UA64695C2 - 2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and a method for preparing the same - Google Patents
2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and a method for preparing the same Download PDFInfo
- Publication number
- UA64695C2 UA64695C2 UA97115616A UA97115616A UA64695C2 UA 64695 C2 UA64695 C2 UA 64695C2 UA 97115616 A UA97115616 A UA 97115616A UA 97115616 A UA97115616 A UA 97115616A UA 64695 C2 UA64695 C2 UA 64695C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- general formula
- radical
- carbon atoms
- radicals
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1C2CCC1NC2 GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 42
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FNWWXCLMWLVPJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1O FNWWXCLMWLVPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine oxide Chemical compound CC[N+]([O-])(CC)CC LFMTUFVYMCDPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N ethyl-n-butyl-ketone Natural products CCCCC(=O)CC NGAZZOYFWWSOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- USBJLGXPMPMTSL-UHFFFAOYSA-N heptan-3-one Chemical compound [CH2]CC(=O)CCCC USBJLGXPMPMTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000609240 Ambelania acida Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010905 bagasse Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- KWUVPYOGESDCNX-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclopentanecarboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1CCCC1 KWUVPYOGESDCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical compound [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Даний винахід стосується нових похідних 2-азабіцикло(2.2.1|)гептану з 1А8- або 15-конфігурацією загальної формули (І) або (І): х. в К но А Ко во ; но юю АВ ши ни 7 т способу їх отримання та їх застосування.
У загальних формулах (І) або (І) А означає атом водню або, відповідно, радикал загальної формули (ІІ) або (ІГ):
В в бе ШО яля Ах Че х. і, де В» означає алкільний радикал з 1-4 атомами вуглецю, а Аг означає феніл або с- або рД-нафтил, що може бути заміщеним одним або декількома, однаковими або різними, атомами або радикалами, що обирають серед атомів галогену та алкільних радикалів з 1-4 атомами вуглецю, алкоксильних радикалів з 1-4 атомами вуглецю або нітрогрупи.
Переважно, Ві означає метильний або етильний радикал, а Аг означає феніл, можливо заміщений одним або декількома метильними або метокси-радикалами.
Переважніше, ВА: означає метил, а Аг означає феніл.
Згідно винаходу, сполуки загальної формули (І) або (І), де А означає відповідно радикал загальної формули (ІІ) або (І) можна отримати шляхом біс-гідроксилювання сполуки загальної формули (І) або (ПІІ):
А ох х рай Тем в Я ра ше В, о ра р ЧИН т й -- яті: тм ду де Ні та Аг мають вищевказане значення.
Звичайно біс-гідроксилювання здійснюють, працюючи в умовах, що описані М.Мап Апеєпеп еї сої).,
Темапедтоп Іейцегв5, 23, 1973-1976 (1976). Зокрема, окислення можна здійснювати за допомогою перманганату калію або тетроксиду осмію в присутності М-метилморфоліноксиду або триетиламіноксиду, або ферицианіду калію(КзБеСМв). Звичайно працюють у водно-органічному середовищі, такому як суміш води з трет-бутанолом або води з ацетоном.
Згідно загального правила, окисник потрібно обирати так, щоб він давав лише 5,6-дигідрокси-похідне в екзоформі.
Сполуку загальної формули (ПП) або (ПГ) можна отримати шляхом реакції Дильс-Альдера між гомохіральним аміном загальної формули (ІМ) або (ІМ): м'я хе лет, пе, де Ні та Аг мають вищевказані значення, у фомі солі, переважно з неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, формальдегідом та циклопентадієном, працюючи в умовах, що описані 5.0. І агвеп та Р.А.
Ссіесо, у). Атег. Спет. бос, 107, 1768-1769 (1985).
Виходячи з гомохірального аміну в В- або 5-формі, здійснення способу призводить до утворення суміші двох діастереоізомерів, розділення яких не є необхідним, оскільки вони однаково реагують на наступній стадії біс-гідроксилювання.
Згідно винаходу, сполуку загальної формули (І) або (І), де А означає атом водню, можна отримати шляхом гідрогенолізу сполуки загальної формули (Її) або (І), де А означає радикал загальної формули (Ії) або (1), за допомогою водню в присутності каталізатора, такого як паладій-на-вугіллі, працюючи в органічному розчиннику, такому як спирт, наприклад, метанол.
Ізомер (18) загальної формули (І), де А означає радикал загальної формули (Ії), можна виділити із суміші сполук загальної формули (І) та загальної формули (І) шляхом діастереоселективної кристалізації з оптично активною кислотою у відповідному органічному розчиннику. Найкращим є використання |І- диметоксибурштинової кислоти в аліфатичному спирті, такому як ізопропанол.
Нові сполуки загальної формули (І) є особливо цікавими для отримання сполук, що є обьектом винаходу патенту 5 5364862. Вони також є активними інгредієнтами при лікуванні серцево-судинних захворювань, таких як гіпертонія та міокордиальна ішемія.
Найцікавішою є сполука (1-5-1о02р,3р.,40457)1)-4-(7-(Ц2-(3-хлор-2-тієніл)-1-етил|аміно|-ЗН-імідазо-|4,5-
Б|Іпіридин-3-іл|-М-етил-2,3-дигідроксициклопентанкарбокамід формули:
«и р -е М.
