CZ286483B6 - Derivatives of 2-azabicyclo/2,2,1/heptane and process of their preparation - Google Patents
Derivatives of 2-azabicyclo/2,2,1/heptane and process of their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286483B6 CZ286483B6 CZ19973777A CZ377797A CZ286483B6 CZ 286483 B6 CZ286483 B6 CZ 286483B6 CZ 19973777 A CZ19973777 A CZ 19973777A CZ 377797 A CZ377797 A CZ 377797A CZ 286483 B6 CZ286483 B6 CZ 286483B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- azabicyclo
- compound
- heptane
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- -1 beta-naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1C2CCC1NC2 GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine oxide Chemical compound CC[N+]([O-])(CC)CC LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract 2
- HREMGZQEPGHZNC-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptylazepane Chemical class C1CCCCCC1C1NCCCCC1 HREMGZQEPGHZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 abstract 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical class CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical class C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- PGUYEOCGTHFGBL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C12NC(C(CC1)C2)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C12NC(C(CC1)C2)=O PGUYEOCGTHFGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- HKKDKUMUWRTAIA-UHFFFAOYSA-N nitridooxidocarbon(.) Chemical compound [O]C#N HKKDKUMUWRTAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VJUUAFTWNZFDMA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-azabicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylate Chemical compound C1CC2CNC1(C(=O)OC(C)(C)C)C2 VJUUAFTWNZFDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 2-azabicyklo/2,2,l/-heptanu, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin, které jsou popsané v patentovém dokumentu US 5 364 862 a které jsou účinnými látkami použitelnými v rámci léčení kardiovaskulárních chorob, jakými jsou hypertenze a myokardiální ischemie. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy uvedených nových azabicykloheptanových derivátů.
Dosavadní stav techniky
V Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(5), 1112-1122, Tetrahedron Lett. 1989, 30(13), 1645-1648 a v Tetrahedron Lett. 1989, 30(41, 5543-5546 jsou popsány azabicykloheptanonové deriváty, které jsou svou chemickou strukturou blízké 2-azabicyklo/2,2,l/heptanovým derivátům podle vynálezu, avšak které mají oproti sloučeninám podle vynálezu v poloze alfa vzhledem k atomu dusíku karbonylovou skupinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu s konfigurací IR nebo 1S obecného vzorce I nebo Γ
ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive ΙΓ
(II’) ve kterých Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nitro-skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu obecného vzorce I nebo Γ
-1 CZ 286483 B6
ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive ΙΓ
(ID ve kterých Rj znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika methylovými skupinami nebo methoxyskupinami.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou 2-azabicyklo/2,2,l/heptanové deriváty obecného vzorce I nebo Γ
ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive II'
(II)
(ID ve kterých R, znamená methylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátů 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu obecného vzorce I nebo Γ
ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive II'
(ID ve kterých Rj a Ar mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se provede bishydroxylace sloučeniny obecného vzorce III respektive III'
-2CZ 286483 B6
(III)
ve kterých Ri a Ar mají výše uvedené významy.
Výhodně se uvedená bis-hydroxylace provede za použití manganistanu draselného nebo oxidu osmičelého v přítomnosti N-methylmorfolin-oxidu nebo triethylamin-oxidu nebo ferrikyanidu draselného.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy derivátů 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu obecného vzorce I nebo Γ
(Γ) ve kterých R znamená atom vodíku, jehož podstata spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce I nebo Γ
ve kterých R znamená skupinu obecného vzorce II respektive II'
(Π)
(ΙΓ) ve kterých Rj a Ar mají výše uvedené významy, působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy derivátu 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu obecného vzorce I
-3CZ 286483 B6 ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II
OD ve kterém Ri a Ar mají výše uvedené významy, ze směsi sloučenin obecného vzorce I a Γ
ve kterých R znamená skupinu vzorce II respektive ΙΓ
(Π)
(ID ve kterých Ri a Ar mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá vtom, že se provede diastereosektivní krystalizace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém R] a Ar mají výše uvedené významy s opticky aktivní kyselinou, jakou je kyselina L-dimethoxyjantarová, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
Obecně se uvedená bis-hydroxylace provádí za podmínek popsaných V. VanRheenem-em a kol. vTetrahedron Letters, 23, 1973-1976 (1976). V rámci specifické formy provedení může být oxidace provedena pomocí manganistanu draselného nebo oxidu osmičelého v přítomnosti Nmethylmorfolin-oxidu nebo triethylamin-oxidu nebo ferrikyanidu draselného (K3Fe(CN)é). Obecně se pracuje v hydro-organickém prostředí, jakým je směs vody a terc.butanolu nebo směs vody a acetonu.
