CZ286452B6 - Process of obtaining 10-desacetylbaccatin III - Google Patents
Process of obtaining 10-desacetylbaccatin III Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286452B6 CZ286452B6 CZ1995844A CZ84495A CZ286452B6 CZ 286452 B6 CZ286452 B6 CZ 286452B6 CZ 1995844 A CZ1995844 A CZ 1995844A CZ 84495 A CZ84495 A CZ 84495A CZ 286452 B6 CZ286452 B6 CZ 286452B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tert
- butyl
- iii
- acetate
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 10-dab iii Chemical compound O([C@H]1C2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-SKXCCXORSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 4
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 241001116500 Taxus Species 0.000 claims description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 22
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 methyl-n-amyl ether Chemical compound 0.000 claims description 14
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims description 9
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims description 7
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 claims description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 claims description 4
- 241000013869 Taxus floridana Species 0.000 claims description 4
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 claims description 4
- 241001674343 Taxus x media Species 0.000 claims description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 4
- RQUBQBFVDOLUKC-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-methylpropane Chemical compound CCOCC(C)C RQUBQBFVDOLUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXHQLEQLZPJIFG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCC ZXHQLEQLZPJIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FITVQUMLGWRKKG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propoxypropane Chemical compound CCCOC(C)(C)C FITVQUMLGWRKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- QDLAHUFDHRJWOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-nitropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC([N+]([O-])=O)C1 QDLAHUFDHRJWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- HNFSPSWQNZVCTB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)OC(C)(C)C HNFSPSWQNZVCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JCCIFDCPHCKATH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-yl acetate Chemical compound CCC(C)(C)OC(C)=O JCCIFDCPHCKATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 15
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 15
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 3
- GPDFVOVLOXMSBT-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yloxybutane Chemical compound CCCCOC(C)C GPDFVOVLOXMSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 2
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002803 maceration Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu získání meziproduktů, použitelných pro přípravu taxolu, Taxoteru a jejich analogů polosyntetickými způsoby, z různých částí rostlin, které tyto meziprodukty obsahují. Vynález se zejména týká způsobu selektivního získání 10-desacetylbaccatinu III z kůry, kmene, kořenů nebo listů různých druhů tisu.
Dosavadní stav techniky
Taxol a Taxoter, jakož i jejich analogy obecného vzorce I
(I) které mají pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti, tvoří pozoruhodná chemoterapeutická činidla pro léčení některých typů rakovin, jakými jsou například rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina trakčníku, rakovina žaludku, rakovina ledvin a rakovina varlat a zejména rakovina vaječníků.
V uvedeném obecném vzorci I Ar může znamenat případně substituovanou fenylovou skupinu, R může znamenat atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo N-substituovanou karbamoylovou skupinu, R' znamená atom vodíku nebo N-substituovanou karbamoylovou skupinu a R] může znamenat fenylovou skupinu nebo skupinu R2-O-, ve které R2 znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou, bicykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu.
Taxol odpovídá sloučenině obecného vzorce I, ve které Ar a R] znamenají fenylovou skupinu a R znamená acetylovou skupinu a R' znamená atom vodíku, a Taxoter odpovídá sloučenině obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, R a R' znamenají atom vodíku a R] znamená terc.butoxyskupinu.
Taxol, který se v přírodním stavu vyskytuje v různých druzích tisu v malých množstvích, je bez úplné destrukce rostliny jen velmi obtížně izolovatelný. Taxol může být například izolován metodou podle C.H.O. Huanga a kol., popsanou v J. Nati. Prod., 49, 665 (1986), která spočívá v tom, že se rozdrcená kůra druhu Taxus brevifolia extrahuje methanolem a získaný extrakt se zahustí, načež se získaný koncentrát extrahuje dichlormethanem a získaný extrakt se znovu zahustí, načež se získaný zbytek disperguje ve směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru 1:1 a rozpustný podíl se přečistí chromatograficky na sloupci Florosilu, přičemž se získá surový
-1 CZ 286452 B6 taxol, který se potom přečistí následnými rekrystalizacemi ze směsí methanolu a vody a hexanu a acetonu a potom chromatograficky a nakonec novou chromatografii. Takto extrahované množství taxolu může činit 0,005 až 0,017% hmotnosti, vztaženo na hmotnost výchozí části rostliny, ze které byl taxol takto získán.
Taxoter, který se v přírodě nevyskytuje, může být připraven polosyntetickým způsobem z 10desacetylbaccatinu III obecného vzorce II
(Π) za použití postupů, které jsou popsány například v patentech US 4814470 nebo U 4924012 nebo v mezinárodní přihlášce PCT WO 92/09589.
