CZ377797A3 - Nové deriváty 2-azabicyklo/2.2.1/heptanu, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

Nové deriváty 2-azabicyklo/2.2.1/heptanu, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ377797A3
CZ377797A3 CZ973777A CZ377797A CZ377797A3 CZ 377797 A3 CZ377797 A3 CZ 377797A3 CZ 973777 A CZ973777 A CZ 973777A CZ 377797 A CZ377797 A CZ 377797A CZ 377797 A3 CZ377797 A3 CZ 377797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
compound
carbon atoms
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ973777A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ286483B6 (en
Inventor
Denis Largeau
Patrick Leon
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9506353A external-priority patent/FR2734822B1/fr
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Publication of CZ377797A3 publication Critical patent/CZ377797A3/cs
Publication of CZ286483B6 publication Critical patent/CZ286483B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových heptanu s konfigurací IR nebo derivátů 2-azabicyklo/2.2.1/2S obecného vzorce
způsobu jejich přípravy a jejich použití.
V obecných vzorcích I a I', R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II nebo ΪΪ'.........
(II)
(ID ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo betanaftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nitro-skupinu.
Výhodně R1 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika methylovými skupinami nebo methoxyskupinami.
Ještě specifičtěji R^ znamená methylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.
• 9 «·*·
• 4 •
• «
4 9 4
4 4
• •4 4 4
• * ♦· ···<
• · · · 4 4 · • · 4 4 · • * ♦ 4 · · · • · · · • *4 4 4 4 · · ·
Podstata vynálezu . Podle vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce I nebo I', kde R znamená skupinu obecného vzorce II nebo II', získány bis-hydroxylací sloučeniny obecného vzorce III nebo III'
ve kterých R^ a Ar mají výše uvedené významy.
Obecně se uvedená bis-hydroxylace provádí za podmínek popsaných V.VanRheenen-em a kol. v Tetrahedron Letters, 23, 1973-1 976 ( 1976). V rámci specifické formy provedení, může. . být oxidace provedena pomocí manganistanu draselného nebo oxidu osmičelého v přítomnosti N-methylmorfolin-oxidu nebo triethylamin-oxidu nebo ferrikyanidu draselného (K^Fe(CN)g). Obecně se pracuje v hydro-organickém prostředí, jakým je směs vody a terč.butanolu nebo směs vody a acetonu.
Obecně by mělo být oxidační činidlo zvoleno tak, aby se tvořil pouze 5,6-dihydroxy-derivát ve formě exo.
Sloučenina obecného vzorce III nebo III' může být získána Diéls-Alderovou reakcí mezi homochirálním aminem obecného vzorce IV nebo IV'
Ri
Ar (IV)
(IV) ve kterém a Ar mají výše uvedené výhodně soli s minerální kyselinou, významy, ve formě soli, jakou je kyselina chloro* • · · · · ♦ «· ·*·* · ·♦·· ·· · o * · · · · · • · · · »····· ♦ · · · · · *··« « «♦* *·· ♦· *
- 3 vodíková, formaldehydem a cyklopentadienem, provedenou za podmínek popsaných S.D.Larsen-em a P.A.Grieco-em v J.Amer. Chem. Soc., 107, 1768-1769(1985).
Z homochirálního aminu konfigurace R nebo Ξ se uvedeným způsobem získá směs dvou diastereoisomerů, které vzhledem k tomu, že reagují v dalším stupni bis-hydroxylace, nemusí být nezbytně odděleny.
Podle vynálezu může být sloučenina obecného vzorce I nebo I', ve kterém R znamená atom vodíku, získána hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce I nebo I', ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II nebo II' provedenou za. použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, zejména měthanolň
Isomer IR obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II,. může být izolován ze směsi sloučenin obecných vzorců Γ a- I' diastereosei-ektivní' krystalizací1 s:.....
opticky aktivní organickou kyselinou z příslušného organického rozpouštědla. Je obzvláště výhodné použít kyselinu L-dimethoxyjantarovou v alifatickém alkoholu, jakým je isopropanol.
Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro přípravu sloučenin, které jsou předmětem amerického patentu US 5,364,862 a které jsou účinnými činidly v rámci léčení kardiovaskulárních chorob, jakými jsou hypertenze a myokardiální ischemie.
Obzvláště zajímavý je /1-S-/1alfa,2beta,3beta,4alfa(S )//-4-/7-//2-(3-chlor-2-thienyl)-1-ethylethyl/amino/-3H-imidazo/4,5-b/pyridin-3-yl/-N-ethyl-2,3-dihydroxycyklopentan-karboxamid vzorce
Sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém R2 znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo hydroxymethy lovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu, a R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jako například acetylovou skupinu nebo propionylovou skupinu, nebo zbytek aromatické kyseliny, jako například benzoylovou skupinu, nebo také R' R společně tvoří methylenovou skupinu, jejíž uhlíkový atom je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny, a G1 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu G2 ··»·
» ♦ • ··♦ • ·· amino-funkce. Specifičtěji znamená ethylaminokarbonylo vou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu a R' a R tvoří společně isopropylidenovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce V tvoří jeden z prvků struktury sloučenin nárokovaných v americkém patentu US 5,364,862.
