a/nebo R5 značí hydroxyskupinu, musí se tyto hydroxyskupiny před reakcí s fluorovanou sloučeninou chránit, například reakcí s benzoylchloridem.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby l-fenyl-3-dimethylaminopropanových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X atom chloru, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí X hydroxylovou skupinu, nechá reagovat s thionylchloridem.
Obvykle se reakce provádí za přítomnosti rozpouštědla při teplotě v rozmezí 0 °C až 20 °C. Výměna OH/C1 probíhá za udržení konfigurace.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby l-fenyl-3-dimethylaminopropanových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X skupinu OCOR6, přičemž R6 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí X hydroxylovou skupinu, nechá reagovat s chloridem kyseliny Cl-COOR6.
Výhodně se reakce provádí v rozpouštědle, například dichlormethanu, toluenu a/nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí -10°C až 30 °C.
l-Fenyl-3-dimethylamino-propanové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R5 vodíkový atom a R4 značí meta-stojící fosfátovou, karbonátovou, karbamátovou nebo karboxylátovou skupinu, se dají získat reakcí odpovídající l-(3-hydroxyfenyl)-3dimethylamino-propanových sloučenin obecného vzorce I ve formě jejich alkalických solí s alkalickou solí dialkylchlorfosfátu, s alkylchlorformiátem, s arylisokyanátem nebo s chloridem karboxylové kyseliny. Tyto reakce se obvykle provádějí v rozpouštědle, například v toluenu, dichlormethanu, diethyletheru a/nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí -15 °C až 110°C (Drugs of the Future 16, 443 (1991); J. Med. Chem. 30, 2008 (1987) a 32, 2503 (1989); J. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977, 1571; J. Pharm. Sci. 57. 774 (1968)).
Sloučeniny obecného vzorce I se dají o sobě známým způsobem převést na své soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová. Výhodně se tvorba solí provádí v rozpouštědle, například v diethyletheru, diisopropyletheru, alkylesteru kyseliny octové, acetonu a/nebo 2-butanonu. Pro výrobu hydrochloridu je kromě toho vhodný trimethylchlorsilan ve vodném roztoku.
-6CZ 286441 B6 l-Fenyl-3-dimethylamino-propanové sloučeniny obecného vzorce I jsou toxikologicky neškodné, takže jsou vhodné jako farmaceuticky účinné látky v léčivech.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je tedy použití l-fenyl-3-dimethylaminopropanových sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv.
Sloučeniny obecného vzorce I se výhodně používají pro ošetření bolestí.
Analgetika podle předloženého vynálezu obsahují vedle alespoň jedné l-fenyl-3dimethylamino-propanové sloučeniny obecného vzorce I nosné materiály, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použité množství závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intramuskulámě, intranasálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznice a do očí.
Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny obecného vzorce I v depotu v rozpouštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutánní aplikační přípravky. Orální nebo perkutánně použitelné formy přípravků mohou sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu uvolňovat protrahovaně.
Množství účinné látky, aplikované na pacienta, se pohybuje v závislosti na hmotnosti pacienta, na druhu aplikace, na indikaci a na tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 50 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti alespoň jedné l-fenyl-3-dimethylamino-propanové sloučeniny obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou optimalizovány.
Všechny teploty jsou nekorigované.
Pokud není uvedeno jinak, používá se petrolether s rozmezím teploty varu 50 až 70 °C.
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografii se používá silikagel 60 (0,040 - 0,063 mm) firmy E. Měrek, Darmstadt.
Chromatografické zkoušky na tenké vrstvě se provádějí na hotových HPTLC-deskách, silikagel 60 F 254, firmy E. Měrek, Darmstadt.
Dělení racemátů se provádí na sloupci Ciracel OD.
Poměry ve směsi pohyblivých fází pro všechny chromatografické zkoušky jsou udávány jako objem/objem.
-7CZ 286441 B6
Příklad 1
Hydrochlorid (2RS,3RS)-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methylpentan-3-olu (1)
Ke 26,99 g (1,11 mol) hořčíkových hoblin ve 150 ml vysušeného tetrahydrofuranu se po kapkách přidá 207,63 g (1,11 mol) 3-bromanisolu, rozpuštěných ve 400 ml vysušeného tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po dokončení přídavku 3-bromanisolu se reakční směs zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu 5 až 10 °C. Při této teplotě se přidá 128,30 g (0,89 mol) l-dimethylamino-2-methylpentan-3-onu, rozpuštěných ve 400 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá stát přes noc a potom se znovu ochladí na teplotu v rozmezí 5 až 10 °C. Přídavkem 300 ml 20% roztoku chloridu amonného se Grignardův roztok rozloží. Reakční směs se zředí 400 ml diethyletheru, organická fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 250 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Po destilativním odstranění rozpouštědla se získaný zbytek (212 g) vyjme do 3200 ml 2-butanonu a smísí se se 1230,60 g (1,11 mol) trimethylchlorsilanu a 20 ml vody. Při teplotě 4 až 5 °C vykrystalisuje 121,5 g (38 % teorie) hydrochloridu (1) s teplotou tání 198 až 199 °C.
Příklad 2
Enantiomery sloučeniny (1):
Hydrochlorid (-)-(2S,3S)-l-dimethyIamino-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentan-3-olu (-1) a
Hydrochlorid (+)-(2R,3R)-l-dimethylamino-3-(3-methoxyfenyl)-2-methylpentan-3-olu (+1)
H—Cl
Ze sloučeniny (1) se uvolní báze pomocí směsi dichlormethanu a hydroxidu sodného. Po vysušení roztoku se dichlormethan ve vakuu oddestiluje. Racemát se potom dělí na chirálním sloupci HPLC. Ze získaných enantiomerů se reakcí s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2butanonu vyrobí hydrochloridy s teplotu tání 150 až 151 °C.
-8CZ 286441 B6
(-1): Výtěžek: 42 % teorie [a]D 20 = -31,8° (c = 0,99; methylalkohol)
(-1): Výtěžek: 41 % teorie [a]D 20 = + 33,0° (c = 0,96; methylalkohol).
Příklad 3
Hydrochlorid (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorfenyl)-l-dimethylamino-2-methylpentan-3-olu (2)
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se z 15 g (105 mmol) l-dimethyl-amino-2methylpentan-3-onu, 35,5 g (157 mmol) 4-brom-l,2-dichIorbenzenu a 3,8 g (157 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí 39 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 7 x 40 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (4:1). Získá se takto 14,9 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2-butanonu a diisopropyletheru 11,2 g (31 % teorie) hydrochlorid (2) s teplotou tání 183 až 184 °C.
Příklad 4
Hydrochlorid (2RS,3RS)-3-(3-isopropoxy-fenyl)-l-dimethyl-amino-2-methylpentan-3-olu (3)
Stejně jako je popsáno v příkladě 1 se ze 14,3 g (100 mmol) l-dimethyl-amino-2methylpentan-3-onu, 20,0 g (157 mmol) l-brom-3-isopropoxy-benzenu a 2,79 g (115 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí 25 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 7 x 40 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (15:1). Získá se takto 9,0 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2-butanonu 8,3 g (26 % teorie) hydrochloridu (3) s teplotu tání 133 až 134 °C.
-9CZ 286441 B6
Příklad 5
Hydrochlorid (2RS,3RS)-3-(3-chlorfenyl)-l-dimethylamino-2-methylpentan-3-olu (4)
Za podmínek uvedených v příkladě 1 se ze 38,0 g (270 mmol) l-dimethyl-amino-2methylpentan-3-onu, 74,7 g (390 mmol) l-brom-3-chlorbenzenu a 9,50 g (390 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí 63 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 7 x 40 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7:1). Získá se takto 12,8 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2-butanonu a diethyletheru 10,8 g (14 % teorie) hydrochloridu (4) s teplotou tání 160 až 162 °C.