Taxol může být také připraven způsoby, které využívají použití 10-desacetylbaccatinu III, přičemž se syntéza vede buď přes meziprodukt Taxoteru za podmínek popsaných v patentu US 4857653, nebo se provede esterifikace baccatinu III za podmínek popsaných v evropských patentech EP 400971 nebo EP 428376 anebo se provede esterifikace 10-desacetylbaccatinu III a následná acetylace za podmínek popsaných v patentu US 4924011.
Různé odrůdy tisu (Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media, Taxus wallichiana) obsahují deriváty taxanu, jejichž hlavními zástupci jsou taxol a 10-desacetylbaccatin, přičemž dalšími deriváty jsou zejména cefalomannin, 10desacetylcefalomannin nebo baccatin III, které jsou případně vázané na cukry.
Zatímco taxol se hlavně vyskytuje v kmenu a kůře, je 10-desacetylbaccatin III přítomen hlavně v listech. Ostatně obsah 10-desacetylbaccatinu III v listech je obecně výrazně vyšší než obsah taxolu v kůře, kmeni nebo v listech.
Zvýše uvedeného vyplývá, že je velmi důležité mít k dispozici 10-desacetylbaccatin, který je základní složkou pro přípravu taxolu v množství, které je mnohem větší než množství taxolu získané přímou extrakcí z tisů, jakož i pro přípravu Taxoteru.
Jestliže se 10-desacetylbaccatin III extrahuje z listů tisů, není ktéto extrakci nezbytná úplná destrukce rostliny, přičemž nezbytné listy lze vždy znovu získat po každém růstovém cyklu.
Obecně známé metody extrakce derivátů taxanu obsažených v různých částech tisu (kůra, kmen, kořeny, listy....) vyžadují použití časově dlouhých a nákladných chromatografických technik, které neumožňují úplnou a kvantitativní separaci derivátů taxanu původně přítomných v rostlině.
10-Desacetylbaccatin III může být získán ve výtěžku blízkém 300 mg na kg listů (Taxus baccata) způsobem, který využívá maceraci jehličí v ethanolu, extrakci organickým rozpouštědlem, jakým je methylenchlorid a následné chromatografíe, přičemž tento způsob je popsán v patentu US 4814470.
-2CZ 286452 B6
Jednotlivé konstituční deriváty taxanu přítomné v různých částech tisu mohou být rovněž separovány způsoby využívající chromatografii s kapalnou reverzní fází a popsanými zejména v mezinárodní přihlášce PCT WO 92/07842. Tyto způsoby v podstatě spočívají vtom, že se surové extrakty z tisu podrobí chromatografii s kapalnou reverzní fází na adsorbentu, na kterém se zachytí deriváty taxanu, načež se tyto deriváty taxanu eluují a izolují. Tímto způsobem je možné izolovat z 1 kg rozdrcených a vysušených listů 200 mg 10-desacetylbaccatinu III.
Nyní bylo nově zjištěno, a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že 10-desacetylbaccatin III může být ve znamenitém výtěžku velmi selektivně extrahován z různých částí tisu a zejména z listů jednoduchým způsobem nevyžadujícím použití chromatografických technik. Z kilogramu listů tisu (Taxus baccata) je takto například možné extrahovat asi 800 mg 10-desacetylbaccatinu III.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se 10-desacetylbaccatin III izoluje z vodného extraktu libovolných částí tisu, zejména listů tisu.