Příprava sloučeniny obecného vzorce V ze sloučeniny obecného vzorce I může být provedena následjícím způsobem.
Hydroxy-funkce sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, mohou být chráněny ve formě esteru nebo acetalu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II a R'1 a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je například acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je například benzoylová skupina, nebo také R'^ a R^ tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny.
Obecně se ochrana hydroxy-funkcí provádí za obvyklých esterifikačních nebo acetalizačních podmínek, například puso•Φ φφφφ bením kyseliny octové nebo propionové v přítomnosti kyseliny p-toluensulfonové v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, zejména benzen nebo toluen, přičemž se odstraňuje voda v průběhu její tvorby, nebo působením aldehydu nebo ketonu případně ve formě acetalu v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina trifluoroctová, v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík, zejména benzen nebo toluen, při teplotě mezi 50 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve které R znamená skupinu obecného vzorce II, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, hydrogenolýzou.
Obecně se' tato hydrogenolýza provádí za použití vodíku, připadne pod tlakem, v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, zejména methanol, ethanol nebo. isopropanol., při tev plote mezi 0 a 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce VI,. která je novou sloučeninou, tvoří další součást vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce VII
ve kterém R'a R^ mají výše uvedené významy a G2 znamená ochrannou skupinu amino-funkce, působením vhodného reakčního činidla, které umožňuje selektivní zavedení ochranné skupiny.
·· ··♦·
4* *·Φ*
Jako ochranné skupiny se zvolí takové ochranné skupiny, které mohou být potom selektivně odstraněny. Jakožto obzvláště vhodné ochranné skupiny lze uvést chloracetylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, trialkylsilylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, ve které je fenylové jádro případně substituováno atomem halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, anebo terč.butoxykarbonylovou skupinu. Jakožto další vhodné ochranné skupiny mohou být uvedeny ochranné skupiny, které jsou popsané T.W.Greene-m a P.G.M.Wuts-em v Protecting Gřoúps iri Ořgánic Šynthesis, kap.7, 2.vyd.,John Wiley and Sons (1991).
Obzvláště zajímavou je v tomto ohledu terc.butoxykarbonylová skupina·. .........Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém G^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, může být získána přímo ze sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II, současnou hydrogenolýzou a terc.butoxykarbonylací.
Obecně se uvedená reakce provádí tak, že se současně působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a di-terc.butyldikarbonátem ..na. sloučeninu obecného vzorce VI v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, zejména methanol, ethanol nebo isopropanol, při teplotě mezi 0 a 50 °C.
Sloučenina obecného vzorce VII je novou sloučeninou, která je rovněž součástí vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce VII se potom oxiduje na sloučeninu obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém R'lř R'^ a G^ mají výše uvedené významy.
Obecně se oxidace provádí pomocí oxidu rutheničelého (RuO^) případně tvořeného in šitu z prekurzoru, jakým je RuC^ nebo RuCl^, v přítomnosti oxidačního Činidla zvoleného z mno.žiny,.zahrnující jodistan,* například-joďišťan·sodný, chlornan nebo bromnan, například chlornan nebo bromnan sodný, nebo bromiČnan, například bromičnan sodný, nebo oxid organického terciárního aminu, jakým je N-methylmorfolin-oxid nebo trir .. ethylamin-dxid, vé vodě nebo v homogenním nebo heterogenním vodně-organickém prostředí, jakým je směs vody a ethylacetáťu.
Uvedená oxidace může být rovněž provedena pomocí samotného chlornanu sodného (javelský louh) nebo pomocí manganistanu draselného nebo pomocí wolframanu sodného v přítomnosti oxidačního činidla, jakým je chlornan sodný, peroxid vodíku nebo alkylhydroperoxid.
Sloučenina obecného vzorce VIII může být rovněž získána oxidací sloučeniny obecného vzorce VI, vě kterém Ř znamená atom vodíku, za výše popsaných podmínek a následnou ochranou atomu dusíku získaného laktamu obecného vzorce IX
(IX) ·· ··«· « · ·· ···· « « « ·· ·♦ · ·* v « « « · ·· • · A · ♦ · ···· • · « · ·· ··«· · ··· ··· ·· *
- 9 ve kterém Rz^ a R1 mají výše uvedené významy, výše definovanou ochrannou skupinou.