Příklad 6
Hydrochlorid (2RS,3RS)-l-dimethylamino-2-methyl-3-(3-trifluormethyl-fenyl)-pentan-3olu (5)
Za podmínek uvedených v příklad 1 se ze 14,3 g (100 mmol) l-dimethyl-amino-2methylpentan-3-onu, 29,3 g (130 mmol) l-brom-3-trifluormethylbenzenu a 3,2 g (130 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí 21,2 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 6 x 40 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (10:1). Získá se takto 9,1 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2-butanonu 7,8 g (18,5 % teorie) hydrochloridu (5) s teplotu tání 189 až 190 °C.
Příklad 7
Hydrochlorid (2RS,3RS)-l-dimethylamino-2-methyl-3-(m-tolyl)-pentan-3-olu (6)
-10CZ 286441 B6
Za podmínek uvedených v příkladě 1 se ze 47,3 g (330 mmol) l-dimethyl-amino-2methylpentan-3-onu, 64,6 g (400 mmol) 3-bromtoluenu a 9,72 g (400 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí 75 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 7x50 cm, naplněný silikagelem a eluuje s směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7:1). Získá se takto 24,3 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2-butanonu 21,5 g (24 % teorie) hydrochloridu (6) s teplotu tání 154 až 155 °C.
Příklad 8
Hydrochlorid (2RS,3RS)-l-dimethylamino-3-(3-fluorfenyl)-2-methyl-pentan-3-olu (7)
Za podmínek uvedených v příkladě 1 se z 54,0 g (380 mmol) l-dimethyl-amino-2methylpentan-3-onu, 82,5 g (470 mmol) l-brom-3-fluorbenzenu a 9,23 g (470 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí 70 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 7 x 50 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (1 : 1). Získá se takto 13,0 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2-butanonu 11,2 g (11,5 % teorie) hydrochloridu (7) s teplotu tání 145 až 146 °C.
Příklad 9
Hydrochlorid (2RS,3RS)-3-(3-difluormethyl-fenyl)-l-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-olu (8)
-11CZ 286441 B6
7,0 g (34 mmol) l-brom-3-difluormethyl-benzenu, vyrobeného z 3-brombenzaldehydu a diethylamino-S-trifluoridu v dichlormethanu podle Org. React. 35. 513 (1988), se rozpustí ve 110 ml vysušeného tetrahydrofuranu a směs se ochladí na teplotu -75 °C. Po přídavku 21,12 ml (34 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -75 °C. Potom se přikape 4,8 g (34 mmol) l-dimethylamino-2-methyl-pentanu-3-onu, rozpuštěných v 15 ml vysušeného tetrahydrofuranu a reakční směs se v průběhu 2,5 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti.
Pro zpracování se za chlazení na ledové lázni přikape 65 ml 5% kyseliny chlorovodíkové tak, aby vnitřní teplota nepřesáhla 15 °C. Pro oddělení fází se organická fáze extrahuje 40 ml 5% kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodné fáze se dvakrát promyjí 50 ml diethyletheru. Pro uvolnění báze se smísí s koncentrovaným hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Tímto způsobem se získá 7,8 g surového produktu, který se nanese na sloupec 7 x 40 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (1:1) a získá se 4,89 g báze, ze které se získá pomocí trimethylchlorsilanu a vody ve 2-butanonu 4,6 g (44 % teorie) hydrochloridu (8) s teplotou tání 194 až 195 °C.
Příklad 10
Hydrochlorid (2RS,3RS)-l-dimethylamino-2-methyl-3-(3-methylsulfanyl-fenyl)-pentan-3olu (9)
Za podmínek uvedených v příklad 1 se ze 17,6 g (123 mmol) l-dimethyl-amino-2methylpentan-3-onu, 25,0 g (123 mmol) l-brom-3-methylsulfanyl-benzenu a 3,0 g (123 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí 38 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 7 x 40 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (10 : 1). Získá se takto 8,35 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2-butanonu 7,2 g (19 % teorie) hydrochloridu (9) s teplotou tání 159 až 160 °C.
-12CZ 286441 B6
Příklad 11
Hydrochlorid (2RS,3RS)-3-benzofuran-6-yl-l-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-olu (10)
Ke 2,12 g (87 mmol) hořčíkových hoblin ve 30 ml vysušeného diethyletheru se v průběhu 1,5 hodiny přikape 3,45 g (18 mmol) 6-brom-benzofuranu (vyrobeného podle EP 355 827) a 6 ml 1,2-dibrom-ethanu, rozpuštěný v 60 ml vysušeného diethyletheru a po dokončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 30 minut za varu pod zpětným chladičem. Potom se za chlazení na ledové lázni při vnitřní teplotě v rozmezí 5 až 10 °C přikape 2,5 g (18 mmol) 1dimethylamino-2-methyl-pentan-3-onu, rozpuštěných v 7,5 ml diethyletheru. Reakční směs se potom nechá stát po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, znovu se ochladí na teplotu 5 až 10 °C a smísí se se 35 ml 20% vodného roztoku chloridu amonného. Po rozdělení fází se vodná fáze extrahuje dvakrát 50 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a po destilativním odstranění rozpouštědla se získá zbytek (3,9 g) nanese na sloupec 5 x 16 cm, naplněný silikagelem. Elucí směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7:1) se získá 0,95 g báze, ze které se pomocí trimethylchlorsilanu a vody v ethylesteru kyseliny octové a 2-butanonu získá 0,82 g (15,5 % teorie) hydrochloridu (10) s teplotu tání 162 °C.
Příklad 12
Hydrochlorid (2RS,3RS)-l-dimethylamino-2-methyl-3-(4-trifluormethyl-fenyl)-pentan-3Olu (11)
Za podmínek uvedených v příkladě 1 se ze 20 g (140 mmol) l-dimethyl-amino-2methylpentan-3-onu, 31,5 g (140 mmol) l-brom-4-trifluormethyl-benzenu, 16,5 g (680 mmol) hořčíkových hoblin a 47 ml 1,2-dibrom-ethanu vyrobí 44 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 7 x 50 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (5 : 1). Získá se takto 16,4 g báze, ze které se vyrobí reakcí
-13CZ 286441 B6 s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2-butanonu 12,3 g (27% teorie) hydrochloridu (11) s teplotou tání 170 až 171 °C.
Příklad 13
Hydrochlorid (3RS)-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-hexan-3-olu (12)
Za podmínek uvedených v příkladě 1 se z 10 g (70 mmol) l-dimethyl-amino-hexan-3-onu, 18,7 g (100 mmol) l-brom-3-methoxy-benzenu a 2,3 g (100 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí 18,5 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 6 x 50 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (1 : 1). Získá se takto 6,84 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2-butanonu 6,15 g (32% teorie) hydrochloridu (12) s teplotu tání 179 až 180 °C.
Příklad 14
Hydrochlorid (3RS)-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-heptan-3-olu (13)
Za podmínek uvedených v příkladě 1 se z 10 g (64 mmol) l-dimethyl-amino-heptan-3-onu, 15,9 g (157 mmol) l-brom-3-methoxy-benzenu a 2,06 g (85 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí
17,3 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 6 x 40 cm, naplněný silikagelem a eluuje se ethylesterem kyseliny octové. Získá se takto 5,4 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorsilanem a vodou ve 2-butanonu 4,1 g (21 % teorie) hydrochloridu (13) s teplotou tání 150 °C.
Příklad 15
Hydrochlorid (3RS)-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-4,4-dimethyl-pentan-3-olu (14)
Za podmínek uvedených v příkladě 1 se z 18,6 g (118 mmol) l-dimethyl-amino-4,4-dimethylpentan-3-onu, 28,4 g (152 mmol) l-brom-3-methoxy-benzenu a 3,7 g (152 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí 37 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 7 x 40 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí ethylester kyseliny octové a methylalkoholu (5:1). Získá se takto 2,2 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorislanem a vodou ve 2-butanonu 1,8 g (5% teorie) hydrochloridu (14) s teplotou 213 °C.
