CZ287341B6 - (-)Cis-6(S)-phenyl-5(R)- [4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol D-tartrate, process of its preparation a pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents
(-)Cis-6(S)-phenyl-5(R)- [4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol D-tartrate, process of its preparation a pharmaceutical preparations based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287341B6 CZ287341B6 CZ19981320A CZ132098A CZ287341B6 CZ 287341 B6 CZ287341 B6 CZ 287341B6 CZ 19981320 A CZ19981320 A CZ 19981320A CZ 132098 A CZ132098 A CZ 132098A CZ 287341 B6 CZ287341 B6 CZ 287341B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- cis
- pyrrolidin
- tartrate
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 4
- -1 2-pyrrolidinyl-ethoxy Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- NAPIZYZVKMASNP-PXJZQJOASA-N 1-[2-[4-[(1r,2s)-6-methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 NAPIZYZVKMASNP-PXJZQJOASA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNXCMAIFYNBIAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 LNXCMAIFYNBIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSIBTJGQWSANT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-bromo-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine Chemical compound BrC=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 SRSIBTJGQWSANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOOGTROABIIIU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(6-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl]pyrrolidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HJOOGTROABIIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- CXTPBSOWUZPESH-UHFFFAOYSA-N Cl.COC=1C=C2CCC(=C(C2=CC1)C1=CC=C(OCCN2CN=CC=C2)C=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.COC=1C=C2CCC(=C(C2=CC1)C1=CC=C(OCCN2CN=CC=C2)C=C1)C1=CC=CC=C1 CXTPBSOWUZPESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051459 Imminent abortion Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, 1-[2-(4-bromophenoxy)ethyl]- Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OCCN1CCCC1 YDWKSSWZGXRQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000062 effect on obesity Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000006408 female gonad development Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
D—Tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, způsob jeho výroby a farmaceutické prostředky na jeho bázi
Oblast techniky
Vynález se týká D-tartrátu (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-
5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-olu, který je užitečný jako agonista estrogenu a způsobu jeho výroby. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na bázi této sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Příprava (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pynOlidin-l-yl-ethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu ve formě volné báze a R-binap soli je popsána v US patentové přihlášce č. 08/369 954, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyiTolidin-l-ylethoxy)fenyl]-
5.6.7.8- tetrahydronaftalen-2-olu.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob výroby D-tartrátu (-)-cis-6(S)-fenyl5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, jehož podstata spočívá v tom, že se
1) rozpustí racemický nebo částečně opticky obohacený cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-
1- ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol ve vroucím vodném ethanolu za vzniku prvního roztoku;
2) k prvnímu roztoku přidá ekvimolámí množství D-vinné kyseliny rozpuštěné ve vodném ethanolu za vzniku druhého roztoku;
3) druhý roztok se ochladí; a
4) produkt vzniklý ve stupni 3 se shromáždí.
Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu farmaceutický prostředek, který zahrnuje Dtartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pynOlidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-
2- olu a farmaceuticky vhodný nosič.
Podle ještě dalšího aspektu se vynález týká způsobu léčby nebo prevence chorob nebo stavů, které jsou susceptibilní vůči léčbě nebo prevenci agonisty estrogenu, při němž se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podá účinné množství D-tartrátu (-)-cis-6(S)-fenyl5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu.
Následuje podrobnější popis vynálezu:
Racemický (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R}-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol obsahuje dva asymetrické atomy uhlíku odpovídající dvěma opticky aktivním sloučeninám. Optické štěpení tohoto racemátu se dříve provádělo krystalizací R—(-)-1,1— binaftyl-2,2'-dihydrogenfosfátové soli (R-binap), jak je to popsáno v US patentové přihlášce č. 08/369 954. Jelikož R-binap není farmaceuticky vhodnou solí, je nutno R-binap produkt dále převést na volnou bázi a nakonec tuto volnou bázi převést na farmaceuticky vhodnou sůl.
-1 CZ 287341 B6
Bylo zjištěno, že kyselina D-vinná tvoří 1:1 sůl s racemickým nebo částečně opticky obohaceným (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olem ve vodném ethanolu.
Požadovaný (-)-isomer se vyloučí za chlazení ve formě pevné látky a snadno se shromáždí. V jediném reakčním stupni se tedy získá farmaceuticky vhodná sůl (-)-cis isomeru ve vysokém výtěžku a čistotě. Při tomto postupu se jako rozpouštědlu dává přednost vodnému ethanolu; větší přednost se dává 95% vodnému ethanolu.