Sloučenina obecného vzorce VIII je novou sloučeninou, která tvoří další předmět vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce VIII může být převedena na sloučeninu obecného vzorce V za podmínek, které jsou přizpůsobeny charakteru substituentu R2, který má být zaveden.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená karboxylovou skupinu, může být získána působením minerální báze, jakou je hydroxid sodný, na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny G2 atomem vodíku a případně nahrazením skupin Rř 1 a R^ atomy^jvodíku.___
Sloučenina obecného vzorce V, ve které R2 znamená karboxylovou skupinu, může být získána nahrazením ochranné skupiny G2 sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením minerální báze, jakou je hydroxid sodný, a případným nahrazením skupin R'1 a R^ atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové' atomy, může být získána púsobenímalkoxidu alkalického kovu na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné slupiny G2 atomem vodíku a případným nahrazením skupin R'a Ratomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána nahrazením ochranné skupiny G2 sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením alkoxidu alkalického kovu, jakož i případným nahrazením skupin R'1 a R^ atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená Nalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek .M44 *
444» • · · »«44 • · ·
4444 obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána působením alkylaminu na sloučeninu obecného vzorce VIII a následným nahrazením ochranné skupiny atomem vodíku, jakož i případným nahrazením skupin R'^ a R^ atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve které R2 znamená Nalkylaminokarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, může být získána nahrazením ochranné skupiny G2 sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením alkylaminu, jakož i případným nahrazením skupin R'^ a R^ atomy vodíku.
Sloučenina obecného' vzorce V, ve kterém R2 znamená hydroxymethylovou skupinu, může být získána působením redukč__ního_.činidla., . jakým--je -borohyd-r-id-,—ze-jména·'-borohydrid-sodný-’ nebo draselný, na sloučeninu obecného vzorce VITI a následným nahrazením ochranné skupiny G2 atomem vodíku, jakož i případným nahrazením skupin R'1 a R^ atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém R2 znamená hydroxymethylovou skupinu, může být získána nahrazením ochranné skupiny G2 sloučeniny obecného vzorce VIII atomem vodíku a následným působením redukčního činidla, jakým je borohydriď, zejména borohydrid sodný nebo borohydrid draselný, jakož i případným nahrazením skupin R'a R^ atomy vodíku.
Sloučenina obecného vzorce V může být použita za podmí-> ; nek popsaných v americkém patentu US 5,364,862 pro získání terapeuticky účinných sloučenin.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu .1
-11Příklad 1
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 cn? opatřené chladičem a míchacím systémem se zavede pod argonovou atmosférou 3 roztok 20 g alfa-S-methylbenzylaminu (165 mmolů) v 60 cm vody, jehož hodnota pH se nastaví na hodnotu 6,10 přidáním 17 cm^ 36% (hm./obj.) kyseliny chlorovodíkové. Po ochlazení na teplotu 5 °C se přidá 20 cm^ 37% (hm./obj.) vodného roztoku formaldehydu. Směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě 5 °C , načež se ke směsi přidá 21,8 g cyklopentadienu (330 mmolů). Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě mezi -5 a 0 °C . Vodná fáze se oddělí dekantací a potom promyje 50 cm pentanu. Fáze se potom neutralizuje na hodnotu pH 8,0 .přidáním,koncentrovaného louhu sodného. Zneutralizovaná fáze se potom dvakrát extrahuje vždy 70cm^ ethylacetátu. pffvóďňe’ fáze se nastaví na hodnotu 11 přidáním koncentrovaného louhu sodného, načež se vodná fáze dvakrát extrahuje vždy 70cm^ ethylacetátu; Organickéfáze se sloučí a. „potom dvakrát promyjí vždy 50cm^ vody, načež se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 33,10 g 2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/hept-5-enu ve formě světležlutého oleje.
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500cm^ opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující 20 g 2-(alfa-S-methylbenzyl)2-azabicyklo/2,2,1/hept-5-enu (75,34 mmolů) ve 220cm3 terč.butanolu... se .zavede při teplotě blízké 25 °C 12 g N-methylmorfolin-oxidu ve 32cm^ vody a potom ještě pozvolna 6,3cm^ 2,5% (hm./obj.) roztoku oxidu osmičelého (OsO^) v terč.butanolu. Směs se míchá po dobu dvou hodin při okolní teplotě (asi 20 °C ) a potom ještě po dobu 3 hodin při teplotě 65 °C . Po odpaření terč.butanolu za sníženého tlaku se zbytek vyjme 350cm^ isopropanolu. Po zahuštěník suchu za sníženého tlaku se získá 24 g cis-5,6-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu ve formě oleje. Získá se po rekrystalizaci . '* ΊΚ.
·· ····
z cyklohexanu 14 g 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)2-azabicyklo/2,2,1/heptanu, jehož isomerní čistota je vyšší než 95 %.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum stanovené v deuterovaném chloroformu ukazuje následující chemické posuny (delta):
1,21(3H,d),
1,59(1H,d),
2,45(1H,dd),
3,39(1H,q),
3,90(lH,d),
1,38(lH,d),
2,22(2H,m),
2,95(1H,s),
3,78(lH,d), 7,28(5H,m).