Předmětem vynálezu je získání 10-desacetylbaccatinu III, jehož podstata spočívá vtom, že se rozemleté části tisu vystaví účinku vody při teplotě nejvýše rovné 100 °C, výhodně při teplotě 10 až 65 °C, načež se vodný roztok obsahující 10-desacetylbaccatin III oddělí od suspendované rostlinné masy a z vodného roztoku se 10-desacetylbaccatin III extrahuje organickým rozpouštědlem, načež se organický extrakt obsahující 10-desacetylbaccatin oddělí od vodné fáze a z takto odděleného organického extraktu se odstraní rozpouštědlo, načež se z takto získaného zbytku v organickém rozpouštědle ponechá selektivně vykrystalizovat 10-desacetylbaccatin III a izoluje se 10-desacetylbaccatin III ve vyčištěné formě. Výhodně se používají rozemleté a případně vysušené části tisu získané mletím a případně sušením, přičemž tyto operace předcházejí nebo následují po zmražení a rozmražení čerstvých částí rostliny nebojsou zařazeny mezi mražení a rozmražení čerstvých částí rostlin. Výhodně se použije 1 až 10 litrů vody na kilogram rozemletých a vysušených částí rostliny. Výhodně se přitom použije demineralizovaná voda a pracuje se pod ultrazvukem. Vodný roztok obsahující 10-desacetylbaccatin III se výhodně oddělí od suspendované rostlinné masy filtrací, odstředěním nebo dekantací. Vodný roztok obsahující 10-desacetylbaccatin III se výhodně extrahuje organickým rozpouštědlem zvoleným z množiny zahrnující ethery, obzvláště výhodně methyl-terc.butylether, ethylterc.butylether, methyl-n-butylether, methyl-n-amylether, ethyl-terc.amylether, terc.butylisopropylether, ethylisobutylether, terc.butyl-n-propylether a ethyl-n-hexylether, a alifatické estery, obzvláště výhodně ethylacetát, propylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát, terc.butylacetát, methyl-terc.butylacetát, terc.butylpropionát a terc.amylacetát. Výhodně se přitom pracuje s vodným roztokem, jehož pH je nižší než 7, obzvláště výhodně nižší než 6. Organický extrakt obsahující 10-desacetylbaccatin III se od vodného roztoku oddělí dekantací. Rozpouštědlo z organického extraktu obsahujícího 10-desacetylbaccatin III, případně promytého vodným roztokem slabé báze nebo/a vodou, se výhodně odstraní destilací, obzvláště výhodně destilací za sníženého tlaku. Selektivní krystalizace 10-desacetylbaccatinu III ze zbytku získaného po odstranění rozpouštědla se výhodně provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel, přičemž se jako organické rozpouštědlo výhodně použije alifatický nitril, obzvláště výhodně acetonitril nebo propionitril, případně ve směsi s alifatickým alkoholem, výhodně s methanolem, ethanolem, propanolem, isopropanolem nebo n-butanolem, alifatickým esterem, výhodně s ethyl acetátem, isopropylacetátem, n-butylacetátem a terc.butylacetátem, nebo alifatickým ketonem, výhodně s acetonem, methylethylketonem, methylpropylketonem, methyl-n-butylketonem nebo methylisobutylketonem. Výhodně se selektivní krystalizace provádí v acetonitrilu, případně v kombinaci s ethanolem nebo/a ethylacetátem nebo n-butylacetátem nebo/a acetonem. 10-Desacetylbaccatin III se výhodně izoluje filtrací, dekantací nebo odstředěním. Výhodně se 10-desacetylbaccatin extrahuje z kůry, kmene, kořenů nebo listů tisu, obzvláště výhodně z listů tisu. Výhodně jako zdroj výchozího materiálu slouží
-3CZ 286452 B6 odrůdy Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media nebo Taxus wallichiana.
Způsob podle vynálezu může být proveden za použití jakékoliv vhodné části tisu, jakou je kůra, kmen, kořeny nebo listy. Tis, který je použit pro provedení způsobu podle vynálezu, výhodně patří k odrůdě Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media nebo Taxus wallichiana. Obzvláště výhodné je použít listy tisu (Taxus baccata, Taxus brevifolia), které mají obecně největší obsah 10-desacetylbaccatinu III. Použité částice získané mletím mají rozměry pohybující se od 0,5 mm do několika milimetrů. Může být výhodné použít částice, jejichž střední rozměr je menší než 1 mm. Případně vysušené melivo tisu může být získáno mletím a případně sušením, přičemž tyto operace případně předcházejí nebo následují po zmražení a rozmražení čerstvých částí rostliny nebo se provádí mezi zmražením a rozmražením čerstvých částí rostlin.
Vystavení rozemletých částí tisu účinku vody se provádí o sobě známými technikami. Vodný roztok obsahující 10-desacetylbaccatin III se zejména obecně získá mícháním rozemletých částí tisu ve vodě při teplotě 20 až 65 °C po dobu 30 minut až 2 hodin. Použité množství vody se může měnit v širokých mezích, přičemž je však vhodné použít 2 až 10 litrů vody na 1 kg rozemletých a vysušených rostlin, výhodně asi 5 litrů vody na kg částí rostlin určených ke zpracování.
Může být výhodné použít pro toto zpracování demineralizovanou vodu a provádět toto zpracování za použití ultrazvuku.
Za účelem zlepšení výtěžku může být výhodné zpracovat rostlinnou masu vodou několikrát, přičemž se získají roztoky, ze kterých se 10-desacetylbaccatin III extrahuje za dále popsaných podmínek.
Získaný vodný roztok obsahující 10-desacetylbaccatin III se od suspendované rostlinné masy oddělí obvyklými technikami, jakými jsou filtrace, odstředění nebo dekantace. Případně ochlazený rezultující vodný roztok může být zpracován následujícím způsobem.