Obecně by mělo být oxidační činidlo zvoleno tak, aby se tvořil pouze 5,6-dihydroxy-derivát ve formě exo.
Sloučenina obecného vzorce III nebo ΙΙΓ může být získána Diels-Alderovou reakcí mezi homochirálním aminem obecného vzorce IV nebo IV'
(IV)
(IV) ve kterém Ri a Ar mají výše uvedené významy, ve formě soli, výhodně soli s minerální kyselinou, jakou je kyselina chlorovodíková, formaldehydem a cyklopentadienem, provedenou za podmínek popsaných S. D. Larsen-em a P. A. Grieco-em v J. Amer. Chem. Soc., 107, 17681769(1985).
Z homochirálního aminu konfigurace R nebo S se uvedeným způsobem získá směs dvou diastereoisomerů, které vzhledem k tomu, že reagují v dalším stupni bis-hydroxylace, nemusí být nezbytně odděleny.
-4CZ 286483 B6
Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro přípravu sloučenin, které jsou předmětem amerického patentu US 5 364 862 a které jsou účinnými činidly v rámci léčení kardiovaskulárních chorob, jakými jsou hypertenze a myokardiální ischemie.
Obzvláště zajímavý je /l-S-/lalfa,2beta,3beta,4alfa-(S)//-4-/7-//2-(3-chlor-2-thienyl)-lethylethyl/amino/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-3-yl/-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentankarboxamid vzorce
Sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V
(V) ve kterém R2 znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo hydroxymethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu, a R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jako například acetylovou skupinu nebo propionylovou skupinu, nebo zbytek aromatické kyseliny, jako například benzoylovou skupinu, nebo také R' R společně tvoří methylenovou skupinu, jejíž uhlíkový atom je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny, a G] znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu G2 amino-funkce. Specifičtěji R2 znamená ethylaminokarbonylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a R' a R tvoří společně isopropylidenovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce V tvoří jeden z prvků struktury sloučenin nárokovaných v americkém patentu US 5,364,862.
Příprava sloučeniny obecného vzorce V ze sloučeniny obecného vzorce I může být provedena následujícím způsobem.
Hydroxy-funkce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, mohou být chráněny ve formě esteru nebo acetalu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
ve kterém R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II a R'i a Rb které jsou stejné nebo odlišné, znamenají zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je například acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je například benzoylová skupina, nebo také R'i a R[ tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny.
Obecně se ochrana hydroxy-funkcí provádí za obvyklých esterifikačních nebo acetalizačních podmínek, například působením kyseliny octové nebo propionové v přítomnosti kyseliny ptoluensulfonové v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, zejména benzen nebo toluen, přičemž se odstraňuje voda v průběhu její tvorby, nebo působením aldehydu nebo ketonu případně ve formě acetalu v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina trifluoroctová, v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, zejména benzen nebo toluen, při teplotě mezi 50 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve které R znamená skupinu obecného vzorce II, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, hydrogenolýzou.
Obecně se tato hydrogenolýza provádí za použití vodíku, případně pod tlakem, v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, zejména methanol, ethanol nebo isopropanol, při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce VII
(VII) ve kterém R'! a R''i mají výše uvedené významy a G2 znamená ochrannou skupinu aminofunkce, působením vhodného reakčního činidla, které umožňuje selektivní zavedení ochranné skupiny.