Příklad 2
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500cm3 opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující roztok 18,4 g 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu (76mmolů) ve 130em3· toluenu se zavede. 31,7 g 2,2-dimethoxypropanu (304 mmolů) a potom ještě pozvolna 13 g kyseliny trifluoroctové (114 mmolů). Směs se potom zahřívá po dobu 5 hodin a 10' minut na teplotu 65 °C . Po ochlazení na teplotu 30 °C a zahuštění v rotační odparce za účelem odstranění toluenu, přebytku
2,2-dimethoxypropanu a části kyseliny trifluoroctové se reakční směs vyjme dichlormethanem a potom neutralizuje přidáním 100cm 2N roztoku hydroxidu sodného. Po dekantacia vysušení organické fáze nad síranem sodným, filtraci, zpracování aktivním uhlím za účelem odbarvení (30 g) po dobu 30 minut za zpětného toku dichlormethanu, filtraci přes pomocný filtrační prostředek clarcel a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 18,8 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)2-azabicyklo/2,2 ,1/heptaiúl,-jehož chemická struktura je potvrzena H-nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v deuterovaném chloroformu, které ukazuje následující chemické posuny (delta):
1,22(3H,d),
1,3K !H,d),
1,23(6H,s), ,57(lH,d),
• · · ·«
• · •
♦ · · •
• · •
• · ·
• • v • · •
• • « · ·
« • •
♦ · · ·· •
2,08(1H,d),
2,45(1H,dd),
3,40(1H,q),
4,19(1H,d),
2,34(1H,S sir.),
3,06(lH,s),
4,09(1H,d),
7,26(5H,m).
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250cm^ opatřené míchacím systémem se zavede 0,5 g 5% palladia na uhlí, 5 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu, 398 g diterc.butyldikarbonátu a 36cm^ methanolu. Hydrogenační baňka se propláchne argonem a potom vodíkem, načež se dcjbaňky zavede vodík při teplotě 25 °C . Hydrogenační reakce se ponechá probíhat po dobu 5 hodin, přičem se každých 15 minut baňka vždy propláchne vodíkem, aby se dosáhlo odstranění vytvořeného oxidu uhličitého.
Po filtraci přes pomocný filtrační prostředek clarcel a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 4,84 g 5R,6Sisopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v dimethylsulfoxidud6, které ukazuje následující chemické posuny (delta):
1,16(s,3H),
1,32(s,lH),
1,65(d,1H),
2,65(d,1H),
3,84(m,1H),
4,16(d,1H).
1,28(s,3H),
1,34(s,3H),
2,38(m,1H), 2,99(M,1H),
3,94(d,1H),
Do reakční trubičky o obsahu 20cm se zavede 270 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo /2,2,1/heptanu (1 mmol) a 40 mg oxidu rutheničitého ve formě monohydrátu (RuC^.f^O) (0,3 ekvivalentu). Potom se přidá 10 cm^ ethylacetátu a 720 mg vody (40 ekvivalentů). Dále se přidí 2,14 g jodistanu sodného (10 ekvivalentů) a trubička se hermeticky zataví. Obsah trubičky se potom míchá po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C . Reakční směs se potom zfiltruje ·♦· *«
přes pomocný filtrační prostředek clarcel, načež se dvakrát extrahuje vždy 20cm3 ethylacetátu. Organické fáze se vysuší nad síranem sodným. Po filtraci >a zahuštění k suchu se získá 245 mg pevného produktu, který obsahuje 68 % 5R,6S-iso propylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,1 /heptan-3-onu a 32 % výchozího produktu. Chemická struktura získaného produktu je potvrzena nukleárním magnetickorezonanč ním spektrem stanoveném v dimethylsulfoxidu, které ukazuje následující chemické posuny (delta):
1,38(9H,s),
1,33(3H,s),
1,93(lH,d),
4,24(1H,s),
4,51(!H,d).
1,23(3H,s),
1,85(1H,d),
2,69(1H,s),
4,41( 1Ή,d) ,
Příklad 3
Do autoklávu o obsahu 25cm . opatřeného magnetickým míchadlem se zavede 1,47 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(tefc.butoxykarbonyl )-2-azabicyklo/2, 2, 1/heptan-3-onu v roztoku v 10 cm bezvodého toluenu a potom ještě asi 0,7cm ethylaminu. Autokláv se uzavře a vyhřeje na teplotu mezi 90 a 100 °C ,načež se na této teplotě udržuje po dobu 21 hodin. Po ochlaze3 ní se toluen odpaří a zbytek se vyjme 10cm dichlormethanu
3 a 1Ocm vody. Po dekantaci se organická fáze promyje lOcm vody. Vodné vrstvy se sloučí a promyjí 10cm dichlormethanu. Sloučené organické fáze se promyjí 10cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem sodným. Po filtraci a zahuštění k suchu za sníženého tlaku se získá 1,58 g produktu obsahujícího 95 % 2R,3S-isopropylidendioxy-4-Rterc.butoxykarbonylamino-1-S-ethylaminokarbonylcyklopentanu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem stanoveným v dimethylsulfoxidu-d6, které
ukazuje následující chemické posuny (delta):
0,95(t,3H), 1,14(s,3H),
1,31(s,12H), 1,55(m,1H),
2,11(m,1H), 2,64(m,1H),
, , , t; _ λ*- .<
9· »·»·
3,00(qi,1Η),
4,23(m,1Η),
7,07(d,1 Η),
3,77(m,1Η),
4,54(m,1Η),
8,12(t,1Η).