10-desacetylbaccatin III se jednou nebo několikrát extrahuje organickým rozpouštědlem. Organickými rozpouštědly, které jsou pro tuto extrakci obzvláště vhodné, jsou rozpouštědla zvolená z množina zahrnující ethery, jako methyl-terc.butylether, ethyl-terc.butylether, methyln-butylether, methyl-n-amylether, ethyl-terc.amylether, terc.butylisopropylether, ethylisobutylether, terc.butyl-n-propylether nebo ethyl-n-hexylether, a alifatické estery, jako ethylacetát, propylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát, terc.butyl-acetát, methyl-terc.butylacetát, terc.butylpropionát nebo terc.amylacetát. Obzvláště jsou v tomto ohledu zajímavé methylterc.butylether, ethyl-terc.-butylether, ethylacetát nebo n-butylacetát.
Uvedená extrakce organickým rozpouštědlem se obecně provádí za použití vodného roztoku, jehož hodnota pH je nižší než 7, výhodně nižší než 6.
Organické extrakty obsahující 10-desacetylbaccatin III se od vodné fáze oddělí použitím obvyklých technik, jakou je dekantace.
Organické extrakty se případně promyjí vodným roztokem slabé báze (například vodným roztokem uhličitanu sodného) nebo/a vodou. Po vysušení se organické rozpouštědlo z extraktu odstraní za použití obvyklých postupů, zejména destilací prováděnou případně za sníženého tlaku, přičemž se získá obecně pevný zbytek, ze kterého se izoluje 10-desacetylbaccatin UI.
Selektivní krystalizace surového 10-desacetylbaccatinu III, získaného výše popsaným způsobem, se provádí z roztoku získaného zbytku v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Jako rozpouštědla umožňující selektivní krystalizaci 10-desacetylbaccatinu III
-4CZ 286452 B6 mohou být výhodně použity nitrily, jako acetonitril, propionitril nebo isobutyronitril, případně ve směsi s alifatickým alkoholem, jakým je methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo nbutanol, nebo alifatickým esterem, jakým je ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát nebo terc.butylacetát, nebo alifatickým ketonem, jakým je aceton, methylethylketon, methylpropyl5 keton, methyl-n-butylketon nebo methylisobutylketon. Obzvláště výhodné je provádět selektivní krystalizaci z acetonitrilu, případně v přítomnosti ethanolu nebo/a ethylacetátu nebo nbutylacetátu nebo/a acetonu.
Vyloučený 10-desacetylbaccatin III může být oddělen filtrací, dekantací nebo odstředěním.
Způsob podle vynálezu umožňuje získat prakticky čistý 10-desacetylbaccatin III ve výtěžcích, které jsou obecně vyšší než výtěžky dosažené použitím dosud známých způsobů. Způsob podle vynálezu umožňuje téměř kvantitativně extrahovat veškeré množství 10-desacetylbaccatinu obsažené v použitých částech rostliny, zejména v listech.
10-Desacetylbaccatin III získaný extrakčním způsobem podle vynálezu může být použit pro přípravu taxolu nebo Taxoteru nebo jejich derivátů za podmínek, které jsou zejména popsané v patentech EP 0253738, EP 0253739, EP 0336841, EP 0336840, WO 92 09589, EP 0400971 aEP 0428376.
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho praktického provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ke 2,5 litru demineralizované vody zahřáté na teplotu 50 °C se přidá 500 g listů tisu (Taxus baccata), které byly rozemlety na střední velikost částic menší než 1 mm a vysušeny a jejichž obsah 10-desacetylbaccatinu III, stanovený velmi rychlou kapalinovou chromatografií (HPLC), 35 činí 0,08 % (tj. 400 mg 10-desacetylbaccatinu III v 500 g listů). Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C.
Filtrát (1,8 litru), mající hodnotu pH 5,4, se potom třikrát extrahuje 0,9 litru ethylacetátu. Sloučené organické fáze (2,7 litru) se dvakrát promyjí 1 litrem 0,lM roztoku uhličitanu sodného 40 a potom ještě dvakrát 1 litrem demineralizované vody, načež se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu se získá pevný podíl (3,2 g), který se vyjme 9 cm-3 acetonitrilu při teplotě asi 70 °C. Po ochlazení v průběhu noci na teplotu blízkou 4 °C se sraženina oddělí filtrací. Takto se získá po vysušení 245 mg krystalů obsahujících podle analýzy provedené HPLC 75% čistého 10-desacetylbaccatinu III (tj. 183 mg). Matečný louh podle analýzy provedené 45 HPL obsahuje 40 mg 10-deacetylbaccatinu III.