Jako ochranné skupiny se zvolí takové ochranné skupiny, které mohou být potom selektivně odstraněny. Jakožto obzvláště vhodné ochranné skupiny lze uvést chloracetylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, benzyl
-6CZ 286483 B6 oxykarbonylovou skupinu, ve které je fenylové jádro případně substituováno atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, anebo terc.butoxykarbonylovou skupinu. Jakožto další vhodné ochranné skupiny mohou být uvedeny ochranné skupiny, které jsou popsané T. W. Greene-m a P. G. M. Wuts-em v „Protecting Groups in Organic Synthesis“, kap. 7, 2. vyd., John Wiley and Sons (1991).
Obzvláště zajímavou je v tomto ohledu terc.butoxykarbonylová skupina.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém G2 znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, může být získána přímo ze sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II, současnou hydrogenolýzou a terc.butoxykarbonylací.
Obecně se uvedená reakce provádí tak, že se současně působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a di-terc.butyldikarbonátem na sloučeninu obecného vzorce VI v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, zejména methanol, ethanol nebo isopropanol, při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce VII se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce VIII
ve kterém R'i, Ri a G2 mají výše uvedené významy.
Obecně se oxidace provádí pomocí oxidu rutheničelého (RuO4) případně tvořeného in šitu z prekurzoru, jakým je RuO2 nebo RuCl3, v přítomnosti oxidačního činidla zvoleného z množiny, zahrnující jodistan, například jodistan sodný, chlornan nebo bromnan, například bromičnan sodný, nebo oxid organického terciárního aminu, jakým je N-methylmorfolin-oxid nebo triethylamin-oxid, ve vodě nebo v homogenním nebo heterogenním vodně-organickém prostředí, jakým je směs vody a ethylacetátu.
Uvedená oxidace může být rovněž provedena pomocí samotného chlornanu sodného (javelský louh) nebo pomocí manganistanu draselného nebo pomocí wolframanu sodného v přítomnosti oxidačního činidla, jakým je chlornan sodný, peroxid vodíku nebo alkylhydroperoxid.
Sloučenina obecného vzorce VIII může být rovněž získána oxidací sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, za výše popsaných podmínek a následnou ochranou atomu dusíku získaného laktamu obecného vzorce IX
(IX) ve kterém R'] a Ri mají výše uvedené významy, výše definovanou ochrannou skupinou.
Sloučenina obecného vzorce VIII může být převedena na sloučeninu obecného vzorce V za podmínek, které jsou přizpůsobeny charakteru substituentu R2, který má být zaveden.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená karboxylovou skupinu, může být získána působením minerální báze, jakou je hydroxid sodný, na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G2 atomem vodíku a případně nahrazením skupin R'i a Ri atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve které R2 znamená karboxylovou skupinu, může být získána nahrazením ochranné skupiny G2 sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením minerální báze, jakou je hydroxid sodný, a případným nahrazením skupin R'i a Rt atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána působením alkoxidu alkalického kovu na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G2 atomem vodíku a případným nahrazením skupin R'i a Ri atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána nahrazením ochranné skupiny G2 sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením alkoxidu alkalického kovu, jakož i případným nahrazením skupin R'! a Ri atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená N-alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána působením alkylaminu na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G2 atomem vodíku, jakož i případným nahrazením skupin R'i a Ri atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve které R2 znamená N-alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána nahrazením ochranné skupiny G2 sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením alkylaminu, jakož i případným nahrazením skupin R'i a Ri atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená hydroxymethylovou skupinu, může být získána působením redukčního činidla, jakým je borohydrid, zejména borohydrid sodný nebo draselný, na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G2 atomem vodíku, jakož i případným nahrazením skupin R'i A R''] atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená hydroxymethylovou skupinu, může být získána nahrazením ochranné skupiny G2 sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením redukčního činidla, jakým je borohydrid, zejména borohydrid sodný nebo borohydrid draselný, jakož i případným nahrazením skupin R'i a Ri atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V může být použita za podmínek popsaných v americkém patentu US 5 364 862 pro získání terapeuticky účinných sloučenin.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah 50 vynálezu, kteiý je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