Do baňky s kulatým dnem se zavede 1,22 g 2R,3S-isopropylidendioxy-4R-terc.butoxykarbonylamino-1S-ethylaminokarbonylcyklopentanu a 10 cn? dichlormethanu. Při teplotě blízké 25 °C se přidá za míchání magnetickým míchadlem 0,85 g kyseliny trifluoroctové. Po 6 hodinách a zahuštění k suchu se získá 1,16 g 2R,3S-isopropylidendioxy-4R-amino-1S-ethylaminokarbonylcyklopentan-trifluoracetátu, jehož chemická struktura je potvrzena nukleárním magnetickorezonančním spektrem-, stanoveným, v dimeth.ylsulfoxidu-d6, které ukazuje následující chemické posuny:
_____^,29£t,_3Hh
1,19(s,3H),
2,05(m,1H), 2,89(qi,2H),
4, 16(m-, 1H).
1,03(s,3H),
1,42(m,1H)7 2,52(m,1H), 3,04(m,1H),
Příklad 4
Roztok 0,5 mmolu směsi (78:22 molárně) 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu a 5S,6Rdihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu a 0,5 mmolu kyseliny L-dimethoxyjantarové v Icm^ isopropanolu se míchá po dobu 24 hodin při teplotě měnící se od počátečních 25_ °C do 5 °C . Získané krystaly se oddělí filtrací a vysuší. Takto se získá 110 mg 5R,6S-dihydroxy-2-(alfaS-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu s enantiomerním přebytkem 97 %.
Směs (molární poměr 78:22) 5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-Smethylbenzyl )-2-azabicyklo/2, 2, 1/heptanu a 5S,6R-dihydroxy-2(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu může být získána následujícím způsobem:
• · ·· *« *
V ’ • · ♦ ··* * • · «r· «·· * · «· ·
16 -
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250cm^ opatřené chladičem a míchacím systémem a obsahující roztok 7 g 2-(alfa-Smethylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/hept-5-enu v 70 cn? terč.butanolu se zavede při teplotě blízké 25 °C 4,12 g N-methylmorfolin-oxidu v 11 cm vody a potom jeste pozvolna 360^ul 2,5% (hm./obj.) rotroku oxidu osmičelého (OSO^) v terč.butanolu. Získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 20 °C a potom ještě po dobu 4 hodin při teplotě 65 °C . Po odpaření terč.butanolu za sníženého tlaku se zbytek vyjme o
150cmJ isopropanolu. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku sé získá 8,27 g produktu, jehož ^Η-nukleární magnetickorezo... - . . nanční. spektrum ukazuje, že je tvořen směsí (molárně 78 : 22)
5R,6S-dihydroxy-2-(alfa-S-methylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu a 5S,6R-dihydroxy-2-(alfa-S-methylmethylbenzyl)-2-azabicyklo/2,2,1/heptanu.
Příklad 5
Do Berghoffovy trubice ze zavede 568 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terč.butoxykarbonyl)-2-azabicyklo/2,2,1/o heptan-3-onu a 10cm 70% vodného roztoku ethylaminu. Směs se zahřívá po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C a za míchání. Po ochlazení se odstraní přebytek triethylaminu a voda za sníženého tlaku. Po vysušení za sníženého tlaku se takto získá ve výtěžku 98 % 650 mg 2R,3S-isopropylidendioxy-4-R-terc.butoxykarbonylamino-1-S-ethylaminokarbonylcyklopentanu, jehož chemická struktura je potvrzena H-nukleárním magnetickorezonančním spektrem.
Optická otáčivost získaného produktu: /alfa/D2Q=15,0(c=1,methanol).
K roztoku 200 mg 2R,3S-isopropylidendioxy-4-R-terc.butoxykarbonylamino-1-S-ethylaminokarbonylcyklopentanu v 1,6 □
cm bezvodého dichlormethanu se přidá 275/Ul kyseliny trifluoroctové. Směs se potom míchá přes noc při teplotě blízké -5 °C . Potom se reakční směs nalije do 4cm° 2,5N roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se zahustí za sníženého ··*· *
- 17 tlaku při teplotě nižší než 25 °C . Takto se získá 125 mg produktu, který se rozpustí v 0,5cm tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 70 mg kyseliny benzoové. Po ochlazení roztoku na teplotu blízkou 0 °C se získané krystaly oddělí filtrací a promyjou pentanem. Takto se získá 138 mg 2R,3Sisopropylidendioxy-4R-amino-1S-ethylaminokarbonylcyklopentanbenzoátu.