Způsob podle vynálezu je možno snadno provádět tak, že se racemický nebo částečně opticky obohacený (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4--(2-pynOlidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol rozpustí ve vroucím roztoku ekvimolámího množství kyseliny D-vinné ve vodném ethanolu, přičemž přednost se dává 95% ethanolu. Množství rozpouštědla musí být takové, aby byla sůl úplně rozpuštěna. Bylo zjištěno, že toto množství je asi 10 až 15ml/g racemické sloučeniny.
Po ochlazení na teplotu místnosti se vyloučí požadovaný (—)—cis isomer ve formě pevné látky. Tento produkt vykazuje asi 95% optickou čistotu. Po promytí 95% ethanolem při teplotě zpětného toku se získá produkt o více než 99% optické čistotě.
Sloučenina podle vynálezu je cenným agonistou estrogenu a je užitečná pro aplikace, jako je orální kontracepce, úleva od symptomů menopauzy; prevence hrozícího nebo habituálního potratu; zmírňování dysmenorrhey; úleva od dysfunkčního děložního krvácení; zmírňování endometriosy; podpora vývoje vaječníků; léčba akné; snížení nadměrného růstu chlupů u žen (hirsutismu); prevence a léčení kardiovaskulárních chorob; prevence a léčení kardiovaskulárních chorob; prevence a léčení aterosklerózy; prevence a léčení osteoporózy; léčení benigní hyperplasie prostaty a karcinomu prostaty; léčení obezity a potlačení laktace post-partum. Tato sloučenina vykazuje také prospěšný účinek na hladinu lipidů v plazmě a jako taková je užitečná při léčení a prevenci hypercholesterolemie.
Sloučenina podle vynálezu je agonistou estrogenu v kostech, ale zároveň je také antiestrogenem v prsní tkáni a jako taková je užitečná při léčení a prevenci rakoviny prsu.
Potlačování a prevence endometriosy
Pro chirurgickou indukci endometriosy se použije protokolu popsaného v Jones, Acta Endocrinol. (Kodaň) 106: 282 až 288. Použije se dospělých samic myší Charles River SpragueDawley CD(R) o hmotnosti 200 až 240 g. Kůží a svalstvem tělesné stěny se vede šikmý ventrální řez. Vyřízne se segment pravého rohu dělohy, myometrium se oddělí od endometria a segment se podélně rozřízne. Kousek endometria o rozměrech 5x5 mm s epitelovou výstelkou obrácenou směrem k tělesné stěně se přišije ve čtyřech rozích ke svalu za použití polyesterového šicího materiálu (Ethiflex, 7-0(R)). Kritériem životaschopnosti štěpu je akumulace tekutiny, která se podobá akumulaci, k níž v uteru dochází v důsledku stimulace estrogenem.
Tři týdny po transplantaci endometriální tkáně (+3 týdny) se zvířata laparotomizují, kaliperem se změří objem explantátu (délka x šířka x výška) v mm a zahájí se léčba. Zvířatům se po dobu 3 týdnů subkutánně podává v dávce 10 až 1000 mg/kg/den sloučenina podle vynálezu. Kontrolním zvířatům s endometriálními explantáty se po dobu 3 týdnů vstřikuje subkutánně kukuřičný olej v dávce 0,1 ml/den. Na konci třetího týdne léčby (+6 týdnů) se zvířata usmrtí a explantáty se znovu změří. Statistická analýza objemu explantátu se provede analýzou variace.
Účinek na hmotnost prostaty
Samcům krysy Sprague-Dawley o stáří 3 měsíce se podává subkutánními injekcemi vehikulum (10% ethanol ve vodě), estradiol (30 pg/kg), testosteron (1 mg/kg) nebo sloučenina podle vynálezu každý den po dobu celkem 14 dnů (počet zvířat ve skupině je 6). Po 14 dnech se zvířata usmrtí, vyjme se jim prostata a stanoví se čerstvá hmotnost prostaty. Vypočítá se střední hmotnost a statistická významnost (pomocí Studentova testu) (p < 0,05) vzhledem ke kontrolní skupině ošetřované pouze vehikulem.
Sloučenina podle vynálezu významně snižuje hmotnost prostaty ve srovnání se skupinou ošetřovanou vehikulem. Testosteron nemá žádný účinek, zatímco estrogen v dávce 30 pg/kg snižuje hmotnost prostaty.