Ух ре М
А он сивиняння, ще їх
Сполуки загальної формули (І) є особливо корисними для отримання карбоцукру загальної формули (М): ких МН, м й птн р.
Вод де:
Аг означає карбоксил; алкоксикарбоніл, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю; М- алкіламінокарбоніл, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю; або гідроксиметил, або алкоксиметил; та
А та В", однакові або різні, означають атом водню або залишок органічної аліфатичної кислоти з 2-4 атомами вуглецю, такий як ацетил або пропіоніл, або залишок ароматичної кислоти, такий як бензоїльний залишок; або В" та В" разом утворюють метиленовий радикал, атом вуглецю якого може бути заміщеним одним або кількома, однаковими або різними радикалами, що обирають серед алкільних радикалів з 1-4 атомами вуглецю, які можуть утворювати разом аліциклічний радикал з 5-ма або 6б-ма атомами вуглецю; або фенільних радикалів; та
Си означає атом водню або захисну групу С2 для аміно-функції.
Більш конкретно, Н2 означає етиламінокарбонільний радикал або гідроксиметильний радикал, а В та
А" разом утворюють ізопропіліденовий радикал.
Карбоцукор загальної формули (М) є одним з елементів структури сполук, захищених у патенті О5 5634862.
Карбоцукор загальної формули (М) можна отримати зі сполуки загальної формули (І) таким чином:
Гідроксильні функції сполуки загальної формули (І), де А означає атом водню або радикал загальної формули (ІІ), захищають з утворенням складного ефіру або ацеталю загальної формули (МІ): х
Кк АХ
Ісая - в'я -Е (МИ,
Пий Й
Де:
А означає атом водню або радикал загальної формули (ІІ); та
Аг та Ві", однакові або різні, означають залишок органічної аліфатичної кислоти з 2-4 атомами вуглецю, такий як ацетил або пропіоніл, або залишок ароматичної кислоти, такий як бензоїльний залишок; або Аг та АВ:і" разом утворюють метиленовий радикал, атом вуглецю якого може бути заміщеним одним або кількома, однаковими або різними радикалами, що обирають серед алкільних радикалів з 1-4 атомами вуглецю, які можуть утворювати разом аліциклічний радикал з 5-ма або б-ма атомами вуглецю; або фенільних радикалів.
Звичайно, захист гідроксильних радикалів здійснюють у звичайних умовах етерифікації або ацеталізації, наприклад, під дією оцтової або пропіонової кислоти в присутності п--олуолсульфокислоти, в органічному розчиннику, такому як ароматичний вуглеводень, наприклад, бензол або толуол, відокремлюючи воду, коли вона утворюється, або під дією альдегіду або кетону, можливо у формі ацеталю, в присутності кислоти такої як трифтороцтова кислота, в органічному розчиннику, такому як ароматичний вуглеводень, наприклад, бензол або толуол, при температурі від 50"С до температури кипіння зі зворотним холодильником реакційної суміші.
Сполуку загальної формули (МІ), де А означає радикал загальної формули (ІІ), можна перетворювати на сполуки загальної формули (МІ), де А означає атом водню, шляхом гідрогенеолізу.
Звичайно гідрогеноліз здійснюють за допомогою водню, якщо необхідно під тиском, в присутності каталізатора, такого як паладій-на-вугіллі, в органічному розчиннику, такому як спирт, наприклад, метанол, етанол або ізопропанол, при температурі від 0 до 507С.
Сполуки загальної формули (МІ) є новими продуктами та складають інший обьект даного винаходу.
Сполуку загальної формули (МІ), де А означає атом водню, можна перетворити на сполуку загальної формули (МІ!):
К.-о р вро и кю, (МІВ, дит Ше де
Аг та ВА:" мають вищевказані значення та (2 означає захисну для аміно-функції групу, діючи відповідним реагентом, що дозволяє селективно вводити захисну групу.
Захисні групи обирають з таких груп, що в подальшому можуть бути селективно видалені. З найбільш придатних захисних груп можна назвати хлорацетил, метоксиметил, 2,2,2-трихлоретоксикарбоніл, трет- бутил, бензил, п-нітробензил, п-метоксибензил, дифенілметил, триалкілсиліл, аліоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, в якому фенільне ядро може бути заміщеним атомом галогену або алкільним радикалом з 1-4 атомами вуглецю, або алкокси радикалом з 1-4 атомами вуглецю; або трет- бутоксикарбоніл. Серед інших захисних груп, які також є придатними, можна назвати такі, що описані Т. МУ.
Стеєпе та Р. сх. М. М/ців "Ргоїєсіїпд Сгоцре іп Огдапіс Зупіпевів", глава 7, друге видання, допп У/ієу апа
Зопз (1991).
Найбільший інтерес представляє трет-бутоксикарбонільна група.
Сполуку загальної формули (МІІ), де Сг означає трет-бутоксикарбонільний радикал, можна отримати безпосередньо із сполуки загальної формули (МІ), де А означає радикал загальної формули (ІІ), шляхом одночасного гідрогенолізу та трет-бутоксикарбонілювання.