Příklad 16
Hydrochlorid (2RS,3RS)-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-3-methyl-butan-2-olu (15)
Za podmínek uvedených v příkladě 1 se z 5,3 g (41 mmol) 4-dimethyl-amino-3-methyl-butan-
2-onu, 23,0 g (123 mmol) l-brom-3-methoxy-benzenu a 3,0 g (123 mmol) hořčíkových hoblin vyrobí 21 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 4,5 x 27 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (5 : 1). Získá se takto 4,0 g báze, ze které se vyrobí reakcí s trimethylchlorislanem a vodou ve 2-butanonu 1,8 g (5 % teorie) hydrochloridu (15) s teplotu tání 124 °C.
-14CZ 286441 B6
Příklad 17
Enantiomery hydrochloridu (15):
Hydrochlorid (-)-(2RS,3RS)-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-3-methyl-butan-2-olu (-15) a
hydrochlorid (+)-(2RS,3RS)-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-3-methyl-butan-2-olu (+15)
Z hydrochloridu (15), vyrobeného postupem podle příkladu 16, se uvolní báze pomocí směsi dichlormethanu a hydroxidu sodného. Po vysušení s destilativním odstraněním dichlormethanu se racemát rozdělí na chirální HPLC-sloupci na enantiomery. Z těchto se získají pomocí trimethylchlorsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochloridy.
(-15): Výtěžek: 41 % teorie teplota tání: 117 - 118 °C [a]D 20 = -38,6° (c = 1,05; methylalkohol) (+15): Výtěžek: 41 % teorie teplota tání: 118 - 119 °C [a]D 20 = +41,0° (c = 1,01; methylakohol).
Příklad 18
Hydrochlorid (2RS,3RS)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-l-hydroxy-2-methyl-propyl)-fenolu (16)
Ze sloučeniny (1), získané podle příkladu 1, se uvolní pomocí dichlormethanu a hydroxidu sodného báze a po vysušení roztoku se dichlormethan destilativně odstraní. 4,3 g (17 mmol) baze
-15CZ 286441 B6 se rozpustí ve 25 ml vysušeného toluenu a pomalu se přikape k 71 ml (85 mmol) 1,2 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 8 hodin za varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se potom zředí 25 ml toluenu a za chlazení na ledové lázni se přikape 9,4 ml ethylalkoholu a potom 9,4 ml vody. Po jednohodinovém míchání za chlazení na ledové lázni se reakční směs zbaví filtrací solí hliníku, přičemž se zbytek třikrát promyje vždy 50 ml toluenu. Potom se spojené organická fáze vysuší a toluen se destilativně odstraní. Z báze se v acetonu získá pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové v acetonu 3,5 g (85 % teorie) hydrochloridu (16) s teplotou tání 213 až 214 °C.
Příklad 19
Enantiomery hydrochloridu (16):
Hydrochlorid (-)-(2S,3S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-l-hydroxy-2-methyl-propyl)-fenolu (-16) a
Hydrochlorid (+)-(2R,3R)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-l-hydroxy-2-methyl-propyl)-fenolu (+16)
Enantiomery (-16) a (+16) se vyrobí za podmínek uvedených v příklad 2. (-16): Výtěžek: 85 % teorie teplota tání: 208-209 °C [a]D 20 = -34,6° (c = 0,98; methylalkohol) (+15): Výtěžek: 85 % teorie teplota tání: 206 - 207 °C [α]ο 20 = +34,4° (c = 1,06; methylalkohol).
Příklad 20
Hydrochlorid (1 RS,2RS)-3-(3-dimethylamino-l-hydroxy-l ,2-dimethyl-propyl)-fenol (17)
-16CZ 286441 B6
Za podmínek, uvedených v příkladě 18, se vyrobí sloučenina (17), když se vychází z methoxysloučeniny (15), získané podle příkladu 16.
Výtěžek: 85 % teorie teplota tání: 232 °C.
Příklad 21
Enantiomery hydrochloridu (17):
Hydrochlorid (-)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-hydroxy-l,2-dimethyl-propyl)-fenolu (-17) a
Hydrochorid (+)-(lR,2R)-3-(3-dimethylamino-l-hydroxy-l,2-dimethyl-propyl)-fenolu (-17)
Enantiomery (-17) a (+17) se vyrobí za podmínek uvedených v příkladě 2.
(-16): Výtěžek: 82 % teorie teplota tání: 204 - 205 °C [a]D 20 - —42,0° (c = 0,94; methylalkohol) (+15): Výtěžek: 83 % teorie teplota tání: 204 - 205 °C [a]D 20 = +41,2° (c = 1,01; methylalkohol).
Příklad 22
Hydrochlorid (+)-(1 R,2R)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-l-fluoro-2-methyl-propyl)-fenolu (+18)
-17CZ 286441 B6
1. stupeň (+)-(lR,2R)-3-(3-benzyloxy-fenyl)-dimethyiamino-2-methylpentan-3-ol (+19)
Z enantiomeru (+16), získaného postupem podle příkladu 19, se pomocí dichlormethanu a hydroxidu sodného uvolní báze a po vysušení roztoku se dichlormethan destilativně odstraní.
5,3 g (22 mmol) báze se rozpustí ve 27 ml vysušeného dimethylformamidu a smísí se po několika částech s 1,2 g 50% hydridu sodného. Po přídavku 2,8 ml (24 mmol) benzoylchloridu se reakční směs zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 70 °C. Potom se ochladí na teplotu místnosti a vlije se do ledové vody. Po rozdělení fází se vodná fáze třikrát extrahuje vždy 70 ml diethyletheru a po vysušení spojených organických fází pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo oddestiluje. Získaný zbytek se nanese na sloupec 4,5 x 30 cm, naplněný silikagelem a elucí směsí diisopropyletheru a methylakoholu se získá 6,8 g (92 % teorie) báze (+19) ve formě světle žluté, vysoce viskosní olejovité kapaliny.
2. stupeň (+)-(2R,3R)-[3-(3-benzyloxy-fenyl)-3-fluoro-2-methyl-pentyl]-dimethylamin (+20)
K roztoku 3,7 g (23 mmol) diethylamino-S-trifluoridu ve 30 ml vysušeného dichlormethanu se při teplotě -20 °C přikape 6,8 g (21 mmol) sloučeniny (+19), rozpuštěných v 80 ml
-18CZ 286441 B6 dichlormethanu. Po úplném přídavku se reakční směs při této teplotě míchá po dobu 30 minut a potom se zahřeje na teplotu místnosti. Po dalším jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se směs ochladí na teplotu v rozmezí 0 až 5 °C a hydrolyzuje se 50 ml vody. Po oddělení fází se vodná fáze dvakrát extrahuje 50 ml dichlormethanu. Spojené organická fáze se vysuší a pomocí destilace ve vakuu se zbaví rozpouštědla. Získaná surová směs (8,04 g) se nanese na sloupec 6 x 50 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (1 : 1). Získá se takto 3,04 g (40 % teorie) báze (+20) ve formě světle žluté viskosní olejovité kapaliny.
3. stupeň
Hydrochlorid (+)-(lR,2R)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-l-fluoro-2-methyl-propyl)-fenolu (+18)
3,0 g (91 mmol) sloučeniny (+20) se rozpustí v 15 ml vysušeného methylalkoholu a v hydrogenační aparatuře se smísí s 0,44 g palladia na aktivní uhlí (10 % Pd). Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se spotřebuje 215 ml vodíku. Katalysátor se potom odstraní filtrací a methylalkohol destilací. Získá se takto 2,22 g báze, ze které se získá 2,0 g (79 % teorie) hydrochloridu (+18) pomocí trimethylchloridu a vody ve 2-butanonu.