Minerální hustota kosti
Minerální hustota kosti je měřítkem minerálního obsahu kosti, na který připadá více než 80 % pevnosti kosti. Pokles minerální hustoty kosti s věkem a/nebo chorobou snižuje pevnost kostí a činí je náchylnějšími ke zlomeninám. Minerální obsah kosti se přesně měří u lidí i zvířat rentgenovou absorptiometrií při dvou energetických úrovních (DEXA) tak, že je možno kvantifikovat tak malé změny, jako je 1 %. Při současné studii bylo DEXA použito pro vyhodnocení změn minerální hustoty kosti v důsledku nedostatku estrogenu po ovariektomii (chirurgickém odstranění vaječníků) a léčbě vehikulem, estradiolem (E2), keoxifenem (raloxifenem) nebo jinými agonisty estrogenu. Účelem této studie bylo vyhodnotit schopnost sloučeniny podle vynálezu zabránit poklesu minerálního obsahu v kosti v důsledku deficience estrogenu.
Samicím krysy Sprague-Dawley o stáří 4 až 6 měsíců se provede bilaterální ovariektomie nebo fingovaná operace a nechají se zotavit zanesteze. Krysám se s.c. injekcí nebo orální sondou podávají různé dávky (například 10 až 1000 pg/kg/den) sloučeniny podle vynálezu, celkem po dobu 28 dnů. V případě všech sloučenin se navážené množství rozpustí v 10% ethanolu ve sterilním roztoku chloridu sodného. Po 28 dnech se krysy usmrtí, vyjmou se jim stehenní kosti a zbaví se svalstva. Stehenní kosti se umístí vždy do zařízení Hologic QDR1000W (Hologic lne., Waltham, MA, USA) a za použití software s vysokým rozlišením od firmy Hologic se stanoví minerální hustota v distální části femuru v místě v rozmezí od 1 do 2 cm od distálního konce femuru. Minerální hustota kosti se stanoví tak, že se minerální obsah kosti dělí plochou distálního femuru. Každá skupina zahrnuje nejméně 6 zvířat. U každého zvířete se zjistí střední minerální hustota a potom se za použití t-testu vypočítají statistické rozdíly (p < 0,05) mezi skupinou, v níž byla provedena ovariektomie a skupinou, v níž byla provedena fingovaná operace.
In vitro stanovení vazby k receptorům estrogenu
Provede se vazebná zkouška in vitro, při níž se zjišťuje schopnost sloučeniny podle vynálezu vytěsnit [3H]-estradiol z lidského receptorů estrogenu získaného rekombinantními metodami v kvasince, za účelem stanovení vazebné afinity sloučeniny podle vynálezu k receptorů estrogenu. Při tomto stanovení se použije následujících látek:
1. zkouškového pufru TD-0,3 (obsahujícího 10 nM Tris o pH 7,6, 0,3 M chlorid draselný a 5 mm DTT o pH 7,6);
2. [3H]-estradiolu,jako radioligandu (od firmy New England Nuclear);
3. estradiolu od firmy Sigma, jako studeného ligandu a
4. rekombinantního lidského receptorů estrogenu hER.
-3 CZ 287341 B6
Vyrobí se roztok zkoušené sloučeniny v TD-0,3 s přísadou 4% DMSO a 16% ethanolu. Tritiovaný estradiol se rozpustí v TD-0,3 na konečnou koncentraci pro stanovení 5 nM. Také hER se zředí TD-0,3 tak, aby v každé zkušební jamce bylo přítomno 4 až 10 pg proteinu celkem. Pracuje se s mikrotitrovými miskami a ke každému inkubátu se přidá 50 μΐ studeného estradiolu (nespecifická vazba) nebo roztoku sloučeniny, 20 μΐ roztoku tritiovaného estradiolu a 30 μΐ roztoku hER. V každé misce jsou obsaženy vždy tři replikace celkové vazebné a měnící se koncentrace sloučeniny. Misky se inkubují přes noc při 4 °C. Potom se vazebná reakce ukončí přídavkem a promícháním se 100 ml 3% hydroxylapatitu v 10 mm Tris o pH 7,6. Inkubace se provádí 15 minut při 4 °C. Směsi se odstředí a pelety se 4 x promyjí vždy 1% roztokem smáčedla Triton X100 v 10 mm Tris o pH7,6. Hydroxylapatitové pelety se suspendují v kapalině Ecoscint A a za použití β-scintigrafié se stanoví radioaktivita. U všech dat se vypočítá střední hodnota počtu radioaktivních impulzů za minutu (cpm) ze tří replikací. Specifická vazba se vypočítá odečtením nespecifického počtu radioaktivních impulzů za minutu (tento počet je definován jako cpm, které zbývají po oddělení reakční směsi obsahující rekombinantní receptor, radioligand a nadbytek neznačeného ligandu) od hodnoty cpm odpovídající celkové vazbě (tato hodnota je definována jako cpm, které zbývají po oddělení reakční směsi obsahující pouze rekombinantní receptor a radioligand). Účinnost sloučeniny se vyjádří hodnotou IC50 (tato hodnota je definována jako koncentrace sloučeniny, které je zapotřebí pro 50% inhibici celkové specifické vazby tritiovaného estradiolu). Stanoví se specifická vazba za přítomnosti měnících se koncentrací sloučeniny a vypočítá se procentický podíl specifické vazby v celkové specifické vazbě radioligandu. Data se vynesou do grafu jako inhibice sloučeninou (%) (lineární stupnice) proti koncentraci sloučeniny (logaritmická stupnice).