Звичайно реакцію проводять шляхом одночасної взаємодії водню, в присутності каталізатора, такого як паладій-на-вугіллі, та ди-трет-бутилдикарбонату із сполукою загальної формули (МІ), працюючи в органічному розчиннику, такому як спирт, наприклад, метанол, етанол або ізопропанол, при температурі від О до 5070.
Сполуки загальної формули (МІ) є новими продуктами, що складають наступний обьект даного винаходу.
Сполуку загальної формули (МІЇ) потім окислюють до сполуки загальної формули (МІП): й киО ча
ВЗ Ж "ко, УМ, ше о де В, Ві" та Со мають вищезгадане значення.
Звичайно окислення здійснюють за допомогою оксиду рутенію(АиОі»), який, якщо необхідно, отримують їп зйш з попередника, такого як ВО: або Висі, в присутності окисника, що обирають серед перйодату, такого як перйодат натрію; гіпохлориту, такого як гіпохлорит або гіпобромід натрію; бромату, такого як бромат натрію; або оксиду третинного органічного аміну, такого як М-метилморфоліноксид або триетиламіноксид, працюючи у водному середовищі або гомогенному або гетерогенному водно- органічному середовищі, такому як суміш води з етилацетатом.
Окислення також можна здійснювати за допомогою лише гіпохлориту натрію(жавелевая вода) або перманганату калію або вольфрамату натрію, в присутності окисника, такого як гіпохлорит натрію, пероксид водню, або алкілгідропероксиду.
Сполуку загальної формули (МІ) можна також отримати шляхом окислення сполуки загальної формули (МІ), де А означає атом водню, в умовах, що описані вище, з подальшим захистом атома азоту отриманого лактаму загальної формули (ІХ): ки, во Ки ах, шт Ж о де:
Ві та Ві" мають вищевказані значення, за допомогою захисної групи, що вказана вище.
Сполуки загальної формули (МІ) є новими продуктами становлять інший об'єкт винаходу.
Сполуку загальної формули (МІ) можна перетворювати на загальної формули (М) в умовах, відповідних природі замісника А», що вводять.
Сполуку загальної формули (М), де В» означає карбоксильний радикал, можна отримати шляхом обробки неорганічною основою, такою як гідроксид натрію, сполуки загальної формули (МІ) з подальшою заміною захисної групи Сг на атом водню та, за необхідності, радикалів В та Ві" на атом водню.
Сполуку загальної формули (М), де В» означає карбоксильний радикал, можна отримати шляхом заміни захисної групи (2 сполуки загальної формули (МІ) на атом водню з подальшою обробкою неорганічною основою, такою як гідроксид натрію та, за необхідності, заміною радикалів В та Ві" на атом водню.
Сполуку загальної формули (М), де В2 означає алкоксикарбонільний радикал, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, можна отримати, діючи алкоголятом лужного металу на сполуку загальної формули (МІ) з подальшою заміною захисної групи (2 на атом водню та, за необхідності, заміною радикалів ВА: та Ві" на атом водню.
Сполуку загальної формули (М), де В2 означає алкоксикарбонільний радикал, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, можна отримати шляхом заміни захисної групи Сб2 сполуки загальної формули (МІ) на атом водню, з подальшою обробкою алкоголятом лужного металу та, за необхідності, заміною радикалів ВА: та Ві" на атом водню.
Сполуку загальної формули (М), де В2 означає М-алкіламінокарбонільний радикал, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, можна отримати, діючи алкіламіном на сполуку загальної формули (МІЇ) з подальшою заміною захисної групи С2 на атом водню та, за необхідності, заміною радикалів В: та Ві" на атом водню.
Сполуку загальної формули (М), де В2 означає М-алкіламінокарбонільний радикал, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, можна отримати шляхом заміни захисної групи Сб2 сполуки загальної формули (МІ!) на атом водню, з подальшою обробкою алкіламіном та, за необхідності, заміною радикалів
Ві та Ві" на атом водню.
Сполуку загальної формули (М), де В2 означає гідроксиметильний радикал можна отримати, діючи відновником, таким як боргідрид, наприклад, боргідрит натрію або калію, на сполуку загальної формули (МІ) з подальшою заміною захисної групи С2 на атом водню та, за необхідності, заміною радикалів В: та
Ві" на атом водню.
Сполуку загальної формули (М), де А: означає гідроксиметильний радикал, можна отримати шляхом заміни захисної групи (2 сполуки загальної формули (МІ) на атом водню, з подальшою обробкою відновником, таким як боргідрид, наприклад, боргідрит натрію або калію, та, за необхідності, заміною радикалів ВА: та Ві" на атом водню.
Сполуку загальної формули (М) можна використовувати в умовах, описаних у патенті 5 5364862, для отримання терапевтично активних продуктів.
Наступні приклади ілюструють даний винахід.