Teplota tání: 174 - 176 °c [a]D 20 = +29,5° (c = 1,08; methylalkohol).
Příklad 23
Hydrochlorid (-)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-l-fluoro-2-methyl-propyl)-fenolu
(-18) A F
1
H—Cl
Když se vychází zenantiomeru (-16), získaného postupem podle příkladu 19, získá se za podmínek uvedených v příkladě 22 enantiomer (-18) ve výtěžku 29 % teorie.
Teplota tání: 170- 172 °C [a]D 20 = -28,4° (c = 1,03; methylalkohol).
Příklad 24
Hydrochlorid (+)-(1 R,2R)-3-(3-dimethylamino- l-ethyl-2-methyl-propyl)-fenol (+21)
-19CZ 286441 B6
1. stupeň
Hydrochlorid (+)-(2R,3R)-[3-chlor-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-pentyl]-dimethylamin (+22)
g (35 mmol) sloučeniny (+1), vyrobené postupem podle příkladu 2, se při teplotě místnosti smísí s 10 ml thionylchloridu. Pro odstranění přebytečného thionylchloridu se potom do reakční směsi zavádí po dobu 2 hodin dusík. Po novém přídavku 10 ml thionylchloridu se reakční směs nechá stát po dobu 12 hodin, před tím, než se během 2,5 hodin přebytečný thionylchlorid opět odstraní pomocí proudu dusíku. Po vysušení se získaný zbytek rozpustí v 10 ml ledového 2butanonu a za míchání se nejprve smísí s 200 ml diethyletheru a potom se 140 ml diisopropyletheru. Přebytečná rozpouštědlová fáze se oddestiluje a získaná olejovitá kapalina se znovu vyjme do 10 ml 2-butanonu. Po přídavku očkovacích krystalů se v průběhu 3 hodin za silného míchání přikape 300 ml diisopropyletheru, přičemž vykrystalizuje hydrochlorid (22). Získá se takto 9,8 g (91 % teorie).
Teplota tání: 120 °C (rozklad) [a]D 20 = +24,7° (c= 1,01; methylalkohol).
2. stupeň
Hydrochlorid (+)-(2R,3R)-[3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-pentyl-dimethylaminu (+23)
-20CZ 286441 B6
g vysušeného chloridu zinečnatého se rozpustí v 580 ml vysušeného diethyletheru a potom se přikape ke směsi 31 g natriumborhydridu v 1800 ml diethyletheru. Po dvanáctihodinovém míchání se od získané suspense borhydridu zinečnatého oddekantuje 500 ml a po kapkách se přidá k 9,8 g (32 mmol) sloučeniny (+22) ve 200 ml vysušeného diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti a potom se za chlazení na ledové lázni smísí po kapkách se 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po oddělení fází se etherová fáze dvakrát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje. Získá se takto 7,3 g amin-borovanového komplexu, který se pro isolaci volné báze rozpustí ve 100 ml vysušeného methylalkoholu. Po přídavku 7,5 g trifenylfosfinu se reakční smě zahřívá po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po destilativním odstranění rozpouštědla se získaný zbytek smísí se 100 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, přičemž potom se fáze kyseliny chlorovodíkové ještě dvakrát promyje 50 ml diethyletheru. Potom se fáze kyseliny chlorovodíkové zalkalizuje za chlazení ledovou lázní, koncentrovaným hydroxidem sodným a dvakrát se vytřepe 50 ml dichlormethanu. Po vysušení spojených organických fází pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek (5,2 g) se vyjme do 2-butanonu. Po přídavku trimethylchlorsilanu a vody vykrystalizuje 4,3 g (50 % teorie) hydrochloridu (+23).
Teplota tání: 163 - 164 °C [α]ο20 = +25,2° (c = 0,95; methylalkohol).
3. stupeň
Hydrochlorid (+)-(1 R,2R)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methyl-propyl)-fenolu (+21)
4,3 g (15 mmol) sloučeniny (+23) ze stupně 2 se smísí se 100 ml koncentrované kyseliny bromovodíkové, načež se tato směs zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zahustí za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se smísí s koncentrovaným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do alkalické reakce. Po dvojnásobné extrakci vždy 50 ml dichlormethanu se spojené organické fáze vysuší přes bezvodý síran sodný, dichlormethan se ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek (4 g) vyjme do 2butanonu. Po přídavku trimethylchlorsilanu a vody vykrystalizuje 3,8 g (98 % teorie) hydrochloridu (+21).
Teplota tání: 194 - 196 °C [a]D 20 = +24,5° (c = 1,10; methylalkohol).
Příklad 25
Hydrochlorid (-)-(1 S,2S)-3-(3-dimethylamino-l-ethyl-2-methyl-propyl)-fenylu (-21)
-21CZ 286441 B6
H—Cl
Když se vychází ze sloučeniny (-1), vyrobené postupem podle příkladu 2, získá se za podmínek, uvedených v příkladě 24, enantiomer (-21) ve výtěžku 45 %.
Teplota tání: 168 - 170 °C [oc]D 20 = -27,5° (c = 0,97; methylalkohol).
Příklad 26
Hydrochlorid propylesteru kyseliny (+)-(1 R,2R)-3-dimethylamino-l-ethyl-l-(3-methoxyfenyl)-2-methyl-octové (+24)
Z enantiomeru (+1), vyrobeného postupem podle příkladu 2, se pomocí dichlormethanu a hydroxidu sodného uvolní báze. Po vysušení roztoku se dichlormethan destilativně odstraní. Km 10 g (35 mmol) získané báze, která se vyjme do 150 ml vysušeného dichlormethanu, se za chlazení ledovou lázní přikape 3,0 g (39 mmol) acetylchloridu. Po dokončení přídavku acetylchloridu se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a po dvouhodinovém míchání se smísí se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí od vodné fáze a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se potom spojí a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po destilativním odstranění rozpouštědla se získá 13,4 g surové směsi, ze které se za použití trimethylchlorsilanu a vody ve 2-butanonu a ethylesteru kyseliny octové získá 10,7 g (93 % teorie)m hydrochloridu (+24).
Teplota tání: 153 °C [a]D 20 = +17,3° (c = 1,04; methylakohol).
Příklad 27
Hydrochlorid (lRS)-l-(l-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-lolu (25)
-22CZ 286441 B6
1. stupeň
Hydrochlorid (1 RS)-(l-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-(3-methoxy-fenyl)-methanolu (26)
H-Cl
Za podmínek, uvedených v příkladě 1, se ze 25 g (150 mmol) 1-dimethylaminomethylcyklohexan-karbaldehydu, 32,9 g (180 mol) l-brom-3-methoxy-benzenu a 4,3 g (180 mmol) hořčíkových hoblin získá 44 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 7 x 40 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (4 : 1). Získá se takto 38 g báze, ze které se vyrobí pomocí trimethylchlorsilanu a vody v 2 butanonu 40 g (85 % teorie) hydrochloridu (26) s teplotou tání 235 °C.