Vliv na hladinu cholesterolu celkem
Vliv sloučeniny podle vynálezu na hladinu celkového cholesterolu v plazmě se měří následujícím způsobem: Krevní vzorky se odeberou kardiální punkcí anestetizovaným samicím krysy Sprague Dawley o stáří 4 až 6 měsíců, které byly bilaterálně ovariektomizovány a léčeny zkoušenou sloučeninou (podávanou v dávce 10 až 1000 pg/kg/den, například subkutánně nebo orálně po dobu 28 dnů nebo pouze vehikulem po stejnou dobu) nebo které byly fingovaně operovány. Krev se umístí do zkumavky obsahující 30 μΐ 5% roztoku EDTA (10 μΐ EDTA/1 ml krve). Plazma se oddělí 10 min centrifugací při frekvenci otáčení 2500 min“1 při 20 °C a uchovává se až do stanovení při -20 °C. Celkový obsah cholesterolu se stanoví za použití standardní soupravy pro enzymatické stanovení od firmy Sigma Diagnostic (procedura č. 352).
Účinek na obezitu
Samicím krysy Sprague-Dawley o stáří 10 měsíců a přibližné hmotnosti 450 g se provede fingovaná operace (sham) nebo ovariektomie (OVX) a léčí se orálně vehikulem, 17aethinylestradiolem v dávce 30 pg/kg/den nebo sloučeninou podle vynálezu v dávce 10 až 1000 mg/kg/den po dobu 8 týdnů. V každé podskupině je 6 až 7 myší. Poslední den studie se stanoví u všech krys složení těla pomocí rentgenové absorptiometrie při dvou energetických úrovních (Hologic QDR-1000/W) za použití celého rastrovacího software, který umožňuje zjistit podíl tukové hmoty a podíl netukové hmoty v tělesné hmotě.
Pokles tukové hmoty v těle ukazuje, že sloučenina podle vynálezu je užitečná při prevenci a léčbě obezity.
Léčiva pro léčbu chorob prostaty, rakoviny prsu, obezity, kardiovaskulárních chorob, hypercholesterolemie a osteoporózy obsahující sloučeninu podle vynálezu je možno podávat živočichům, včetně lidí, orálně nebo parenterálně ve formě obvyklých farmaceutických prostředků, jako jsou tobolky, mikrotobolky, tablety, granule, prášky, oplatky, pilule, čípky, injekce, suspenze a sirupy.