Приклад 1
До колби з трьома шийками ємністю 250см3, що обладнана холодильником та системою перемішування, в атмосфері аргону вводять розчин 20г(165 моль) о-5-метилбензиламіну в б0см3 води, значення рН якого доводять до 6,10 шляхом додавання 17см3 3695-ної(маса/об'єм) соляної кислоти. Після охолодження до температури 5"С додають 20см3 3795-ного(маса/об'єм) водного розчину формальдегіду.
Перемішують протягом 5 хвилин при температурі 5"С, після чого додають 21,8г(ЗЗОмоль) циклопентадієну.
Перемішують протягом 16 годин при температурі від -5"С до 0"С. Водну фазу відділяють шляхом декантації, потім промивають, використовуючи 50см3 пентану. Нейтралізують до рН-8,0, додаючи концентрований розчин гідроксиду натрію. Після цього екстрагують двічі по 70см3 етилацетатом. Водну фазу доводять до значення рН-11, додаючи концентрований розчин гідроксиду натрію, потім екстрагують двічі по 70см3 етилацетатом. Органічні фази з'єднують, потім промивають двічі по 50см3 водою, після чого сушать над сульфатом натрію. Після фільтрування та концентрування досуха при зниженому тиску отримують 33,10г 2-(0-5-метилбензил)-2-азабіцикло(2.2.1|гепт-5-єну у вигляді ледь жовтої олії.
До колби з трьома шийками ємністю 500см3, що обладнана холодильником та системою перемішування, в якій міститься розчин 20г(75,34 моль) 2-(0-5-метилбензил)-2-азабіцикло|2.2.1|гепт-5-єну у 220см3 трет-бутанолу, додають, при темепратурі блізько 252С, 12г М-метилморфоліоксиду у 32см3 води, потім повільно додають ще 6б,Зсм3 2,50-ного(маса/об'єм) розчину тетроксиду осмію (0) у трет-бутанолі.
Перемішують протягом двох годин, при температурі близько 207С, потім протягом трьох годин при температурі 657С. Після випарювання трет-бутанолу при зниженому тиску залишок оброблюють за допомогою 350см3 ізопропанолу. Після концентрування досуха при зниженому тиску отримують 24г цис- 5,6-дигідрокси-2-(0-5-метилбензил)-2-азабіцикло (2.2.1|)гептану у вигляді олії. Шляхом кристалізації з цеклогексану отримують 14г 58,65-дигідрокси-2-(0-5-метилбензил)-2-азабіцикло(2.2.1|гептану, ізомерна чистота якого більше 9595.
ЯМР-спектр, що знято в дейтерованому хлороформі, виявляє такі хімічні зсуви (б): 1,21 (ЗН, д); 1,38 (д, 1Н); 1,59 (д, 1Н); 2,22 (м, 2Н); 2,45 (дд, 1Н); 2,95 (1Н, с); 3,39 (к, 1Н); 3,78 (д, 1Н); 3,90 (д, 1Н); 7,28 (5Н, м).
Приклад 2
До колби з трьома шийками ємністю 500см3, що обладнана холодильником та системою перемішування, в якій міститься розчин 18,4г(76 моль) 58,65-дигідрокси-2-(0-5-метилбензил)-2-азабіцикло (2.2.1|гептану у 130см3 толуолу, додають 31,7г 2,2-диметоксипролану(3З04моль), потім повільно додають 13г(114моль) трифтороцтової кислоти. Суміш нагрівають протягом 4 годин 10 хвилин при температурі 65"С. Після охолодження до 30"С та концентрування у роторному випарювачі для видалення толуолу, надлишку 2,2-диметоксипролану та частково трифтороцтової кислоти, реакційну суміш оброблюють дихлорметаном, потім нейтралізують, додаючи 100см3 2н розчину гідроксиду натрію. Після декантації, висушування органічної фази над сульфатом натрію, фільтрування, обробки знебарвлюючим вугіллям(З0г) протягом 30 хвилин при температурі кипіння зі зворотнім холодильником дихлорметану, фільтрування на "сіагсе!" з метою просвітлення та концентрування досуха при зниженому тиску отримують 18,8г 58,65- ізопропілідендиокси-2-(о--5-метилбензил)-2-азабіцикло(2.2.1|гептану, структура якого підтверджується "Н
ЯМР-спектром, що знято в дейтерохлороформі, який виявляє такі хімічні зсуви (б): 1,22 (д, ЗН); 1,23 (с, 6Н);
1,91 (д, 1Н); 1,57 (д, 1Н); 2,08 (д, 1Н); 2,34 (уш.с, 1Н); 2,45 (дд, 1Н); 3,06 (с, 1Н); 3,40 (к, 1Н); 4,09 (д, 1Н); 4,19 (д, 1Н); 7,26 (м, 5Н).
До колби з трьома шийками ємністю 250см3, що обладнана системою перемішування, вводять 0,5г 5мас.96-ного паладію-на-вугіллі, 5г 5НА,65-ізопропілідендиокси-2-(0-5-метилбензил)-2-азабіцикло|2.2.11 гептану, 3,98г ди-трет-бутилдикарбонату та Збсм3 метанолу. Апарат продувають аргоном, потім воднем, після чого створюють атмосферу водню при температурі 25"С. Реакцію продовжують проводити протягом годин, здійснюючи подування воднем кожні 15 хвилин, для видалення діоксиду вуглецю, що виділяється.