2. Stupeň
Hydrochlorid (lRS)-(l-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-(3-methoxy-fenyl)-methanonu (27)
H—Cl
Ze sloučeniny (26) se pomocí dichlormethanu a hydroxidu sodného uvolní báze a po vysušení rozpouštědla se dichlormethan destilativně odstraní. 8,3 g (30 mmol) báze se rozpustí ve 30 ml n-hexanu a tento roztok se přikape k suspenzi, sestávající z 95 g na neutrálním oxidu hlinitém absorbovaného pyridiniumchlorochromátu (vyrobeného podle Synthesis 1980, 223). Po míchání reakční směsi po dobu 72 hodin při teplotě místnosti se tato smísí se 120 ml dichlormethanu, míchá se další 2 hodiny a potom se přefiltruje přes 30 g oxidu hlinitého. Filtrační zbytek se třikrát promyje za dekantace vždy 50 ml dichlormethanu a diethyletheru. S filtrátem spojené organické fáze se destilativně zbaví rozpouštědla, získaný zbytek se vyjme do 60 ml 2 N hydroxidu sodného a čtyřikrát se extrahuje vždy 20 mg ethylacetátu. Po vysušení spojených organických fází se rozpouštědlo destilativně odstraní. Získá se takto 4,8 g surové směsi, která se nanese na sloupec 6 x 30 cm, naplněný silikagelem a eluuje se nejprve ethylesterem kyseliny octové, potom směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (9 : 1) a nakonec směsí
-23CZ 286441 B6 ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (4 : 1). Získá se takto 3,8 g báze, ze které se pomocí trimethylchlorsilanu a vody ve 2-butanonu získá 3, g (33 % teorie) hydrochloridu (27) s teplotou tání 174 °C.
3. stupeň
Hydrochlorid (lRS)-l-(l-dimethylaminomethyl-cyklohexyl)-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-lolu (25)
Za podmínek, uvedených v příkladě 1, se ze 2,8 g (10 mmol) sloučeniny (27) ve formě báze,
1,4 g 1(3 mmol) bromethanu a 0,32 g (13 mmol) hořčíkových hoblin získá za použití diethyletheru jako rozpouštědla 3,0 g surové směsi. Tato se nanese na sloupec 3 x 20 cm, naplněný silikagelem a eluuje se směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (19 : 1). Získá se takto 2,1 g base, ze které se za pomoci trimethylchlorsilanu a vody v 2-butanonu a ethylesteru kyseliny octové získá 1,9 g (55 % teorie) hydrochloridu (25) s teplotou tání 230.
Příklad 28
Hydrochlorid (-)-(2R,3S)-(3-[3-(p-isopropyl-fenyl-karbamoyl)-oxy-fenyl]-2-methyl-pentyl)-dimethylaminu (-28)
Z enantiomeru (+21), vyrobeného podle příkladu 24, se pomocí dichlormethanu a hydroxidu sodného uvolní báze a po vysušení roztoku se dichlormethan destilativně odstraní. 2,2 g (10 mmol) získané báze se rozpustí ve 20 ml vysušeného toluenu a smísí se s 1,8 g (11 mmol) 4isopropylfenylisokyanátu. Po dvacetihodinovém míchání při teplotě místnosti se toluen destilativně odstraní. Získaný zbytek se nechá zreagovat s trimethylchlorsilanem a vodou v npropylacetátu na 3,2 g (76 % teorie) hydrochloridu (-28).
Teplota tání: 151 - 152 °C [α]ο2° = -5,2° (c = 1,11; methylalkohol).
Farmakologické zkoušky
Writhing-test na myších
Analgetická účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší fenylchinonem indukovaným Writhing-testem na myších, modifikovaným podle I. C. Hendershota a J. Forsaitha v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 (1959). K tomu se použijí samci myší NMRI o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g. Vždy 10 zvířat dostane pro dávku substance 30 minut po orálním podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C), aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata
-24CZ 286441 B6 umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se 2 až 20 minut po podání fenylchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Writhingova reakce = potlačení těla s vyloučením vedlejších extrémů). Ze snížení Writhingovy reakce, závislého na dávce, ve srovnání s paralelně zkoušenými myšmi, kterým byl aplikován pouze fenylchinolin, byly vypočteny pomocí regresní analysy (vyhodnocovací program Martens EDVservice, Eckental) Hodnoty ED50 (efektivní dávka s 50% inhibici Writhingovy reakce) s 95% důvěryhodností. Všechny zkoumané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly význačný analgetický účinek. Výsledky jsou shrnuté v následující tabulce.
Tabulka (inhibice Writhingovy reakce)
Př. sloučenina podle vynálezu ED5o [mg/kg per os] % inhibice při 21,5 mg/kg per os
1 (1) 5,8
2 (-1) 22,3
2 (+1) 1,1
3 (2) 13,2
4 (3) -81,3
5 (4) 15,5
6 (5) 8,3
7 (6) 11,8
8 (7) 27,3
9 (8) 12,9
10 (9) 12,8
11 (10) 12,9
13 (12) 19,9
15 (14) 10,9
16 (15) 3,8
17 (+15) -95,2
18 (16) -100,0
19 (-16) 16,1
19 (+16) 1,0
20 (17) -87,0
21 (-17) -58,3
21 (+17) -97,2
22 (+18) 15,7
24 (+21) 1,9
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. l-Fenyl-3-dimethylamino-propanové sloučeniny obecného vzorce I (I),
-25CZ 286441 B6 ve kterém
X značí hydroxyskupinu, atom fluoru nebo chloru, vodíkový atom nebo skupinu OCOR6, přičemž
R6 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R3 značí vodíkový atom nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R2 a R3 značí společně cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 uhlíkovými atomy a když R5 značí vodíkový atom, značí
R4 skupinu meta-O-Z, přičemž
Z značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, skupinu PO(OCi_4-alkyl)2, CO(OCj_5-alkyl), CONH-CéHHC^-alkyl), nebo CO-C6H4-R7, přičemž
R7 značí orto-OCOCi_3-alkyl nebo meta- nebo para-CH2N(R8)2, přičemž
R8 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo 4-morfolinoskupinu, nebo
R4 značí meta-S-Ci_3-alkyl, meta-Cl, meta-F, meta-CR9Rl0Rn, orto-OH, orto-O-C2_3-alkyl, para-CR9R'°R, přičemž
R9, R10 a R11 značí vodíkový atom nebo atom fluoru nebo když R5 značí atom chloru nebo fluoru, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vždy v para-poloze, potom
R4 značí atom chloru nebo fluoru, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vždy v meta-poloze, nebo
R4 a R5 značí společně skupinu 3,4-OCH=CH2- nebo skupinu 3,4-OCH=CHO-, jako diastereomery nebo enantiomery ve formě svých bází nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
-26CZ 286441 B6
2. l-Fenyl-3-dimethylamino-propanové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
X značí hydroxyskupinu, atom fluoru nebo chloru nebo vodíkový atom,
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
R3 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, a když R5 značí vodíkový atom,
R4 značí skupinu meta-stojící skupinu OCi_3-aIkyl, meta-S-C]_3-alkyl, meta-Cl, meta-F, meta-CH3, meta-CH2F nebo meta-CF3, nebo para-CF3, nebo když R5 značí atom chloru nebo fluoru, stojící vždy v para-poloze, potom
R4 značí atom chloru nebo fluoru, vždy v meta-poloze, nebo
R4aR5 značí společně skupinu 3,4-OCH=CH2-
3. l-Fenyl-3-dimethyIamino-propanové sloučeniny podle některého z nároků 1 a 2, obecného vzorce I, ve kterém jsou zbytky R2 a R3 různé a mají význam, uvedený v nároku 1 nebo 2, ve formě svých diastereomerů s konfigurací Ia
4. Způsob výroby l-fenyl-3-dimethylamino-propanových sloučenin podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X značí hydroxyskupinu, nechá reagovat β-dimethylaminoketon obecného vzorce II
-27CZ 286441 B6 (Π), τ
ve kterém mají R1, R2 a R3 výše uvedený význam, s organokovovou sloučeninou obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterém
Y značí MgCl, MgBr, MgJ nebo Li a R4 a R5 mají význam, uvedený v nároku 1, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém značí X hydroxylovou skupinu.
5. Způsob výroby l-fenyl-3-dimethylamino-propanových sloučenin podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X vodíkový atom, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve které značí X atom chloru, s borhydridem zinečnatým, kyanoborhydridem zinečnatým a/nebo kyanoborhydridem cínatým.