Příklad 6
K roztoku 167 mg 5R,6S-isopropylidendioxy-2-(terc.bu- toxykarbonyl)^2-azabicyklo/2,2,1/heptan-37onu v lem _ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C , se přidá 90^ul kyseli_ny_trifluoroctové. Teplota reakční směsi se ponechá vystoupit na 23 °C v průběhu 40 minut, načež se směs míchá při této teplotě po dobu 22 hodin. Znovu se přidá 90 ,ul kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 23 C . Po odpaření za sníženého tlaku se získá 123 mg. 5R,6S-isopropylidendioxy-2-azabicyklo/2,2,1/heptan-3-onu, jehož čistota, stanovená vysokovýkonou kapalinovou chromatografií, je blíž ká 92 % a jehož chemická struktura je potvrzena ^-nukleární magnetickorezonanční spektroskopií.
Roztok Ί0 g 5R,6S-isopropylidendioxy-2-azabicyklo/2,2,1/heptan-3-onu ve 100cm 70% vodného roztoku triethylaminu se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 20 hodin za autogenního .tlaku...^Pp ochlazení se přebytek triethylaminu odstraní za sníženého tlaku, načež se zbytek promyje dichlormethanem za účelem odstranění nezreagOvaného výchozího produktu. Vodná vrstva se zahustí a vysuší. Takto se získá 10,54 g 2R,3S-isopropylidendioxy-4R-amino-1S-ethylaminokarbonylcyklopentanu.
PATENTOVÉ

Claims (18)

  1. NÁROKY
    Nové deriváty 2-azabicyklo/2,2,1/heptanu konfigurace
    IR nebo 1S obecného vzorce I nebo II ve kterých R znamená atom vodíku, nebo skupinu obecného vzorce II respective II' Ri
    Ar (Π) Ar ve kterých R^ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové „atomy a Ar znamená fenylovou nebo alfa- nebo betanaftylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo něko-’ ’ lika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a nitro-skupinu.
  2. 2. Nové deriváty. 2-azabicyklo/2,2,1/heptanu podle nároku
    1, ve kterých R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika methylovými skupinami nebo methoxy-skupinami.
  3. 3. Nové deriváty 2-azabicyklo/2,2,1/heptanu podle nároku 1, ve kterých znamená methylovou skupinu a Ar znamená feny lovou skupinu.
  4. 4. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků
    1, 2 nebo 3, ve které R znamená skupinu obecného vzorce II nebo IIf, vyznačený tím, že se provede bis-hydroxylace produktu obecného vzorce III nebo III' ve kterém R. a Ar mají významy uvedené v některém z nároků
    1, 2 nebo 3.
  5. 5. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že se bis-hydroxylace provede za použití manganistanu draselného nebo.oxidu osmičelého v přítomnosti N-methylmorfolin-oxidu nebo triethylamin-oxidu nebo ferrikyanidu draselného (K^FefCN)^).
  6. 6. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 , ve které Ř znamená atom vodíku, vyznačený tím, že se na sloučeninu podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na nosiči, a v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II, ze • · · · směsi sloučeniny obecného vzorce I a sloučeniny obecného vzorce I', ve kterých symboly R znamenají skupinu vzorce II respective II', vyznačený tím, že se provede diastereoselektivní krystalizace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu vzorce II, s opticky aktivní kyselinou, jakou je kyselina L-dimethoxyjantarová, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alifatické alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém R'a.R^, které jsou stejné nebo různé, znamenají zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je benzoylová skupina, nebo také R'1 a R1 tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika. stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které jsou schopné společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny, a znamená ochrannou skupinu amino-funkce, vyznačený t í m , že
    a) se chrání hydroxy-funkce sloučeniny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI •xn.
    (VI) ve kterém R'^ a R^ mají výše uvedené významy a· R má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, za obvyklých esterifíkačních nebo acetalizačních podmínek,
    -.....- - - -b..)- . načež, se.převede, sloučenina obecného vzorce VI na sloučeninu obecného vzorce VII (VII) ve kterém R'a R^ mají výše uvedené významy a znamená' ochrannou skupinu atomu dusíku a to buč
    i) hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R znamená skupinu obecného vzorce II a působením činidla umožňujícího zavést ochrannou skupinu atomu dusíku, přičemž -hydrogenolýza-a-ochrana..atomu dusíku .mohou být provedeny současně, nebo ii) působením reakčního činidla umožňujícího zavést ochrannou skupinu atomu dusíku do sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém R znamená atom vodíku, a potom se
    c) oxiduje sloučenina obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce VIII.
  9. 9. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, že se ochrana hydroxy-funkcí sloučeniny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 provede pomocí alifatické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy nebo aldehydu nebo ketonu případně ve formě acetalu v přítomnosti kyseliny v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi 50 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.