-8CZ 286483 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 cm3 opatřené chladičem a míchacím systémem se zavede pod argonovou atmosférou roztok 20 g alfa-S-methylbenzylaminu (165 mmolů) v 60 cm3 vody, jehož hodnota pH se nastaví na hodnotu 6,10 přidáním 17 cm3 36% (hm./obj.) kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na teplotu 5 °C se přidá 20 cm3 37% (hm./obj.) vodného roztoku formaldehydu. Směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě 5 °C, načež se ke směsi přidá 21,8 g cyklopentadienu (330 mmolů). Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě mezi 5 a 0 °C. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom promyje 50 cm3 pentanu. Fáze se potom neutralizuje na hodnotu pH 8,0 přidáním koncentrovaného louhu sodného. Zneutralizovaná fáze se potom dvakrát extrahuje vždy 70 cm3 ethylacetátu. pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 11 přidáním koncentrovaného louhu sodného, načež se vodná fáze dvakrát extrahuje vždy 70 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se sloučí a potom dvakrát promyjí vždy 50 cm3 vody, načež se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 33,10 g 2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/hept-5-enu ve formě světležlutého oleje.
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 cm3 opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující 20 g 2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/hept-5-enu (75,34 mmol) ve 220 cm3 terc.butanolu se zavede při teplotě blízké 25 °C 12 g N-methylmorfolin-oxidu ve 32 cm3 vody a potom ještě pozvolna 6,3 cm3 2,5% (hm./obj.) roztoku oxidu osmičelého (OsO4) v terc.butanolu. Směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě (asi 20 °C) a potom ještě po dobu 3 hodin při teplotě 65 °C. Po odpaření terc.butanolu za sníženého tlaku se zbytek vyjme 350 cm3 isopropanolu. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 24 g cis-5,6-dihydroxy-2-(alfaS-methylbenzyl)-2-azabicyklo-/2,2,l/heptanu ve formě oleje. Získá se po rekrystalizaci z cyklohexanu 14 g 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu, jehož isomemí čistota je vyšší než 95 %.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum stanovené v deuterovaném chloroformu ukazuje následující chemické posuny (delta):
1,21 (3H, d),
1,59 (1H, d),
2,45 (1H, dd),
3,39 (1H, q),
3,90 (1H, d),
1,38 (1H, d),
2,22 (2H, m),
2,95 (1H, s),
3,78 (1H, d),
7,28 (5H, m).
Příklad 2
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 cm3 opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující roztok 18,4 g 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu (76 mmolů) ve 130 cm3 toluenu se zavede 31,7 g 2,2-dimethoxypropanu (304 mmolů) a potom ještě pozvolna 13 g kyseliny trifluoroctové (114 mmolů). Směs se potom zahřívá po dobu 5 hodin a 10 minut na teplotu 65 °C. Po ochlazení na teplotu 30 °C a zahuštění v rotační odparce za účelem odstranění toluenu, přebytku 2,2-dimethoxypropanu a části kyseliny trifluoroctové se reakční směs vyjme dichlormethanem a potom neutralizuje přidáním 100 cm3 2N roztoku hydroxidu sodného. Po dekantaci a vysušení organické fáze nad síranem sodným, filtraci, zpracování aktivním uhlím za účelem odbarvení (30 g) po dobu 30 minut za zpětného toku dichlormethanu, filtraci přes pomocný filtrační prostředek clarcel a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 18,8 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-aza-9CZ 286483 B6 bicyklo/2,2,l/heptanu, jehož chemická struktura je potvrzena 'H-nukleámím magnetickorezonančním spektrem stanoveným v deuterovaném chloroformu, které ukazuje následující chemické posuny (delta):
1,22 (3H, d),
1,31 (1H, d),
2,08 (1H, d),
2,45 (1H, dd),
3,40 (1H, q),
4,19 (1H, d),
1,23 (6H, s),
1,57 (1H, d),
2,34 (1H, s šir.),
3,06 (1H, s),
4,09 (1H, d),
7,26 (5H, m).