Після фільтрування з метою просвітлення(на сагсеї) та концентрування досуха при зниженому тиску отримують 4,84г 5Н,65-ізопропілідендиокси-2-(трет-бутоксикарбоніл)-2-азабіцикло|(2.2.1) гептану, структура якого підтверджується "Н-ЯМР-слектром, що знято в дейтерованому диметилсульфоксиді, який виявляє такі хімічні зсуви (6): 1,16 (с, ЗН); 1,28 (с, ЗН); 1,32 (с, 1Н); 1,34 (с, ЗН); 1,65 (д, 1Н); 2,38 (м, 1Н); 2,65 (д, 1Н); 2,99 (м, 1Н); 3,84 (м, 1Н); 3,94 (м, 1Н); 4,16 (д, 1Н).
До пробірки ємністю ЗОсм3 вводять 270мг(1 моль) 58,65-ізопропілідендиокси-2-(трет-бутоксикарбоніл)- 2-азабіцикло(|2.2.1| гептану та 40мг(0,3 еквівалента) ВиО».НгО. Додають 10см3 етилацетату та 720мг(40 еквівалентів) води. Потім додають 2,14г(10 еквівалентів) перйодату натрію, та пробірку герметично закривають. Перемішують протягом 16 годин при температурі 50"С. Реакційну суміш відфільтровують для просвітлення(на сгасеї), потім екстрагують двічі по 20см3 етилацетатом. Органічні фази висушують над сульфатом натрію. Після фільтрування та концентрування досуха отримують 245мг твердої речовини, що містить 6595 5Н8,65-ізопропілідендиокси-2-(трет-бутоксикарбоніл)-2-азабіцикло(2.2.1|Ігептан-З-ону та 3295 вихідної речовини. Структуру отриманого продукту підтверджено "Н-ЯМР-спектром, який було знято в дейтерованому диметилсульфоксиді. ЯМР-спектр виявляє такі хімічні зсуви (б): 1,38 (с, 9Н); 1,23 (с, ЗН); 1,33 (с, ЗН); 1,85 (д, 1Н); 1,93 (д, 1Н); 2,69 (с, 1Н); 4,24 (с, 1Н); 4,А1 (д, 1Н); 4,51 (д, 1Н).
Приклад З
До оавтоклаву ємністю 25см3, який обладнано магнітною мішалкою, вводять 1,47г 5Б,65- ізопропілідендиокси-2-(трет-бутоксикарбоніл)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-З-ону у вигляді розчину в 10см3 безводного толуолу, потім близько 0,7см? етиламіну. Автоклав зачиняють, потім нагрівають при температурі в межах від 907 до 100"С протягом 21 години. Після охолодження толуол випарюють та залишок оброблюють, використовуючи 10см3 дихлорметану та 10см3 води. Після декантації органічну фазу промивають 10см3 води. Поєднані водні шари промивають 10см? дихлорметану. Поєднані органічні фази промивають 10см3 насиченого розчину хлориду натрію, потім висушують над сульфатом натрію. Після фільтрування та концентрування досуха при зниженому тиску отримують 1,58г продукту, що містить 9595 28,35-ізопропілідендиокси-4А-трет-бутоксикарбоніламіно-15-етиламінокарбонілциклопентану, структуру якого підтвердженофіг. "Н-'ЯМР-спектром,що знято в дейтерованому диметилсульфоксиді. Спектр виявляє такі хімічні зсуви (б): 0,95 (т, ЗН); 1,14 (с, ЗН); 1,31 (с, 12Н); 1,55 (м, 1Н); 2,11 (м, 1Н); 2,64 (м, 1Н); 3,00 (квінтет, 2Н); 3,77 (м, 1Н); 4,23 (м, 1Н); 4,54 (м, 1Н); 7,07 (д, 1Н); 8,12 (т, 1Н).
До колби ємністю 25см3 вводять 1,22г 28,35-ізопропілідендиокси-4В-трет-бутоксикарбоніламіно-15- етиламінокарбонілциклопентану та 10см3 дихлорметану. При температурі близько 25"С, пермішуючи сусміш магнітною мішалкою, додають 0,85г трфтороцтової кислоти. Після перемішування протягом 6 годин та концентрування досуха отримують 1,16г трифторацетату 2НА,35-ізопропілідендиокси-4В-аміно-15- етиламінокарбонілциклопентану структуру якого підтверджено 'Н-ЯМР-спектром, що знято в дейтерованому диметилсульфоксиді. Спектр виявляє такі хімічні зсуви (б): 0,79 (т, ЗН); 1,03 (с, ЗН); 1,19 (с,
ЗН); 1,42 (м, 1Н); 2,05 (м, 1Н); 2,52 (м, 1Н); 2,89 (квінтет, 2Н); 3,04 (м, 1Н); 4,16 (м, 1Н).