-4CZ 287341 B6
Léčiva pro léčbu chorob prostaty, rakoviny prsu, obezity, kardiovaskulárních chorob, hypercholesterolemie a osteoporózy obsahující sloučeninu podle vynálezu se mohou vyrábět způsoby, kterých se obvykle používá v tomto oboru za použití konvenčních organických a anorganických přísad, jako jsou excipienty (například sacharóza, škrob, mannitol, sorbitol, laktóza, glukóza, celulóza, mastek, fosforečnan vápenatý nebo uhličitan vápenatý), pojivá (například celulóza, methylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, polypropylpyrrolidon, polyvinylpyrrolidon, želatiny, arabská guma, poylethylenglykol, sacharóza nebo škrob), rozvolňovadla (například škrob, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylškrob, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, hydrogenuhličitan sodný, fosforečnan vápenatý nebo citran vápenatý), mazadla (například stearan hořečnatý, lehká bezvodá kyselina křemičitá, mastek nebo natriumlaurylsulfát sodný), ochucovadla (například kyselina citrónová, menthol, glycin nebo pomerančový prášek), konzervační činidla (například benzoát sodný, hydrogensiřičitan sodný, methylparaben nebo propylparaben), stabilizátory (například kyselina citrónová, citran sodný nebo kyselina octová), suspenzní činidla (například methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo stearan hlinitý), disperzní činidla (například hydroxypropylmethylcelulóza), ředidla (například voda) a voskové základy (například kakaové máslo, bílá vaselina nebo polyethylenglykol). Množství účinné přísady ve farmaceutickém prostředku má být takové, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku. Vhodné množství leží například v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg, vztaženo na jednotkovou dávkovou formu určenou jak pro orální, tak pro parenterální podávání.
Účinná přísada se pacientům obvykle může podávat jednou až čtyřikrát denně v podobě jednotkové dávky o velikosti 0,1 až 50 mg. Výše uvedené dávkováni se může vhodně měnit v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a zdravotním stavu pacienta, jakož i na typu podávání. Přednostní dávka u lidí leží v rozmezí od 0,25 do 25 mg. Přednostně se podává jedna dávka za den.
Pod pojmem „léčení“ se rozumí rovněž preventivní (tj. profylaktické) a paliativní ošetřování.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
Preparativní postup 1
Racemický cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Stupeň A cis-l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidin
Roztok hydrochloridu l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (nafoxidenhydrochlorid) (1,0 g, 2,16 mmol) ve 20 ml absolutního ethanolu s obsahem 1,0 g hydroxidu palladného na uhlíku se 19 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa při 20 °C. Získaná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 863 mg (93 %) cis-l-{2-[4-(6-methoxy2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu.
Ή NMR (CDC13): δ 3,50 - 3,80 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,20 - 4,40 (m, 3H), 6,80 - 7,00 (m, 3H).
MS: 428 (P++ 1).
Stupeň B
K roztoku 400 mg (0,94 mmol) produktu ze stupně A ve 25 ml methylenchloridu se při 0 °C za míchání přikape 4,7 ml (4,7 mmol) 1,0 M roztoku bromidu boritého v methylenchloridu. Po
-5CZ 287341 B6 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 100 ml intenzivně míchaného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 287 mg (výtěžek 74 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě volné báze.
*H NMR (CDClj): δ 3,35 (dd, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,21 (d, 1H), 6,35 (ABq, 4H).
Odpovídající hydrochlorid sůl se vyrobí reakcí roztoku báze s přebytkem 4 M chlorovodíku v dioxanu. Směs se odpaří do sucha a zbytek se trituruje s etherem (MS: 415 [P+ + 1].
Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí rovněž za použití alternativního postupu popsaného níže.
Stupeň A l-{2-[4-(6-Methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidin
Směs bezvodého chloridu čeřitého (138 g, 560 mmol) a tetrahydrofuranu (500 ml) se 2 hodiny intenzivně míchá. V oddělené nádobě se ochladí roztok l-[2-(4-bromfenoxy)ethyl]pyrrolidinu (100 g, 370 mmol) v tetrahydrofuranu (1000 ml) na -78 °C a během 20 minut se k němu pomalu přidá roztok n—butyllithia (2,6 M v hexanech, 169 ml, 440 mmol). Po 15 minutách se roztok kanylou přidá k suspenzi chloridu čeřitého ochlazené na -78 °C a reakční směs se míchá 2 hodiny při -78 °C. K arylceritému reakčnímu činidlu se při -78 °C kanylou přidá roztok 6-methoxy-ltetralonu (65,2 g, 370 mmol) v tetrahydrofuranu (1000 ml). Reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti, míchá celkem 16 hodin a poté přefiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 3 M kyselina chlorovodíková (500 ml) a diethylether (500 ml). Po 15-minutovém míchání se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se dále promyje diethyletherem (2 x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují, čímž se získá 6-methoxy-l-tetralon (22 g). Vodná vrstva se zalkalizuje 5 M roztokem hydroxidu sodného na pH 12 a ke směsi se přidá 15% vodný roztok uhličitanu amonného (1000 ml). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2 x). Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje na hnědý olejovitý zbytek. Nečistoty se oddestilují při teplotě 110 až 140 °C a tlaku 26,7 Pa. Získá se požadovaný produkt (74 g, 57 %).