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 cm3 opatřené míchacím systémem se zavede 0,5 g 5% palladia na uhlí, 5 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu, 398 g diterc.butyldikarbonátu a 36 cm3 methanolu. Hydrogenační baňka se propláchne argonem a potom vodíkem, načež se do baňky zavede vodík při teplotě 25 °C. Hydrogenační reakce se ponechá probíhat po dobu 5 hodin, přičemž se každých 15 minut baňka vždy propláchne vodíkem, aby se dosáhlo odstranění vytvořeného oxidu uhličitého.
Po filtraci přes pomocný filtrační prostředek clarcel a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 4,84 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,l/-heptanu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v dimethylsulfoxidu-d6, které ukazuje následující chemické posuny (delta):
1.16 (s,3H),
1,32 (s, 1H),
1.65 (d, 1H),
2.65 (d, 1H),
3,84 (m, 1H),
4.16 (d, 1H).
1,28 (s, 3H),
1,34 (s, 3H),
2,38 (m, 1H),
2,99 (Μ, 1H),
3,94 (d, 1H),
Do reakční trubičky o obsahu 20 cm3 se zavede 270 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo-/2,2,l/heptanu (1 mmol) a 40 mg oxidu rutheničitého ve formě monohydrátu (RuO2.H2O) (0,3 ekvivalentu). Potom se přidá 10 cm3 ethylacetátu a 720 mg vody (40 ekvivalentů). Dále se přidá 2,14 g jodistanu sodného (10 ekvivalentů) a trubička se hermeticky zataví. Obsah trubičky se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °. Reakční směs se potom zfiltruje přes pomocný filtrační prostředek clarcel, načež se dvakrát extrahuje vždy 20 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci za zahuštění k suchu se získá 245 mg pevného produktu, který obsahuje 68 % 5R,6S-isopropylidendioxy-2(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,l/-heptan-3-onu a 32 % výchozího produktu. Chemická struktura získaného produktu je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v dimethylsulfoxidu, které ukazuje následující chemické posuny (delta):
1,38 (9H, s),
1,33 (3H, s),
1,93 (1H, d),
4,24 (1H, s),
4,51 (1H, d).
1,23 (3H, s),
1,85 (1H, d),
2,69 (1H, s),
4,41 (1H, d),
Příklad 3
Do autoklávu o obsahu 25 cm3 opatřeného magnetickým míchadlem se zavede 1,47 g 5R,6Sisopropylidendioxy-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptan-3-onu v roztoku v 10 cm3 bezvodého toluenu a potom ještě asi 0,7 cm3 ethylaminu. Autokláv se uzavře a vyhřeje na
-10CZ 286483 B6 teplotu mezi 90 a 100 °C, načež se na této teplotě udržuje po dobu 21 hodin. Po ochlazení se toluen odpaří a zbytek se vyjme 10 cm3 dichlormethanu a 10 cm3 vody. Po dekantaci se organická fáze promyje 10 cm3 vody. Vodné vrstvy se sloučí a promyjí 10 cm3 dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí 10 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 1,58 g produktu obsahujícího 95 % 2R,3S-isopropylidendioxy-4-R-terc.butoxykarbonylamino-l-S-ethylaminokarbonylcyklopentanu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v dimethylsulfoxidu-d6, které ukazuje následující chemické posuny (delta):
0,95 (t, 3H),
1,31 (s, 12H),
2,11 (m,lH),
3,00 (qi, 1H),
4,23 (m, 1H),
7,07 (d, 1H),
1,14 (s,3H),
1,55 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 8,12 (t, 1H).
Do baňky s kulatým dnem se zavede 1,22 g 2R,3S-isopropylidendioxy-4R~terc.butoxykarbonylamino-lS-ethylaminokarbonylcyklopentanu a 10 cm3 dichlormethanu. Při teplotě blízké 25 °C se přidá za míchání magnetickým míchadlem 0,85 g kyseliny trifluoroctové. Po 6 hodinách a zahuštění k suchu se získá 1,16 g 2R,3S-isopropylidendioxy-4R-amino-lS-ethylaminokarbonylcyklopentan-trifluoracetátu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem, stanoveným v dimethylsulfoxidu-d6, které ukazuje následující chemické posuny:
0,79 (t, 3H),
1,19 (s, 3H),
2,05 (m, 1H),
2,89 (qi, 2H),
4,16 (m, 1H).