Приклад 4
Розчин 0,5ммоль суміші(78:22 в мольному співвідношенні) 5А,65-дигідрокси-2-(0-5-метилбензил)-2- азабіцикло|2.2.1| гептану та 55,6В-дигідрокси-2-(0-5-метилбензил)-2-азабіцикло|(2.2.1| гептану та О,5ммоль
Ї-диметоксибурштинової кислоти в 1см3 ізопропанолу перемішують протягом 24 годин при температурі, що змінюється від початкової 257С до 57"С. Отримані кристали відфільтровують та висушують. Таким чином отримують 110мг 5НА,65-дигідрокси-2-(0-5-метилбензил)-2-азабіцикло|2.2.1| гептану з енантіомерним надлишком 9795.
Суміщ(78:22 в мольному співвідношенні) 58,65-дигідрокси-2-(0-5-метилбензил)-2- азабіцикло|(2.2.1|1гептану /55,6В-дигідрокси-2-(0-5-метилбензил)-2-азабіцикло|2.2.11) гептану можна отримати таким чином:
До колби з трьома шийками ємністю 250см?3, що обладнано холодильником та системою перемішування, в якій міститься 7г(З5моль) 2-(-5-метилбензил)-2-азабіцикло(2.2.1|)гепт-5-єну в 70см3 трет- бутанолу, при температурі близько 25"С додають 4,12г М-метилморфоліоксиду в 11см3 води, потім повільно додають Збомкл 2,595-ного(маса/об'єм) розчину тетроксиду осмію в трет-бутанолі. Перемішують протягом 1 години при температурі близько 20"С, потім протягом 4 годин при 65"С. Після випарювання трет-бутанолу при зниженому тиску залишок оброблюють 150см3 ізопропанолу. Після концентрування досуха при зниженому тиску отримують 8,27г продукту, Н-ЯМР-спектр якого показує, що його утворено сумішшю(78:22 в мольному співвідношенні) 58,65-дигідрокси-2-(-5-метилбензил)-2- азабіцикло|2.2.1|гептану та 55,6В-дигідрокси-2-(-5-метилбензил)-2-азабіцикло(2.2.1|гептану.
Приклад 5
До пробірки Бергофа вводять 56б8мг 5Н,65-ізопропіліндендиокси-2-(трет-бутоксикарбоніл)-2- азабіцикло(2.2.1|гептан-З3-ону та 7Осм? водного 7Омас.Уо-ного розчину етиламіну. Суміш нагрівають протягом 4 годин при температурі 60"С, перемішуючи. Після охолодження видаляють надлишок триетиламіну та води при зниженому тиску. Таким чином, після висушування при зниженому тиску, отримують б5Омг 28,35-ізопропілідендиокси-4В-трет-бутоксикарбоніламіно-15-
етиламінокарбонілциклопентану, вихід якого становить 9895. Структуру продукту підтверджує Н-ЯМР- спектр. Обертальна здатність продукту складає (ого - 15,02(с-1, метанол).
До розчину 200мг 28,35-ізопропілідендиокси-4В-трет-бутоксикарбоніламіно-15- етиламінокарбонілциклопентану в 1,6см3 безводного дихлорметану додають 275мкл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують протягом однієї ночі при температурі близько -57С. Реакційну суміш виливають до 4см3 2,5н розчину гідроксиду натрію. Органічний шар концентрують при зниженому тиску при температурі нижче 25"С. Таким чином отримують 125мг продукту, який розчиняють в 0,5см3 тетрагідрофурану. Доцього розчину додають 7Омг бензойної кислоти. Внаслідок охолодження отриманого розчину до температури близько 0"С утворюються кристали, які відфільтровують та промивають пентаном.
Таким чином отримують 138мг 28,35-ізопропілідендиокси-4НА-аміно-15- етиламінокарбонілциклопентанбензоату.
Приклад 6
До охолодженого до 0"С розчину 167мг 5Н,65-ізопропіліндендиокси-2-(трет-бутоксикарбоніл)-2- азабіцикло(2.2.1|)гептан-З-ону в їсм3 дихлорметану, додають 9Омкл трифтороцтової кислоти. Дають температурі підвищитися до 23"С протягом 40 хвилин, потім перемішують суміш протягом 22 годин при цій темепратурі. Знову додають 9О0мкл трифтороцтової кислоти, потім перемішують суміш протягом 1 години при температурі 23С. Після випарювання при зниженому тиску отримують 123мг 5Н,65- ізопропіліндендиокси-2-азабіцикло(2.2.1|гептан-З-ону. Чистоту продукту визначають шляхом високоефективної рідинної хроматографії вона бизька до 9295. Структуру продукту підтверджують "Н-ЯМР- спектром.
Розчин 10г 58,65-ізопропіліндендиокси-2-азабіцикло(2.2.1|гептан-З-ону в 100см3 водного 7095-ного(за масою) розчину триетиламіну нагрівають протягом 20 годин при температурі 110"С при тиску, що створюється під час цього процесу. Після охолодження надлишок триетиламіну видаляють при зниженому тиску, потім залишок промивають дихлорметаном з метою видалення вихідної речовини, що не прореагувала. Водний шар концентрують та висушують. Таким чином отримують 10,54г 2НА8,35- ізопропілідендиокси-4А-аміно-15-етиламіно-карбонілциклопентан-бензоату.