’H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92, 6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 2H), 5,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,84 (m, 4H).
Stupeň B l-{2-[4-(2-Brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidin
Perbromid pyridiniumbromidu (21,22 g, 60,55 mmol) se po částech přidá k roztoku l-{2-[4-(6methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (23 g, 72 mmol) v tetrahydrofuranu (700 ml). Reakční směs se 60 hodin míchá. Vzniklá sraženina se za použití tetrahydrofuranu odfiltruje přes vrstvu celitu. Špinavě bílá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a methanolu a oddělí filtrací do celitu. Organický roztok se promyje 0,5 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje, čímž se získá hnědá pevná látka (21,5 g, 83 %).
'H NMR (250 MHz, CDC13): δ 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,55 (m, 2H), 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 1,85 (m, 4H).
-6CZ 287341 B6
Stupeň C
Hydrochlorid 1 -{2-[4-(6-methoxy-2-feny 1-3,4-dihydronaftalen-1 -y l)fenoxy] ethyl} pyrrol idinu (nafoxiden hydrochlorid)
Ke směsi l-{2-[4-(2-brom-6-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pynOlidinu (19 g, 44 mmol), kyseliny fenylboronové (7,0 g, 57 mmol) a tetrakis(trifenylfosfonium)palladia (1,75 g, 1,51 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se přidá uhličitan sodný (13 g, 123 mmol) ve vodě (100 ml). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a poté roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje, čímž se získá 17,96 g hnědé pevné látky. Zbytek se rozpustí ve směsi (250 ml) dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 a k roztoku se přidá 1 M roztok chlorovodíku v diethyletheru (100 ml). Po dvouhodinovém míchání se z roztoku nechá vykiystalovat produkt a filtrací se oddělí 11 g látky. Matečný louh se zkoncentruje na poloviční objem, čímž se získá dalších 7,3 g produktu.
Stupeň D cis-l-{2-[4-(6-Methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidin
Hydrochlorid l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-3,4-dihydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pynOlidinu (hydrochlorid nafoxidenu) (75 g, 162 mmol) se rozpustí v 1000 ml ethanolu a 300 ml methanolu. K roztoku se přidá suchý hydroxid palladnatý na uhlíku a vzniklá směs se 58 hodin hydrogenuje v Parrově třepaném zařízení při 50 °C za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná bílá pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se špinavě bílá pevná látka (62,6 g, 90 %).
Stupeň E cis-6-Fenyl-5-[4-(2-pynOlidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Směs cis-l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu (12 g, 28 mmol), kyseliny octové (75 ml) a 48 % kyseliny bromovodíkové (75 ml) se 15 hodin zahřívá na 100 °C. Získaný roztok se ochladí a vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací. Hydrobromidová sůl (9,6 g, 69 %) se rozpustí ve směsi trichlormethanu a methanolu a organický roztok se míchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje směsí trichlormethanu a methanolu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Získá se produkt ve formě špinavě bílé pěny.
*HNMR (250 MHz, CDC13): δ 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J = 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H).
-7CZ 287341 B6
Příklad 1
D-Tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu
Racemický amin získaný podle preparativního postupu 1 (5 g, 12,1 mmol) ve směsi absolutního ethanolu a vody v poměru 95:5 (50 ml) se smísí s roztokem D-vinné kyseliny (1,83 g, 12,1 mmol) ve směsi absolutního ethanolu a vody v poměru 95 : 5 (20 ml). Výsledná směs se zahřívá k mírnému zpětnému toku, čímž se získá homogenní roztok. Po lOminutovém zahřívání se reakční směs nechá zchladnout a přes noc míchá při teplotě okolí (asi 25 °C). Sůl, která se vyloučí ve formě bílé pevné látky, se shromáždí vakuovou filtrací, promyje absolutním ethanolem (20 ml) a vysuší prosáváním. Shromážděná bílá pevná látka (3,75 g) se dále vysuší za vakua při teplotě místnosti (asi 25 °C). Získá se 2,77 g (81 % teorie) produktu. Sůl se podrobí chirální vysokotlaké kapalinové chromatografií, která ukázala, že její optická čistota je 95 : 5 ve prospěch požadovaného enantiomeru.