  10. 10. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se hydrogenolýza provádí pomocí vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a ochrana atomu dusíku se provádí za obvyklých protekčních podmínek v závislosti„na_ charakteru ochranné _skupiny. _ ___
  11. 11. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, že když G2 znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, potom se současná hydrogenolýza a ochrana provádí tak, že se současně působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, a di-terc.butyldikarbonátem v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku při teplotě mezi 0 a 50 °C.
  12. 12. Způsob podle nároku 8,vyznačený tím, že se oxidace sloučeniny obecného vzorce VII provede pomocí oxidu rutheničelého (RuO4), případně vytvořeného in šitu, v přítomnosti oxidačního činidla.
  13. 13.
    Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII) ve kterém R'^ e Ra mají vyznačený tím, že významy uvedené v nároku 8, se oxiduje sloučenina obecného • · · vzorce VI (VI) ve kterém R'a R^ mají významy uvedené v nároku 8 a R znamená atom vodíku, za podmínek uvedených v nároku 11, načež se chrání atom dusíku získaného laktamu za podmínek uvedených v 'nároku Ί-0 ;
  14. 14. S. 1 oúčenina obecného vzorce VIII (víro ve kterém R'^ a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají zbytek organické alifatické kyseliny obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jakým je acetylová skupina nebo propionylová skupinu, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je benzoylový zbytek, nebo také R'1 a RT tvoří společně methylenovou .skupinu.,....jejíž uhlíkový, atom je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny,zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, a fenylové skupiny, a G2 znamená ochrannou skupinu amino-funkce.
  15. 15. Sloučenina obecného vzorce VI (VI) ve kterém R znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce II, která je definována v některém z nároků 1, 2 nebo 3, a a Rp které jsou stejné nebo odlišné, znamenají zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je acetylová skupina nebo propionylová skupina, — - --.....—.....-nebo -zbytek-aromatické. kyseliny.,.. j.akým..je..benzpylová__s_kupina,_ _ nebo také R^ a R^ tvoří společně methylenovou skupinu, je__jíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové skupiny, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny,.
  16. 16. Sloučenina obecného vzorce VII (VII) ve které R'1 a Rp které jsou stejné nebo odlišné, znamenají zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je benzoylová skupina, nebo také R'^ a R'^ tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jednou nebo několika stejnými nebo odlišnými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, které mohou společně tvořit ali ·»»
    - 25 ·· * ··· cyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, nebo fenylovými skupinami, a G? znamená ochrannou skupinu amino-funkce.
  17. 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V
    R-0 ' 0-R’ ve kterém znamená karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylaminokarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek” obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo hydroxymethylovou nebo alkoxymethylovou skupinu, a R' a R, které jsou stejné nebo odlišné,, znamenají atom vodíku nebo zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové azomy, jakým je acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je benzoylová skupina, nebo R' a R tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, a fenylové skupiny, a znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu G2 amino-funkce, vyznačený tím, že se uvede v reakci, a to podle povahy skupiny R2, která má být získána, minerální báze, alkoxid alkalického kovu, alkylamin nebo borohydrid alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce VIII q
    - 26 ·< · · ve kterém R^, R^ et G2 mají výše uvedené významy, načež se případně nahradí skupiny R'a R^ a ochranná skupina ato my vodíku.
  18. 18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V ve kterém Ry znamená karboxy-skupinu, alkoxykarbony-lovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminokarbonylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsa huje 1 až 4 uhlíkové atomy, mebo hydroxymethylovou nebo alkoxylovou skupinu, a R' a R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo zbytek alifatické organické kyseliny obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, jakým je acetylová skupina nebo propionylová skupina, nebo zbytek aromatické kyseliny, jakým je benzoylová skupina, nebo R' a R tvoří společně methylenovou skupinu, jejíž atom uhlíku je případně substituován jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými.
    substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy., které mohou společně tvořit alicyklickou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů, znamená atom vodíku vyznačený nebo óčhřáňt í m , vzorce VIII nou a fenylové skupiny, a G1 skupinu G2 amino-funkce, mají výše uvedené významy, a G2 nahradí φ *·*« φ φφ φ »· · atomem vodíku, načež se uvede v reakci, a to podle povahy skupiny která má být získána, minerální báze, alkoxid alkalického kovu, alkylamin nebo borohydrid alkalického kovu se získaným produktem a potom se případně nahradí skupiny R' j a R^ atomy vodíku.