Claims (9)
1. Похідні 2-азабіцикло(2.2.1)гептану з 12- або 15-конфігурацією загальної формули (І) або (І): І5(9) ІВ. (9) М- (І) або но 5(9) М- (» де К означає атом водню або, відповідно, радикал загальної формули (ІІ) або (1): ' Аг або В, Аг ра ; (1 де Кі означає алкільний радикал з 1-4 атомами вуглецю, а Аг означає феніл або 9: - або В нафтил, що може бути заміщеним одним або декількома, однаковими або різними, атомами або радикалами, що вибирають серед атомів галогену та алкільних радикалів з 1-4 атомами вуглецю, алкоксильних радикалів з 1-4 атомами вуглецю або нітрогрупи.
2. Похідні 2-азабіцикло(2.2.1|гептану за п. 1, в яких Кі означає метильний або етильний радикал, а Аг означає феніл, можливо заміщений одним або декількома метильними або метоксирадикалами.
3. Похідні 2-азабіцикло|2.2.1|)гептану за п. 1, в яких Кі означає метильний радикал та Аг означає фенільний радикал.
4. Спосіб отримання сполук за одним із пп. 1, 2 або 3, де К означає радикал загальної формули (ІІ) або (1), який відрізняється тим, що здійснюють бісгідроксилювання сполуки загальної формули (Ії) або (111): " ІК ще ТА (1) або ре ї /, Аг 15 щ ! з (т) де Кі та Аг мають значення, вказане у будь-якому з пп. 1, 2 або 3.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що бісгідроксилювання здійснюють за допомогою перманганату калію або тетроксиду осмію, в присутності М-метилморфоліноксиду або триетиламіноксиду, або фериціаніду калію (Кзбесмв).
6. Спосіб отримання сполуки по п. 1, де К означає атом водню, який відрізняється тим, що сполуку по будь- якому з пп. 1, 2 або З обробляють воднем в присутності каталізатора, такого як паладій-на-вугіллі, працюючи в органічому розчиннику, який вибирають серед аліфатичних спиртів з 1-3 атомами вуглецю.
7. Сполука загальної формули (МІ): Во ко, Мх-аВ з (М) де ЕК означає атом водню або радикал загальної формули (Ії), такий як вказано в будь-якому з пп. 1, 2 або 3, та Ач, А", однакові або різні, означають залишок органічної аліфатичної кислоти з 2-4 атомами вуглецю, такий як ацетил або пропіоніл, або залишок ароматичної кислоти, такий як бензоїльний залишок; або КЕ та КЕ" разом утворюють метиленовий радикал, атом вуглецю якого може бути заміщено одним або кількома, однаковими або різними радикалами, що вибирають серед алкільних радикалів з 1-4 атомами вуглецю, які можуть утворювати разом аліциклічний радикал з 5-ма або б-ма атомами вуглецю; або фенільних радикалів.
8. Сполука загальної формули (МІ): Во в" -О М-яю, : (МІ) де ЕВ, В", однакові або різні, означають залишок органічної аліфатичної кислоти з 2-4 атомами вуглецю, такий як ацетил або пропіоніл, або залишок ароматичної кислоти, такий як бензоїльний залишок; або КЕ та КЕ" разом утворюють метиленовий радикал, атом вуглецю якого може бути заміщено одним або кількома, однаковими або різними радикалами, що вибирають серед алкільних радикалів з 1-4 атомами вуглецю, які можуть утворювати разом аліциклічний радикал з 5-ма або 6б-ма атомами вуглецю; або фенільних радикалів, та Сг означає захисну групу для амінофункції.
9. Спосіб отримання сполуки загальної формули (М): вВ-о о-в. паля ! (У) . . . в якій Ко означає карбоксил; алкоксикарбоніл, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю; М- алкіламінокарбоніл, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю; або гідроксиметил, або алкоксиметил;а г та ЕК", однакові або різні, означають атом водню або залишок органічної аліфатичної кислоти з 2-4 атомами вуглецю, такий як ацетил або пропіоніл, або залишок ароматичної кислоти, такий як бензоїльний залишок; або Е" та Е" разом утворюють метиленовий радикал, атом вуглецю якого може бути заміщеним одним або кількома, однаковими або різними радикалами, що вибирають серед алкільних радикалів з 1-4 атомами вуглецю, які можуть утворювати разом аліциклічний радикал з 5-ма або 6б-ма атомами вуглецю; або фенільних радикалів; та Си означає атом водню або захисну групу Сг для амінофункції, який відрізняється тим, що захисну групу С2 продукту загальної формули (МІ): Во шко) М- о, (6) (МІ) де Кі, В" та С» мають вищевказані значення, заміщують на атом водню, потім, залежно від природи радикалу Аг, який хочуть отримати, до взаємодії з отриманим продуктом вводять неорганічну основу, алкоголят лужного металу, алкіламін або боргідрид лужного металу; далі, якщо необхідно, заміщують радикали Кі та КЕ" на атом водню.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506353A FR2734822B1 (fr) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | Nouveaux derives du 2-azabicyclo(2.2.1)heptane, leur preparation et leur application |
| PCT/FR1996/000793 WO1996038447A1 (fr) | 1995-05-30 | 1996-05-28 | Derives du 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64695C2 true UA64695C2 (en) | 2004-03-15 |
Family
ID=9479463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97115616A UA64695C2 (en) | 1995-05-30 | 1996-05-28 | 2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and a method for preparing the same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0828740B1 (uk) |