1,03 (s,3H),
1,42 (m, 1H),
2,52 (m, 1H),
3,04 (m, 1H),
Příklad 4
Roztok 0,5 mmolu směsi (78:22 molámě) 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2azabicyklo/2,2,1 /heptanu a 5S,6R-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1 /heptanu a 0,5 mmolu kyseliny L-dimethoxyjantarové v 1 cm3 isopropanolu se míchá po dobu 24 hodin při teplotě měnící se od počátečních 25 °C do 5 °C. Získané krystaly se oddělí filtrací a vysuší. Takto se získá 110 mg 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu s enantiomemím přebytkem 97 %.
Směs (molámí poměr 78:22) 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicykIo/2,2,l/heptanu a 5S,6R-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu může být získána následujícím způsobem:
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 cm3 opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující roztok 7g 2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/hept-5-enu v 70 cm3 terc.butanolu se zavede při teplotě blízké 25 °C 4,12 g N-methylmorfolin-oxidu v 11 cm3 vody a potom ještě pozvolna 360 μΐ 2,5% (hm./obj.) roztoku oxidu osmičelého (OSO4) v terc.butanolu. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C a potom ještě po dobu 4 hodin při teplotě 65 °C. Po odpaření terc.butanolu za sníženého tlaku se zbytek vyjme 150 cm3 isopropanolu. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 8,27 g produktu, jehož *Hnukleámí magnetickorezonanční spektrum ukazuje, že je tvořen směsí (molámě 78:22) 5R,6S
-11CZ 286483 B6 dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/-heptanu a 5S,6R-dihydroxy-2-(alfaS-methylmethylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptanu.
Příklad 5
Do Berghoffovy trubice se zavede 568 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terc.butoxykarbonyl)2-/2,2, l/-heptan-3-onu a 10 cm3 70% vodného roztoku ethylaminu. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C a za míchání. Po ochlazení se odstraní přebytek triethylaminu a voda za sníženého tlaku. Po vysušení za sníženého tlaku se takto získá ve výtěžku 98 % 650 mg 2R,3Sisopropylidendioxy—4-R-terc.butoxykarbonylamino-l-S-ethyIaminokarbonylcyklopentanu, jehož chemická struktura je potvrzena ^-nukleárním magnetickorezonančním spektrem.
Optická otáěivost získaného produktu: /alfa/D 2o - 15,0 (c=l, methanol).
K. roztoku 200 m 2R,3S-isopropylidendioxy-M-R-terc.butoxykarbonylamino-l-S-ethylaminokarbonylcyklopentanu v 1,6 cm3 bezvodého dichlormethanu se přidá 275 μΐ kyseliny trifluoroctové. Směs se potom míchá přes noc při teplotě blízké -5 °C. Potom se reakční směs nalije do 4 cm3 2,5N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se zahustí za sníženého tlaku při teplotě nižší než 25 °C. Takto se získá 125 mg produktu, který se rozpustí v 0,5 cm3 tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 70 mg kyseliny benzoové. Po ochlazení roztoku na teplotu blízkou 0 °C se získané krystaly oddělí filtrací a promyjou pentanem. Takto se získá 138 mg 2R,3S-isopropylidendioxy-AR-amino-l S-ethylaminokarbonylcyklopentanbenzoátu.
Příklad 6
K roztoku 167 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terc.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,l/heptan-3-onu v 1 cm3 dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 90 μΐ kyseliny trifluoroctové. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na 23 °C v průběhu 40 minut, načež se směs míchá při této teplotě po dobu 22 hodin. Znovu se přidá 90 μΐ kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 23 °C. Po odpaření za sníženého tlaku se získá 123 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-azabicyklo/2,2,l/heptan-3-onu, jehož čistota, stanovená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíi, je blízká 92 % a jehož chemická struktura je potvrzena ‘H-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopií.