6. Způsob výroby l-fenyl-3-dimethylamino-propanových sloučenin podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X atom fluoru, sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém značí X hydroxyskupinu, nechá reagovat s dimethylamino-S-trifluoridem v rozpouštědle.
7. Způsob výroby l-fenyI-3-dimethylamino-propanových sloučenin podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X atom chloru, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí X hydroxylovou skupinu, nechá reagovat s thionylchloridem.
8. Způsob výroby l-fenyl-3-dimethylamino-propanových sloučenin podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém značí X skupinu OCOR6, přičemž R6 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém značí X hydroxylovou skupinu, nechá reagovat s chloridem kyseliny Cl-COOR6, kde R6 má výše uvedený význam.
9. Použití l-fenyl-3-dimethylamino-propanových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 3 pro výrobu léčiv.
10. Analgetikum, vyznačující se tím že jako účinnou látku obsahuje alespoň jednu l-fenyl-3-dimethylamino-propanovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 3.
CZ19951904A 1994-07-23 1995-07-21 l-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparation containing thereof CZ286441B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4426245A DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1994-07-23 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ190495A3 CZ190495A3 (en) 1996-05-15
CZ286441B6 true CZ286441B6 (en) 2000-04-12

Family

ID=6524045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19951904A CZ286441B6 (en) 1994-07-23 1995-07-21 l-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds, process of their preparation, their use and pharmaceutical preparation containing thereof

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6248737B1 (cs)
EP (1) EP0693475B1 (cs)
JP (2) JP4034366B2 (cs)
KR (1) KR100364465B1 (cs)
CN (1) CN1077566C (cs)
AT (1) ATE163176T1 (cs)
AU (1) AU685644B2 (cs)
BR (1) BR9502390A (cs)
CA (1) CA2154424C (cs)
CO (1) CO4410179A1 (cs)
CZ (1) CZ286441B6 (cs)
DE (3) DE4426245A1 (cs)
DK (1) DK0693475T3 (cs)
ES (1) ES2115298T3 (cs)
FI (1) FI114704B (cs)
FR (1) FR12C0016I2 (cs)
GR (1) GR3026326T3 (cs)
HU (1) HU218481B (cs)
IL (1) IL113901A (cs)
LT (1) LTPA2011007I1 (cs)
LU (1) LU91793I2 (cs)
MY (1) MY114889A (cs)
NZ (1) NZ272623A (cs)
PE (1) PE34896A1 (cs)
PL (1) PL181169B1 (cs)
PY (1) PY950041A (cs)
RU (1) RU2150465C1 (cs)
SI (1) SI0693475T1 (cs)
UA (1) UA41345C2 (cs)
UY (1) UY23992A1 (cs)
ZA (1) ZA956118B (cs)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100366745B1 (ko) * 1994-02-08 2003-04-18 엔피에스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 신경 질환 및 신경 질병의 치료에 유용한 수용체-작동된 칼슘채널의 신규 부위에서 활성인 화합물
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
EP0888324A1 (fr) * 1996-03-08 1999-01-07 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19933421A1 (de) 1999-07-16 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate
PE20010623A1 (es) * 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
DE10000312A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate
DE10059412A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10146275A1 (de) 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE10152469A1 (de) * 2001-10-24 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US20080057011A1 (en) * 2001-12-12 2008-03-06 L'oreal S.A., Composition structured with a polymer containing a heteroatom and an Organogelator
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10163421A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als Antiemetikum
DE10224108A1 (de) * 2002-05-29 2004-01-29 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US20050137194A1 (en) * 2002-05-29 2005-06-23 Gruenenthal Gmbh Combination of selected opioids with other active compounds for treatment of urinary incontinence
US7410965B2 (en) * 2002-05-29 2008-08-12 Gruenenthal Gmbh Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
US20050137145A1 (en) * 2002-05-30 2005-06-23 Gruenenthal Gmbh Metabolites of 1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol and their use in the treatment of urinary incontinence
DE10224556A1 (de) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen
US7550624B2 (en) * 2002-06-06 2009-06-23 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutically active salts and esters of 1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol and 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl)-phenol and methods of using same
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10228192A1 (de) * 2002-06-24 2004-01-15 Grünenthal GmbH Darreichungsform zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, Vitaminen und/oder Nährstoffen
WO2004028451A2 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Virginia Commonwealth University β-HYDROXYPHENYLALKYLAMINES AND THEIR USE FOR TREATING GLAUCOMA
ATE465726T1 (de) 2002-11-22 2010-05-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (1r, 2r)-3-(3-dimenthylamino-1- ethyl-2-methyl-propyl)-phenol zur behandlung von entzündungsschmerz
DE10326097A1 (de) 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004019916A1 (de) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster
ES2485867T3 (es) * 2004-05-14 2014-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos opioides de carboxamido
DK1612203T3 (da) * 2004-06-28 2007-12-03 Gruenenthal Gmbh Krystallinske former af (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenolhydrochlorid
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US20060160905A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Bergeron Raymond J Jr Compositions and methods for inhibiting pain
WO2006078239A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 University Of Florida Compositions and methods for inhibiting pain
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005033732B4 (de) 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
DE202005014347U1 (de) * 2005-09-09 2007-01-18 Grünenthal GmbH Applikationssystem für ein wirkstoffhaltiges Pflaster und Wirkstoffabgaberegulierungsmittel
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
DE102005052588A1 (de) * 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
HRP20110271T1 (hr) * 2006-04-28 2011-05-31 Grnenthal Gmbh Farmaceutska kombinacija koja sadrži 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol i nsaid (nesteroidni antiinflamatorni lijek)
CN101431990B (zh) * 2006-04-28 2011-08-03 格吕伦塔尔有限公司 包含3-（3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-酚和对乙酰氨基酚的药物结合
US20070254960A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical combination
MX2009000911A (es) * 2006-07-24 2009-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Preparacion de (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina .
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
TWI496762B (zh) * 2006-07-24 2015-08-21 歌林達股份有限公司 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007012165A1 (de) 2007-03-12 2008-09-18 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes
DE102007019417A1 (de) 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
EP1985292A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
US20090076164A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tapentadol
EP2219633A2 (en) 2007-11-23 2010-08-25 Nectid, Inc. Tapentadol compositions
CN101939287B (zh) * 2007-12-07 2014-10-22 格吕伦塔尔有限公司 (1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体
CA2713128C (en) 2008-01-25 2016-04-05 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
FR2927076B1 (fr) * 2008-01-31 2010-03-26 Oroxcell Derives de 2-amino-2-phenyl-alkanol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BRPI0912014A2 (pt) 2008-05-09 2019-03-06 Grünenthal GmbH processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob uso de uma etapa de congelamento por atomização
KR101730924B1 (ko) 2008-09-05 2017-04-27 그뤼넨탈 게엠베하 3-（3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필）-페놀과 항간질제의 약제학적 병용물
US20100190752A1 (en) * 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
ES2758831T3 (es) 2008-10-30 2020-05-06 Gruenenthal Gmbh Nuevas y potentes formas de dosificación de tapentadol
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
JP5993303B2 (ja) 2009-04-30 2016-09-14 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング リウマチ性痛を治療するための１−フェニル−３−ジメチルアミノプロパン化合物の使用
RU2015138422A (ru) 2009-07-22 2018-12-25 Грюненталь Гмбх Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма
CN102573805A (zh) 2009-07-22 2012-07-11 格吕伦塔尔有限公司 热熔挤出的控制释放剂型
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) * 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
IT1397189B1 (it) 2009-12-01 2013-01-04 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
WO2011080756A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-07 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
WO2011080736A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Mapi Pharma Hk Limited Intermediate compounds and processes for the preparation of tapentadol and related compounds
WO2011092719A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
US20130096346A1 (en) 2010-03-05 2013-04-18 Actavis Group Ptc Ehf Resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
WO2011128784A2 (en) 2010-04-05 2011-10-20 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2555756B1 (en) 2010-04-07 2018-08-22 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
EP2383255A1 (en) 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2011138037A2 (de) 2010-05-05 2011-11-10 Ratiopharm Gmbh Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
CN103168025B (zh) * 2010-06-15 2015-02-25 格吕伦塔尔有限公司 用于制备取代的3-(1-氨基-2-甲基戊烷-3-基)苯基化合物的方法
RU2589692C2 (ru) * 2010-06-15 2016-07-10 Грюненталь Гмбх Фармацевтическая комбинация для лечения от боли
HRP20161166T1 (hr) 2010-06-30 2016-11-04 Grünenthal GmbH Tapentadol za uporabu u liječenju sindroma iritabilnog crijeva
IT1401109B1 (it) 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
ES2860676T3 (es) * 2010-07-23 2021-10-05 Gruenenthal Gmbh Sales o cocristales de 3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol
EP2606030B1 (en) 2010-08-16 2016-05-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
BR112013005234A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo um polímero aniônico.