Rostlinná masa, která zadržela 0,7 litru vody se dvakrát extrahuje za výše popsaných podmínek. Sloučené vodné filtráty se zpracují jako v předchozím případě. Takto se získá 2,5 g pevného produktu, který se vyjme 5 cm3 acetonitrilu při teplotě blízké 70 °C. Po ochlazení v průběhu noci 50 na teplotu 4 °C se filtrací oddělí 169 mg krystalů, které podle analýzy provedené prostřednictvím
HPLC obsahují 75 % (tj. 127 mg) čistého 10-desacetylbaccatinu III. Matečný louh obsahuje podle analýzy provedené prostřednictvím HPLC 47 mg (10-desacetylbaccatinu III.
-5CZ 286452 B6
Celkové množství vodou extrahovaného 10-desacetylbaccatinu tedy činí:
183 + 40+ 127 + 47 = 397 mg.
Výtěžek je prakticky kvantitativní.
Příklad 2 litry demineralizované vody se zahřejí na teplotu 50 °C, načež se k takto zahřáté vodě přidá 500 g rozemletých a vysušených listů tisu, přičemž střední průměr rozemletých částic je 1 mm a obsah 10-desacetylbaccatinu III v rozemletých listech, stanovený velmi rychlou kapalinovou chromatografií (HPLC), činí 0,08 % (tj. 400 mg 10-desacetylbaccatinu III v 500 g listů). Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C, načež se zfiltruje. Filtrát (1,97 litru), jehož pH je rovno 5,15, se nastaví na hodnotu pH = 4,6 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se zfiltruje přes membránu z asbestovaného kartonu (filtr Seitz). Získá se 1,8 litru filtrátu.
300 cm3 filtrátu se extrahuje dvakrát 150 cm3 a potom čtyřikrát 60 cm3 methyl-terc.butyletheru (MTBE). Sloučené a zahuštěné extrakty poskytují 620 mg pevného podílu, který se vyjme 3 cm3 acetonitrilu při teplotě 70 °C.
Po ochlazení v průběhu noci na teplotu 4 °C se filtrací oddělí 28 mg krystalického 10-desacetylbaccatinu, přičemž obsah 10-desacetylbaccatinu III v tomto krystalickém produktu, stanovený analýzou provedenou prostřednictvím HPLC, činí 90%. Matečný louh obsahuje 12,8 mg 10desacetylbaccatinu III (stanoveno analýzou provedenou prostřednictvím HPLC).
Claims (26)
1. Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III, vyznačený tím, že se rozemleté části tisu vystaví účinku vody při teplotě nejvýše rovné 100 °C, načež se vodný roztok obsahující 10desacetylbaccatin III oddělí od suspendované rostlinné masy a z vodného roztoku se 10desacetylbaccatin III extrahuje organickým rozpouštědlem, načež se organický extrakt obsahující 10-desacetylbaccatin III oddělí od vodné fáze a z takto odděleného organického extraktu se odstraní rozpouštědlo, načež se z takto získaného zbytku v organickém rozpouštědle ponechá selektivně vykrystalizovat 10-desacetylbaccatin III a izoluje se 10-desacetylbaccatin III ve vyčištěné formě.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že rozemleté a případně vysušené části tisu se vystaví účinku vody při teplotě 20 až 65 °C.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se používají rozemleté a případně vysušené části tisu získané mletím a případně sušením přičemž operace předcházejí nebo následují po zmražení a rozmražení čerstvých částí rostliny nebo jsou zařazeny mezi mražení a rozmražení čerstvých částí rostliny. 4
4. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se použije 1 až 10 litrů vody na kilogram rozemletých a vysušených částí rostliny.
-6CZ 286452 B6
5. Způsob podle některého z nároků 2 až 4, vyznačený tím, že se použije demineralizovaná voda.
6. Způsob podle některého z nároků 2 až 5, vyznačený tím, že se pracuje pod ultrazvukem.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se vodný roztok obsahující 10desacetylbaccatin III oddělí od suspendované rostlinné masy filtrací, odstředěním nebo dekantací.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se vodný roztok obsahující 10desacetylbaccatin III extrahuje organickým rozpouštědlem zvoleným z množiny zahrnující ethery a alifatické estery.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije methyl-terc.butylether, ethyl-terc.butylether, methyl-n-butylether, methyl-n-amylether, ethylterc.amylether, terc.butylisopropylether, ethylisobutylether, terc.butyl-n-propylether, ethyl-nhexylether, ethylacetát, propylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát, terc.butylacetát, methylterc.butylacetát, terc.butylpropionát nebo terc.amylacetát.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se jako rozpouštědlo použije methylterc.butylether, ethyl-terc.butylether, ethylacetát nebo n-butylacetát.
11. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se pracuje svodným roztokem, jehož pH je nižší než 7.
12. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, žepH vodného roztoku je nižší než 6.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že organický extrakt obsahující 10desacetylbaccatin III se od vodného roztoku oddělí dekantací.
14. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se rozpouštědlo z organického extraktu obsahujícího 10-desacetylbaccatin III, případně promytého vodným roztokem slabé báze nebo/a vodou, odstraní destilací.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačený tím, že se odstranění rozpouštědla z organického extraktu provádí destilací za sníženého tlaku.
16. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se selektivní krystalizace 10-desacetylbaccatinu III ze zbytku získaného po odstranění rozpouštědla provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že se jako organické rozpouštědlo použije alifatický nitril, případně ve směsi s alifatickým alkoholem nebo alifatickým esterem nebo alifatickým ketonem.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že se jako alifatický nitril použije acetonitril nebo propionitril.
19. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že se jako alifatický alkohol použije methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo n-butanol.
-7 CZ 286452 B6
20. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že se jako alifatický ester použije ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát a terc.butylacetát.
21. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že se jako alifatický keton použije aceton, methylethylketon, methylpropylketon, methyl-n-butylketon nebo methylisobutylketon.
22. Způsob podle nároku 17, vyznačený tím, že selektivní krystalizace se provádí v acetonitrilu, případně v kombinaci s ethanolem nebo/a ethylacetátem nebo n-butylacetátem nebo/a acetonem.
23. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se 10-desacetylbaccatin III izoluje filtrací, dekantací nebo odstředěním.
24. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se 10-desacetylbaccatin III extrahuje z kůry, kmene, kořenů nebo listů tisu.
25. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se 10-desacetylbaccatin III extrahuje z listů tisu.
26. Způsob podle nároku 24 nebo 25, vyznačený tím, že jako zdroj výchozího materiálu slouží odrůdy Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media nebo Taxus wallichiana.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211745A FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ84495A3 CZ84495A3 (en) | 1995-09-13 |
| CZ286452B6 true CZ286452B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=9434123
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995844A CZ286452B6 (en) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Process of obtaining 10-desacetylbaccatin III |
| CZ19974038A CZ286593B6 (cs) | 1992-10-05 | 1997-12-15 | Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19974038A CZ286593B6 (cs) | 1992-10-05 | 1997-12-15 | Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5393896A (cs) |
| EP (1) | EP0663909B1 (cs) |
| JP (1) | JP3299753B2 (cs) |
| KR (1) | KR100301238B1 (cs) |
| CN (1) | CN1041310C (cs) |
| AT (1) | ATE147381T1 (cs) |
| AU (1) | AU680440B2 (cs) |
| CA (2) | CA2470124C (cs) |
| CZ (2) | CZ286452B6 (cs) |
| DE (1) | DE69307333T2 (cs) |
| DK (1) | DK0663909T3 (cs) |
| EE (1) | EE03124B1 (cs) |
| ES (1) | ES2095672T3 (cs) |
| FI (1) | FI109797B (cs) |
| FR (1) | FR2696462B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19981433B (cs) |
| GR (1) | GR3022229T3 (cs) |
| HU (1) | HU225969B1 (cs) |
| LT (1) | LT3465B (cs) |
| LV (1) | LV10620B (cs) |
| MX (1) | MX9305770A (cs) |
| NO (1) | NO310414B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ256449A (cs) |
| PL (1) | PL173993B1 (cs) |
| RU (1) | RU2108330C1 (cs) |
| SK (1) | SK280335B6 (cs) |
| TW (1) | TW404944B (cs) |
| UA (1) | UA40601C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994007881A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA937312B (cs) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2472404A1 (en) | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Combination of stent and anti-angiogenic factor |
| FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
| CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
| AU716005B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-02-17 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device |
| FR2736355B1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-11-07 | Pf Medicament | Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii |
| US5965752A (en) * | 1996-08-23 | 1999-10-12 | Institut National De La Recherche Scientifique | Preparative scale isolation and purification of taxanes |
| US6111144A (en) | 1997-08-21 | 2000-08-29 | Florida State University | Method for the synthesis of a taxane intermediate |
| US6066748A (en) * | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Han; Man Woo | Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata |
| ES2178369T3 (es) | 1998-01-14 | 2002-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Nuevos complejos cristalinos dce baccatina iii con imidazol, 2-metilimidazol o isopropanol. |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US5969165A (en) * | 1999-01-07 | 1999-10-19 | 508037 (Nb) Inc. | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column |