Roztok 10 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-azabicyklo/2,2,l/-heptan-3-onu ve 100 cm3 70% vodného roztoku triethylaminu se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 20 hodin za autogenního tlaku. Po ochlazení se přebytek triethylaminu odstraní za sníženého tlaku, načež se zbytek promyje dichlormethanem za účelem odstranění nezreagovaného výchozího produktu. Vodná vrstva se zahustí a vysuší. Takto se získá 10,54 g 2R,3S-isopropylidendioxy-^4R-amino-lSethylaminokarbonylcyklopentanu.
Claims (7)
1. Deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu s konfigurací IR nebo 1S obecného vzorce I nebo I' (Γ) ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive ΙΓ (II) (ΙΓ) ve kterých R! znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo beta-naftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nitro-skupinu.
2. Deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo I' ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive II' (II) (ID ve kterých Ri znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika methylovými skupinami nebo methoxyskupinami.
-13CZ 286483 B6
3. Deriváty 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo Γ
0’) ve kterých R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II respektive II' (II)
Ar (in ve kterých Rj znamená methylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.
4. Způsob přípravy derivátů 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu podle nároku 1, 2 nebo 3 obecného vzorce I nebo Γ ve kterých R znamená skupinu obecného vzorce II respektive ΙΓ ve kterých R] a Ar mají významy uvedené v některém z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se provede bis-hydroxylace sloučeniny obecného vzorce III respektive ΙΙΓ (III) ve kterých Ri a Ar mají významy uvedené v některém z nároků 1,2 nebo 3.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že se bis-hydroxylace provede za použití manganistanu draselného nebo oxidu osmičelého v přítomnosti N-methylmorfolin-oxidu nebo triethylamin-oxidu nebo ferrikyanidu draselného.
-14CZ 286483 B6
6. Způsob přípravy derivátů 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo Γ (I) (Γ) ve kterých R znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se na sloučeninu obecného vzorce I nebo Γ (Γ) ve kterých R znamená skupinu obecného vzorce II respektive II' (II) (ΙΓ) ve kterých R] a Ar mají významy uvedené v nároku 1, působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
7. Způsob přípravy derivátu 2-azabicyklo/2,2,l/heptanu podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II
R> xA~Ar «η ve kterém R] a Ar mají významy uvedené v nároku 1, ze směsi sloučenin obecného vzorce I a Γ
-15CZ 286483 B6 ve kterých R znamená skupinu vzorce II respektive II' ve kterých Ri a Ar maj í významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se provede diastereosektivní krystalizace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II, ve kterém R] a Ar mají významy uvedené v nároku 1, s opticky aktivní 10 kyselinou, jakou je kyselina L-dimethoxyjantarová, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506353A FR2734822B1 (fr) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | Nouveaux derives du 2-azabicyclo(2.2.1)heptane, leur preparation et leur application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ377797A3 CZ377797A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ286483B6 true CZ286483B6 (en) | 2000-04-12 |
Family
ID=9479463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973777A CZ286483B6 (en) | 1995-05-30 | 1996-05-28 | Derivatives of 2-azabicyclo/2,2,1/heptane and process of their preparation |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0828740B1 (cs) |
| JP (2) | JP4097287B2 (cs) |
| KR (1) | KR100488393B1 (cs) |
| CN (1) | CN1249034C (cs) |
| AP (1) | AP973A (cs) |
| AT (1) | ATE205210T1 (cs) |
| AU (1) | AU711057B2 (cs) |
| BG (1) | BG63084B1 (cs) |
| BR (1) | BR9608513A (cs) |
| CA (1) | CA2219456A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286483B6 (cs) |
| DE (1) | DE69615020T2 (cs) |
| DK (1) | DK0828740T3 (cs) |
| EA (1) | EA000963B1 (cs) |
| ES (1) | ES2163023T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036536T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900787A3 (cs) |
| NO (1) | NO311431B1 (cs) |
| OA (1) | OA10543A (cs) |
| PL (1) | PL186195B1 (cs) |