| JP (2) | JP4097287B2 (uk) |
| KR (1) | KR100488393B1 (uk) |
| CN (1) | CN1249034C (uk) |
| AP (1) | AP973A (uk) |
| AT (1) | ATE205210T1 (uk) |
| AU (1) | AU711057B2 (uk) |
| BG (1) | BG63084B1 (uk) |
| BR (1) | BR9608513A (uk) |
| CA (1) | CA2219456A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ286483B6 (uk) |
| DE (1) | DE69615020T2 (uk) |
| DK (1) | DK0828740T3 (uk) |
| EA (1) | EA000963B1 (uk) |
| ES (1) | ES2163023T3 (uk) |
| GR (1) | GR3036536T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9900787A3 (uk) |
| NO (1) | NO311431B1 (uk) |
| OA (1) | OA10543A (uk) |
| PL (1) | PL186195B1 (uk) |
| PT (1) | PT828740E (uk) |
| RO (1) | RO119414B1 (uk) |
| SI (1) | SI0828740T1 (uk) |
| SK (1) | SK283809B6 (uk) |
| UA (1) | UA64695C2 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0719719A (ja) * | 1993-07-05 | 1995-01-20 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 断熱箱体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5063233A (en) * | 1986-11-14 | 1991-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists |
| US4954504A (en) * | 1986-11-14 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity |
| US4803272A (en) * | 1987-02-24 | 1989-02-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives |
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| GB9301000D0 (en) * | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1996
- 1996-05-28 EA EA199700440A patent/EA000963B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 SI SI9630340T patent/SI0828740T1/xx unknown
- 1996-05-28 ES ES96917555T patent/ES2163023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 AU AU60087/96A patent/AU711057B2/en not_active Ceased
- 1996-05-28 JP JP53624696A patent/JP4097287B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-28 EP EP96917555A patent/EP0828740B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 DK DK96917555T patent/DK0828740T3/da active
- 1996-05-28 HU HU9900787A patent/HUP9900787A3/hu unknown
- 1996-05-28 KR KR1019970708582A patent/KR100488393B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-28 UA UA97115616A patent/UA64695C2/uk unknown
- 1996-05-28 PL PL96323680A patent/PL186195B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 SK SK1612-97A patent/SK283809B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 AP APAP/P/1997/001149A patent/AP973A/en active
- 1996-05-28 PT PT96917555T patent/PT828740E/pt unknown
- 1996-05-28 CZ CZ19973777A patent/CZ286483B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-28 DE DE69615020T patent/DE69615020T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-28 RO RO97-02201A patent/RO119414B1/ro unknown
- 1996-05-28 AT AT96917555T patent/ATE205210T1/de active
- 1996-05-28 CA CA002219456A patent/CA2219456A1/fr not_active Abandoned
- 1996-05-28 BR BR9608513A patent/BR9608513A/pt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-28 BG BG102081A patent/BG63084B1/bg unknown
- 1997-11-28 OA OA70143A patent/OA10543A/fr unknown
- 1997-11-28 NO NO19975487A patent/NO311431B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-06 GR GR20010400676T patent/GR3036536T3/el unknown
-
2002
- 2002-02-20 CN CNB021046816A patent/CN1249034C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-09 JP JP2007179423A patent/JP2007262089A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179943B (no) | Fremgangsmåte for enantioselektiv fremstilling av fenylisoserin-derivater | |
| JP2003506425A (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| US12122784B2 (en) | Preparation method for ecteinascidin compound and intermediate thereof | |
| US5684159A (en) | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds | |
| KR20240024937A (ko) | Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법 | |
| GB2056437A (en) | Secoergoline derivatives | |
| EA000122B1 (ru) | Способ получения замещенных производных бензола | |
| US5631383A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, their preparation and their application | |
| UA64695C2 (en) | 2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives and a method for preparing the same | |
| US5912365A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo 2.2.1! heptane, their preparation and their application | |
| US20030069423A1 (en) | Novel processes for the preparation of adenosine compounds and intermediates thereto | |
| GB2290790A (en) | Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes | |
| JP2938193B2 (ja) | ノジリマイシン及び関連化合物の新規製造法 | |
| KR20030055304A (ko) | 보호된 1-(1-아미노알킬)-옥시란의 제조 방법 | |
| EP1657236A1 (en) | Method for preparing diastereoisomers of 4-hydroxy isoleucine | |
| WO2022079194A1 (en) | Process for the production of glycopyrronium tosylate | |
| MXPA97008995A (en) | New derivatives of 2-azabiciclo [2.2.1] heptano, its preparation and its application | |
| WO2026037241A1 (zh) | 异吲哚啉类化合物制备方法、其中间体及其中间体的制备方法 | |
| EA051100B1 (ru) | Способ получения ингибитора cyp11a1 и его промежуточных продуктов |