| US6495705B2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes |
| US6281368B1 (en) | 2000-03-16 | 2001-08-28 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III |
| CA2307393A1 (en) | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| CA2440935A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| DE60220519T2 (de) * | 2001-04-20 | 2007-09-27 | The University Of British Columbia, Vancouver | Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| CA2512170A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Natural Pharmaceuticals Inc. | Pelletizing yew biomass for extraction of taxanes and other natural products |
| CA2525647A1 (en) | 2003-05-16 | 2005-02-24 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| WO2005037329A2 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Tyco Healthcare Group, Lp | Surgical stapling device with independent tip rotation |
| US7407973B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-08-05 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
| US20060127510A1 (en) * | 2003-12-30 | 2006-06-15 | Natural Pharmaceuticals, Inc. | Harvesting and pelletizing yew biomass for extraction of taxanes and other natural products |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US20050250954A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis and isolation of taxane intermediates from a mixture of taxanes |
| US20050240036A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from a mixture of taxanes |
| US20050272807A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
| DE602005012587D1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-03-19 | Ivax Pharmaceuticals Sro | Verfahren zur trennung von paclitaxel und cephalomannin |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| US8691780B2 (en) | 2005-02-17 | 2014-04-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| WO2007045093A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Natural Resources Canada, Canadian Forest Service | Preparation of taxanes |
| BRPI0709075A2 (pt) | 2006-03-20 | 2011-10-11 | Medigene Ag | tratamento de cáncer de mama triplo receptor negativo |
| WO2008005284A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| CN100404520C (zh) * | 2006-08-15 | 2008-07-23 | 北京诺瑞医药技术有限公司 | 从欧洲红豆杉枝叶中提取分离10－去乙酰基巴卡汀ⅲ的方法 |
| CN101230053B (zh) * | 2007-12-04 | 2010-06-02 | 北京诺瑞医药技术有限公司 | 从红豆杉枝叶中超声提取分离10-去乙酰基巴卡汀ⅲ的方法 |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| EP2296645B1 (en) | 2008-05-22 | 2014-11-19 | Galera Therapeutics, LLC | Combination antitumor therapy |
| EP2310507A4 (en) | 2008-07-08 | 2013-03-20 | David Gladstone Inst | METHOD AND COMPOSITIONS FOR ANGIOGENIC MODULATION |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| WO2013069027A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-05-16 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| EP3539563A1 (en) | 2012-07-19 | 2019-09-18 | Redwood Bioscience, Inc. | Antibody specific for cd22 and methods of use thereof |
| AU2013341711A1 (en) | 2012-11-12 | 2015-05-21 | Redwood Bioscience, Inc. | Compounds and methods for producing a conjugate |
| DK2956175T3 (da) | 2013-02-15 | 2017-11-27 | Univ California | Kimærisk antigenreceptor og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| WO2014160185A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| CN103508984B (zh) * | 2013-10-22 | 2017-03-08 | 北京诺瑞医药技术有限公司 | 连续浸漉吸附富集法从红豆杉中提取10-dab的方法 |
| CN115504924A (zh) | 2013-11-27 | 2022-12-23 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 肼基-吡咯并化合物及用于生成缀合物的方法 |
| HUE051255T2 (hu) | 2014-02-19 | 2021-03-01 | Aviv Therapeutics Inc | Mitokondriális aldehid dehidrogenáz 2 (ALDH2) kötõ policiklusos amidok és alkalmazásuk rák kezelésére |
| AU2016326747A1 (en) | 2015-09-25 | 2018-03-01 | Zy Therapeutics Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| US10654875B2 (en) | 2015-11-12 | 2020-05-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
| HUP1500603A2 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-28 | Rotachrom Tech Kft | Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| JP2019515677A (ja) | 2016-04-26 | 2019-06-13 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ エルエルシー | 抗体複合体ならびにそれを作製および使用する方法 |
| CN109640961B (zh) | 2016-06-01 | 2021-11-02 | 施维雅知识产权英国有限公司 | 聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶制剂及其制备和使用方法 |
| CN106397371A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种用曼地亚红豆杉高产10‑dabⅲ的方法 |
| TWI852903B (zh) | 2017-01-05 | 2024-08-21 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| JP7280827B2 (ja) | 2017-01-18 | 2023-05-24 | エクスマ バイオテック コーポレイション | Ａｘｌまたはｒｏｒ２に対するキメラ抗原受容体およびその使用方法 |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| WO2018218004A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Linkers for antibody drug conjugates |
| CA3090129A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Galera Labs, Llc | Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent |
| CA3095757A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating glioblastomas |
| CA3096202A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating egfrviii expressing glioblastomas |
| BR112020020930A2 (pt) | 2018-04-11 | 2021-03-02 | Ohio State Innovation Foundation | composição de liberação de fármaco, método para tratar um distúrbio oftalmológico e kit |