| PT (1) | PT828740E (cs) |
| RO (1) | RO119414B1 (cs) |
| SI (1) | SI0828740T1 (cs) |
| SK (1) | SK283809B6 (cs) |
| UA (1) | UA64695C2 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0719719A (ja) * | 1993-07-05 | 1995-01-20 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 断熱箱体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| US4803272A (en) * | 1987-02-24 | 1989-02-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives |
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1996
- 1996-05-28 AU AU60087/96A patent/AU711057B2/en not_active Ceased
- 1996-05-28 EA EA199700440A patent/EA000963B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 RO RO97-02201A patent/RO119414B1/ro unknown
- 1996-05-28 SI SI9630340T patent/SI0828740T1/xx unknown
- 1996-05-28 ES ES96917555T patent/ES2163023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 DE DE69615020T patent/DE69615020T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 SK SK1612-97A patent/SK283809B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 PT PT96917555T patent/PT828740E/pt unknown
- 1996-05-28 BR BR9608513A patent/BR9608513A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 PL PL96323680A patent/PL186195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 UA UA97115616A patent/UA64695C2/uk unknown
- 1996-05-28 CZ CZ19973777A patent/CZ286483B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 EP EP96917555A patent/EP0828740B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 HU HU9900787A patent/HUP9900787A3/hu unknown
- 1996-05-28 KR KR1019970708582A patent/KR100488393B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-28 AP APAP/P/1997/001149A patent/AP973A/en active
- 1996-05-28 DK DK96917555T patent/DK0828740T3/da active
- 1996-05-28 CA CA002219456A patent/CA2219456A1/fr not_active Abandoned
- 1996-05-28 AT AT96917555T patent/ATE205210T1/de active
- 1996-05-28 JP JP53624696A patent/JP4097287B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-28 NO NO19975487A patent/NO311431B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-28 OA OA70143A patent/OA10543A/fr unknown
- 1997-11-28 BG BG102081A patent/BG63084B1/bg unknown
-
2001
- 2001-09-06 GR GR20010400676T patent/GR3036536T3/el unknown
-
2002
- 2002-02-20 CN CNB021046816A patent/CN1249034C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-09 JP JP2007179423A patent/JP2007262089A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1534675B1 (en) | Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| FR2945531A1 (fr) | Derives de 7-aza-spiro°3,5!nonane-7-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2004011463A1 (en) | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom | |
| US7851620B2 (en) | Methods for preparing diazonamides | |
| CZ131299A3 (cs) | Způsob přípravy sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo [2.2.1]heptanu a soli kyseliny L vinné s touto sloučeninou | |
| WO2009074020A1 (fr) | Amides n-substitués par alpha-amino, composition pharmaceutique les contenant et leurs utilisations | |
| KR19980702346A (ko) | 아미노 테트라론 유도체 및 그 제조방법 | |
| US5631383A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, their preparation and their application | |
| WO2014016338A1 (en) | New synthetic route for the preparation of 3-amino-piperidine compounds | |
| RU2069659C1 (ru) | Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
| US5670649A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane, their preparation and their application | |
| CA3229559A1 (en) | Novel crystalline polymorph of lurbinectedin and improved process for the preparation of lurbinectedin | |
| AU711057B2 (en) | 2-azabicyclo(2,2,1)heptane derivatives, their preparation and their application | |
| KR100377289B1 (ko) | 신규피리돈카르복실산유도체의중간체합성에관한새로운광학분할방법 | |
| KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
| MXPA97008995A (en) | New derivatives of 2-azabiciclo [2.2.1] heptano, its preparation and its application | |
| HK1051189A (en) | Process for preparing 2-azadihydroxybicyclo[2.2.1]heptane compounds and the l-tartaric acid salt of the compound | |
| FR2737208A1 (fr) | Nouvelles fluorovindolines, precurseurs d'analogues de la vinblastine et de la vinorelbine,leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament | |
| EP1100799A1 (fr) | Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120528 |