    Zastupuje :
CZ19973777A 1995-05-30 1996-05-28 Derivatives of 2-azabicyclo/2,2,1/heptane and process of their preparation CZ286483B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506353A FR2734822B1 (fr) 1995-05-30 1995-05-30 Nouveaux derives du 2-azabicyclo(2.2.1)heptane, leur preparation et leur application

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ377797A3 true CZ377797A3 (cs) 1998-03-18
CZ286483B6 CZ286483B6 (en) 2000-04-12

Family

ID=9479463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973777A CZ286483B6 (en) 1995-05-30 1996-05-28 Derivatives of 2-azabicyclo/2,2,1/heptane and process of their preparation

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0828740B1 (cs)
JP (2) JP4097287B2 (cs)
KR (1) KR100488393B1 (cs)
CN (1) CN1249034C (cs)
AP (1) AP973A (cs)
AT (1) ATE205210T1 (cs)
AU (1) AU711057B2 (cs)
BG (1) BG63084B1 (cs)
BR (1) BR9608513A (cs)
CA (1) CA2219456A1 (cs)
CZ (1) CZ286483B6 (cs)
DE (1) DE69615020T2 (cs)
DK (1) DK0828740T3 (cs)
EA (1) EA000963B1 (cs)
ES (1) ES2163023T3 (cs)
GR (1) GR3036536T3 (cs)
HU (1) HUP9900787A3 (cs)
NO (1) NO311431B1 (cs)
OA (1) OA10543A (cs)
PL (1) PL186195B1 (cs)
PT (1) PT828740E (cs)
RO (1) RO119414B1 (cs)
SI (1) SI0828740T1 (cs)
SK (1) SK283809B6 (cs)
UA (1) UA64695C2 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0719719A (ja) * 1993-07-05 1995-01-20 Matsushita Electric Ind Co Ltd 断熱箱体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
US5063233A (en) * 1986-11-14 1991-11-05 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists
US4803272A (en) * 1987-02-24 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BG63084B1 (bg) 2001-03-30
PT828740E (pt) 2002-02-28
CN1397549A (zh) 2003-02-19
SK283809B6 (sk) 2004-02-03
NO975487L (no) 1997-11-28
EA000963B1 (ru) 2000-08-28
DE69615020T2 (de) 2002-03-21
DK0828740T3 (da) 2002-12-02
OA10543A (fr) 2002-05-31
AU711057B2 (en) 1999-10-07
CZ286483B6 (en) 2000-04-12
EP0828740B1 (fr) 2001-09-05
PL186195B1 (pl) 2003-11-28
CN1249034C (zh) 2006-04-05
DE69615020D1 (de) 2001-10-11
EP0828740A1 (fr) 1998-03-18
GR3036536T3 (en) 2001-12-31
JP2007262089A (ja) 2007-10-11
AP9701149A0 (en) 1998-01-31
JPH11505861A (ja) 1999-05-25
AP973A (en) 2001-06-08
JP4097287B2 (ja) 2008-06-11
CA2219456A1 (fr) 1996-12-05
PL323680A1 (en) 1998-04-14
NO975487D0 (no) 1997-11-28
UA64695C2 (en) 2004-03-15
KR19990022103A (ko) 1999-03-25
ATE205210T1 (de) 2001-09-15
NO311431B1 (no) 2001-11-26
MX9708995A (es) 1998-03-31
ES2163023T3 (es) 2002-01-16
EA199700440A1 (ru) 1998-08-27
KR100488393B1 (ko) 2005-08-30
BR9608513A (pt) 1999-02-02
RO119414B1 (ro) 2004-10-29
HUP9900787A2 (hu) 1999-07-28
BG102081A (en) 1998-11-30
SI0828740T1 (en) 2001-12-31
AU6008796A (en) 1996-12-18
SK161297A3 (en) 1998-04-08
HUP9900787A3 (en) 2001-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ131299A3 (cs) Způsob přípravy sloučeniny 2-azadihydroxybicyklo [2.2.1]­heptanu a soli kyseliny L­ vinné s touto sloučeninou
US5631383A (en) Derivatives of 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, their preparation and their application
US5446166A (en) Preparation of pyrrol and oxazole compounds: formation of porphyrins and C-acyl-α-amino acid esters therefrom
CA2296742C (fr) Procede de preparation de derives amines d&#39;alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
CZ377797A3 (cs) Nové deriváty 2-azabicyklo/2.2.1/heptanu, způsob jejich přípravy a jejich použití
CN110590717B (zh) 多取代烯酮亚胺及其合成方法
US5670649A (en) Derivatives of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane, their preparation and their application
EP0419297A1 (fr) Nouveau procédé de séparation d&#39;isomères optiques des dérivés de la dihydro-1,4 pyridine
WO2001030770A1 (en) Stereoselective synthesis of oxazoline derivative
EP0478803B1 (en) Process for producing (S)-gamma-acyloxy-methyl-alpha-beta-butenolide
MXPA97008995A (en) New derivatives of 2-azabiciclo [2.2.1] heptano, its preparation and its application
JPH041744B2 (cs)
JPH023630A (ja) ２，６‐ジエチル‐４‐ヨードアニリン及びその製造法
EP1100799A1 (fr) Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
EP1140874A1 (en) Stereoselective synthesis of oxazoline derivative
JPH07109280A (ja) ヒダントサイジンの製造法
FR2737208A1 (fr) Nouvelles fluorovindolines, precurseurs d&#39;analogues de la vinblastine et de la vinorelbine,leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament
JPH0156072B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120528