NZ607392A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
US8552219B2 (en) 2010-09-20 2013-10-08 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
CZ2010997A3 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
CZ2010995A3 (cs) * 2010-12-30 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu
WO2012101649A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Symed Labs Limited A novel stereospecific synthesis of (-) (2s,3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol
CN102617501A (zh) 2011-01-31 2012-08-01 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途
MX369121B (es) 2011-03-04 2019-10-30 Gruenenthal Gmbh Formulacion farmaceutica acuosa de tapentadol para administracion oral.
MX348831B (es) 2011-03-04 2017-06-30 Gruenenthal Gmbh Administración parenteral de tapentadol.
US9446008B2 (en) 2011-03-04 2016-09-20 Gruenenthal Gmbh Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol
EP2694049B1 (en) 2011-04-05 2018-10-31 Grünenthal GmbH Tapentadol for preventing chronification of pain
JP6040219B2 (ja) 2011-04-05 2016-12-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 三叉神経因性痛に伴う疼痛の治療用タペンタドール
CN102206164A (zh) * 2011-04-11 2011-10-05 中国药科大学 一种他喷他多中间体的制备方法
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
DK2701693T3 (da) 2011-04-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Tapentadol til hindring og behandling af depression og angst
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
ES2712072T3 (es) 2011-07-20 2019-05-09 Torrent Pharmaceuticals Ltd Composición farmacéutica de tapentadol
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
JP6038138B2 (ja) * 2011-07-29 2016-12-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−［（１ｓ，２ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールのくも膜下投与または硬膜外投与
WO2013016840A1 (zh) 2011-07-29 2013-02-07 安徽省新星药物开发有限责任公司 用于合成他喷他多或其类似物的新中间体
RS56527B1 (sr) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tableta za trenutno oslobađanje leka rezistentna na zloupotrebu
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
US20130150622A1 (en) 2011-12-12 2013-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
CN102557851B (zh) * 2011-12-13 2014-03-26 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种盐酸他喷他多及其类似物的合成方法
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
DK2838512T3 (en) 2012-04-18 2018-11-19 Gruenenthal Gmbh MANIPULATED AND DOSAGE DUMPED PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
CN103159633B (zh) * 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
PL2872126T3 (pl) 2012-07-16 2018-06-29 Grünenthal GmbH Plaster farmaceutyczny do przezskórnego podawania tapentadolu
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
JP6360488B2 (ja) 2012-11-01 2018-07-18 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッドＴｏｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 非経口投与のためのタペンタドールの薬学的組成物
US9090539B2 (en) 2013-05-24 2015-07-28 Ampac Fine Chemicals Llc Compounds and methods for preparing substituted 3-(1-amino-2-methylpentane-3-yl)phenyl compounds
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
AR096439A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP2845625A1 (en) 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
IN2013MU03478A (cs) 2013-11-01 2015-07-17 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd
WO2015071248A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Synthon B.V. Abuse-proofed extended release pharmaceutical composition comprising tapentadol
IN2013MU03670A (cs) 2013-11-21 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
AU2014356581C1 (en) 2013-11-26 2020-05-28 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
SI3083551T1 (en) 2013-12-16 2018-04-30 Farma Grs, D.O.O. CRYSTAL FORM INTERMEDIATE TAPENTADOL
CN104803861B (zh) * 2014-01-27 2017-05-24 上海博邦医药科技有限公司 一种合成盐酸他喷他多的方法
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
GB2523089A (en) * 2014-02-12 2015-08-19 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable polymorph form B of tapentadol hydrochloride
EP2942054A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
MX2016014738A (es) 2014-05-12 2017-03-06 Gruenenthal Gmbh Formulacion en capsula de liberacion inmediata resistente a alteraciones que comprende tapentadol.
MX2016015417A (es) 2014-05-26 2017-02-22 Gruenenthal Gmbh Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico.
WO2016007823A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Mallinckrodt Llc Process for preparing substituted phenylalkanes
TW201642843A (zh) 2015-03-27 2016-12-16 歌林達有限公司 他噴他多腸胃外給藥的穩定製劑
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
US11027248B2 (en) * 2015-05-22 2021-06-08 Digi-Star, Llc Diagnostic monitoring and recording of hydraulic system components on agricultural mixers
CN107660147B (zh) 2015-05-26 2021-04-30 抗菌技术生物技术研究与发展股份有限公司 用于治疗帕金森病和相关障碍的组合物
CA2991421C (en) 2015-07-10 2019-04-30 Mallinckrodt Llc A two-step process for preparing 3-substituted phenylalkylamines
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
HRP20210503T1 (hr) 2015-11-17 2021-10-15 Msn Laboratories Private Limited Kristalni oblici soli tapentadola i postupci za njihovu pripremu
PT3445742T (pt) 2016-04-19 2020-02-19 Ratiopharm Gmbh Fosfato de tapentadol cristalino
EP3515412B1 (en) 2016-09-23 2025-04-23 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
US10292948B2 (en) 2017-01-11 2019-05-21 Torrent Pharmaceuticals Limited Tapentadol nasal composition
RS65027B1 (sr) 2017-01-11 2024-01-31 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nazalna kompozicija tapentadola
WO2019195775A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Flex Pharma, Inc. Tolperisone analogs and methods of use
CN112262121A (zh) 2018-06-15 2021-01-22 法尔玛赞公司 用于制备他喷他多的新方法
GR1009751B (el) 2019-03-22 2020-05-29 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει οξαλικη ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
GR1009791B (el) 2019-03-26 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει ταπενταδολη και μεθοδος παρασκευης αυτου
EP3947342A4 (en) 2019-03-28 2022-12-28 Council of Scientific and Industrial Research NEW PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF TAPENTADOL AND INTERMEDIATE PRODUCTS FROM IT
KR102297806B1 (ko) * 2019-11-11 2021-09-03 한국생산기술연구원 탄탈륨-구리 합금의 제조방법 및 이로부터 제조된 탄탈륨-구리 합금
CN111056961A (zh) * 2019-11-13 2020-04-24 李晓强 3-((1s,2s)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐的制备方法
PL3875077T3 (pl) 2020-03-02 2024-03-11 Grünenthal GmbH Postać dawkowania zapewniająca przedłużone uwalnianie soli kwasu fosforowego tapentadolu
WO2021175773A1 (en) 2020-03-02 2021-09-10 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
EP3875079A1 (en) 2020-03-02 2021-09-08 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
DE202020005470U1 (de) 2020-11-10 2022-01-25 Grünenthal GmbH Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure
RS63521B1 (sr) 2020-11-10 2022-09-30 Gruenenthal Gmbh Oblici doze sa produženim oslobađanjem soli tapentadola sa l-(+)-vinskom kiselinom
PE20240113A1 (es) 2020-11-10 2024-01-22 Gruenenthal Chemie Formas de dosificacion de liberacion sostenida de una sal de tapentadol con acido l-(+)-tartarico
EP4011369A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 G.L. Pharma GmbH Aqueous pharmaceutical composition comprising tapentadol tartrate
EP4269384A1 (en) 2022-04-26 2023-11-01 KRKA, d.d., Novo mesto Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE124521C (cs)
US2662886A (en) 1949-01-28 1953-12-15 Winthrop Stearns Inc Substituted phenylpropylamines
DE1051281B (de) * 1955-07-05 1959-02-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 1-Aryl-3-aminopropan-1-ole
US3328249A (en) 1965-06-21 1967-06-27 Sterling Drug Inc Process for counteracting depressive states
NL7403348A (cs) * 1973-03-19 1974-09-23
DD124521A1 (cs) 1976-03-16 1977-03-02
US4608391A (en) 1977-07-05 1986-08-26 Cornell Research Foundation Inc. Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE2732750A1 (de) * 1977-07-20 1979-02-08 Merck Patent Gmbh Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung
US4404222A (en) 1980-08-25 1983-09-13 American Cyanamid Company Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby
US4336269A (en) 1979-12-10 1982-06-22 Eli Lilly And Company Para-nitrophenylalkylamines
DE3242922A1 (de) 1982-11-20 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropanolamine, ihre herstellung und verwendung
IT1213219B (it) 1984-09-28 1989-12-14 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica.