| CA3105879A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof |
| TW202038994A (zh) | 2019-01-14 | 2020-11-01 | 美商醫格耐免疫治療公司 | 重組痘瘡病毒及其使用方法 |
| WO2020165730A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| JP7716623B2 (ja) | 2019-04-02 | 2025-08-01 | ウィリアム ロバート アラスーン リビング トラスト デイテッド オーガスト 29, 2016 | 排出ポンプ－癌抗原マルチ特異性抗体ならびにそれに関する組成物、試薬、キットおよび方法 |
| WO2021116943A1 (en) | 2019-12-12 | 2021-06-17 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof |
| WO2021155028A1 (en) | 2020-01-29 | 2021-08-05 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mdr1 antibodies and uses thereof |
| CN116529267A (zh) | 2020-06-04 | 2023-08-01 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | Abcg2外排泵-癌症抗原多特异性抗体及其相关组合物、试剂、试剂盒和方法 |
| WO2021247426A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| AU2021310520A1 (en) | 2020-07-14 | 2023-02-16 | Pfizer Inc. | Recombinant vaccinia virus |
| CA3193588A1 (en) | 2020-09-02 | 2022-03-10 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcc1 antibodies and uses thereof |
| WO2022103603A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| US12187810B2 (en) | 2020-11-20 | 2025-01-07 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Glycoside dual-cleavage linkers for antibody-drug conjugates |
| CN112694458A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 重庆臻源红豆杉发展有限公司 | 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法 |
| US20250051471A1 (en) | 2021-12-13 | 2025-02-13 | William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 | Anti-Abcb1 Antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5019504A (en) * | 1989-03-23 | 1991-05-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Production of taxol or taxol-like compounds in cell culture |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5380916A (en) | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5279953A (en) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | Esca Genetics Corporation | In vivo production of taxanes |
| FR2696463B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2703049B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211745A patent/FR2696462B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 US US08/010,084 patent/US5393896A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 CN CN93104617A patent/CN1041310C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-21 MX MX9305770A patent/MX9305770A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937312A patent/ZA937312B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108097A patent/TW404944B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 NZ NZ256449A patent/NZ256449A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 RU RU95110662/04A patent/RU2108330C1/ru active
- 1993-10-04 EP EP93921986A patent/EP0663909B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 PL PL93308243A patent/PL173993B1/pl unknown
- 1993-10-04 DK DK93921986.1T patent/DK0663909T3/da active
- 1993-10-04 JP JP50879194A patent/JP3299753B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 LT LTIP1398A patent/LT3465B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 CA CA002470124A patent/CA2470124C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 SK SK431-95A patent/SK280335B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 AU AU51154/93A patent/AU680440B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 KR KR1019950701305A patent/KR100301238B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CA CA002146248A patent/CA2146248C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 HU HU9500969A patent/HU225969B1/hu unknown
- 1993-10-04 CZ CZ1995844A patent/CZ286452B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 AT AT93921986T patent/ATE147381T1/de active
- 1993-10-04 GE GEAP19932496A patent/GEP19981433B/en unknown
- 1993-10-04 UA UA95038243A patent/UA40601C2/uk unknown
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000971 patent/WO1994007881A1/fr not_active Ceased
- 1993-10-04 LV LVP-93-1119A patent/LV10620B/xx unknown
- 1993-10-04 DE DE69307333T patent/DE69307333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 ES ES93921986T patent/ES2095672T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400336A patent/EE03124B1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-03 NO NO19951281A patent/NO310414B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951590A patent/FI109797B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 US US08/481,208 patent/US5736366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-09 GR GR960402652T patent/GR3022229T3/el unknown
- 1997-12-15 CZ CZ19974038A patent/CZ286593B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286452B6 (en) | Process of obtaining 10-desacetylbaccatin III | |
| US5393895A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| US5670673A (en) | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues | |
| CA2094910A1 (en) | Method for the isolation and purification of taxane derivatives | |
| US5453521A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| JP4435988B2 (ja) | タクサス・スピーシーズ植物の回収可能部分から１０−デアセチル・バッカティンｉｉｉを単離する方法 | |
| US7169307B2 (en) | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus | |
| RU2373198C2 (ru) | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА Taxus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131004 |