US4843160A (en) 1984-10-01 1989-06-27 The Dow Chemical Company Preparation of alpha-aminoalkylphenols
US5169633A (en) 1985-07-29 1992-12-08 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US5059422A (en) 1985-07-29 1991-10-22 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
EP0296264A1 (de) * 1987-06-23 1988-12-28 Helopharm W. Petrik GmbH & Co.KG. Aminopropanolderivate von 3-(2-Hydroxyphenyl)-1-propanonderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4857553A (en) 1987-08-06 1989-08-15 A. H. Robins Company, Incorporated Method of treating nausea and vomiting with certain substituted-phenylalkylamino (and aminoacid) derivatives and other serotonin depleting agents
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5135955A (en) 1988-04-25 1992-08-04 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives
FI902028A7 (fi) 1988-08-24 1990-04-23 Mochida Pharm Co Ltd Hydantoiinijohdannaisia
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
AU658134B2 (en) 1989-12-28 1995-04-06 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
GB9017390D0 (en) * 1990-08-08 1990-09-19 Norgine Ltd Improvements in or relating to propylamine derivatives
US5281623A (en) 1990-08-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company Method for treating inflammation
ZA916555B (en) 1990-08-27 1993-04-28 Lilly Co Eli Method of treating inflammatory bowel disease
US5280046A (en) 1991-02-22 1994-01-18 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type I diabetes
GB9108222D0 (en) * 1991-04-17 1991-06-05 Ici Plc Composition and method
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5419993A (en) 1991-11-01 1995-05-30 Canon Kabushiki Kaisha Polyamide, electrophotographic photosensitive member employing the polyamide, and electrophotographic apparatus, device unit and facsimile machine employing the member
US6071970A (en) * 1993-02-08 2000-06-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US6017965A (en) * 1993-02-08 2000-01-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases
US5322859A (en) 1993-02-08 1994-06-21 University Of Iowa Research Foundation Antiglaucoma drug composition and method
US5387614A (en) 1993-07-27 1995-02-07 University Of Iowa Research Foundation Use of sigma receptor ligands as salivary gland stimulants
KR100366745B1 (ko) * 1994-02-08 2003-04-18 엔피에스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 신경 질환 및 신경 질병의 치료에 유용한 수용체-작동된 칼슘채널의 신규 부위에서 활성인 화합물
DK0762877T3 (da) 1994-06-03 2001-07-16 Thejmde Trust Meta-substituerede arylalkylaminer og terapeutiske og diagnostiske anvendelser deraf
EP1203761B1 (en) 1994-10-21 2005-01-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
US5648541A (en) 1995-09-28 1997-07-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chiral reductions of imines leading to the syntheses of optically active amines
US5830509A (en) 1996-02-07 1998-11-03 West; Daniel David Microparticle complexes with 2-amino-1-phenylpropanol materials
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
WO1997037967A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
DK0907631T3 (da) * 1996-05-01 2003-09-22 Nps Pharma Inc Uorganiske ionreceptoraktive forbindelser
US6052610A (en) * 1998-01-09 2000-04-18 International Business Machines Corporation Magnetic catheter tracker and method therefor
US6011066A (en) 1998-02-02 2000-01-04 Veterans General Hospital-Taipei Method for treating septic shock
DE19915601A1 (de) 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
AU2002239464B2 (en) 2000-11-01 2007-01-04 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods and compositions for regulating memory consolidation

Also Published As

Publication number Publication date
FI953523A0 (fi) 1995-07-21
AU2713895A (en) 1996-02-08
RU2150465C1 (ru) 2000-06-10
HK1005062A1 (en) 1998-12-18
PY950041A (es) 2006-07-03
JP4034366B2 (ja) 2008-01-16
FI114704B (fi) 2004-12-15
PE34896A1 (es) 1996-09-07
US6248737B1 (en) 2001-06-19
RU95113154A (ru) 1997-06-27
ES2115298T3 (es) 1998-06-16
AU685644B2 (en) 1998-01-22
BR9502390A (pt) 1996-02-27
US20020010178A1 (en) 2002-01-24
DE59501431D1 (de) 1998-03-19
DE4426245A1 (de) 1996-02-22
IL113901A0 (en) 1995-08-31
HUT74100A (en) 1996-11-28
LU91793I2 (fr) 2011-05-02
CA2154424C (en) 2008-04-15
FR12C0016I2 (fr) 2013-01-11
ATE163176T1 (de) 1998-02-15
KR960004315A (ko) 1996-02-23
CA2154424A1 (en) 1996-01-24
NZ272623A (en) 1996-02-27
KR100364465B1 (ko) 2003-02-05
PL181169B1 (pl) 2001-06-29
FR12C0016I1 (cs) 2012-04-06
CN1125221A (zh) 1996-06-26
USRE39593E1 (en) 2007-04-24
UY23992A1 (es) 1995-08-02
US6344558B1 (en) 2002-02-05
UA41345C2 (uk) 2001-09-17
PL309734A1 (en) 1996-02-05
MY114889A (en) 2003-02-28
DE122011000007I1 (de) 2011-06-16
HU218481B (hu) 2000-09-28
JPH0899939A (ja) 1996-04-16
EP0693475A1 (de) 1996-01-24
DK0693475T3 (da) 1998-09-23
CZ190495A3 (en) 1996-05-15
FI953523L (fi) 1996-01-24
JP4846552B2 (ja) 2011-12-28
GR3026326T3 (en) 1998-06-30
EP0693475B1 (de) 1998-02-11
IL113901A (en) 1999-05-09
CO4410179A1 (es) 1997-01-09
SI0693475T1 (en) 1998-06-30
JP2007084574A (ja) 2007-04-05
HU9502146D0 (en) 1995-09-28
LTPA2011007I1 (lt) 2018-08-10
CN1077566C (zh) 2002-01-09
ZA956118B (en) 1996-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU685644B2 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effect
USRE37355E1 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
JP4846750B2 (ja) 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール−ブト−３−エニル）−アミノ化合物
CA2380857C (en) Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives
SK9812002A3 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
HK1026197B (en) Pharmaceutically-active dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine compounds
HK1005062B (en) 1-phenyl-3-dimethylamino-propane derivatives having pharmacological activity
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150721

MK4A Patent expired

Effective date: 20200721