Bílá pevná látka (2,77 g) se suspenduje ve směsi absolutního ethanolu a vody v poměru 95 : 5 (28 ml). Vzniklá suspenze se 3,5 hodiny za míchání zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přes noc nechá granulovat. Bílá pevná látka se oddělí vakuovou filtrací, promyje ethanolem (15 ml) a vysuší prosáváním. Po vysušení za vakua při teplotě místnosti se získá 2,48 g (95 % teoretického výtěžku) opticky rozštěpené soli, jejíž optická čistota je podle chirální HPLC vyšší než 99 : 1.
Claims (10)
1) rozpustí racemický nebo částečně opticky obohacený cis-6-fenyl-5-[4-(2-pynOlidin-lylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronafitalen-2-ol ve vroucím vodném ethanolu za vzniku prvního roztoku;
1. D-tartrát (-)-c is—6( S)-feny 1-5 (R)-[4-(2-pyrrol idin-1 -ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu.
2) k prvnímu roztoku přidá ekvimolámí množství D-vinné kyseliny rozpuštěné ve vodném ethanolu za vzniku druhého roztoku;
2. Způsob výroby D-tartrátu (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R}-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]5,6,7,8-tetrahydronafitalen-2-olu, vyznačující se tím, že se
3. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení osteoporózy u savců.
3) druhý roztok se ochladí; a
-8CZ 287341 B6
4. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení kardiovaskulární choroby nebo hyperlimidemie u savců.
4) produkt vzniklý ve stupni 3 se shromáždí.
5. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení choroby prostaty u savců.
6. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při snižování hladiny cholesterolu v séru u savců.
7. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení obezity u savců.
8. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pynOlidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení rakoviny prsu u savců.
9. D-tartrát (-)-cis-6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu podle nároku 1 pro použití při léčení endometriosy u savců.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje D-tartrát(—)—cis— 6(S)-fenyl-5(R)-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a farmaceuticky vhodný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US612595P | 1995-11-02 | 1995-11-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ132098A3 CZ132098A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ287341B6 true CZ287341B6 (en) | 2000-10-11 |
Family
ID=21719433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981320A CZ287341B6 (en) | 1995-11-02 | 1996-10-04 | (-)Cis-6(S)-phenyl-5(R)- [4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol D-tartrate, process of its preparation a pharmaceutical preparations based thereon |
Country Status (43)
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| GB9703109D0 (en) * | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Smith & Nephew | Compositions |
| ZA993975B (en) * | 1998-06-16 | 2000-12-15 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for musculoskeletal frailty. |
| CA2335112A1 (en) * | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hua Zhu Ke | Therapeutic combinations for musculoskeletal frailty |
| PT966968E (pt) * | 1998-06-16 | 2004-08-31 | Pfizer Prod Inc | Combinacoes terapeuticas compreendendo um modulador de receptor de estrogenio selectivo e prostaglandina e2 |
| YU26700A (sh) * | 1999-05-24 | 2002-06-19 | Pfizer Products Inc. | Postupak za cis-1-(2-(4-(6-metoksi-2-fenil-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il)fenoksi)etil)pirolidin |
| CO5271697A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| CO5271696A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad |
| CO5251465A1 (es) | 2000-01-26 | 2003-02-28 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol |
| WO2001077093A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Pfizer Products Inc. | Estrogen agonist/antagonist metabolites |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| DE60124616T2 (de) | 2000-05-08 | 2007-09-13 | Pfizer Products Inc., Groton | Enzymatische Spaltung von selektiven Modulatoren des Östrogenrezeptors |
| IL145838A (en) * | 2000-10-16 | 2008-11-03 | Pfizer Prod Inc | Use of an estrogen agonist/antagonist for the manufacture of a medicament for treating vaginitis |
| IL145876A0 (en) | 2000-10-17 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Methods and kits for improving vascular health |
| AU781168B2 (en) * | 2001-01-26 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist |
| AU2756602A (en) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Pfizer Products Inc. | Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function |
| JP2004531537A (ja) * | 2001-05-01 | 2004-10-14 | ファイザー・プロダクツ・インク | 一様な薬剤分布と効力を有する低用量製薬組成物の製造方法 |
| JP2005504032A (ja) | 2001-07-31 | 2005-02-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | エストロゲン・アゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせを含む医薬組成物、キット及び方法 |
| RU2317104C2 (ru) * | 2001-09-24 | 2008-02-20 | Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид | Способ модификации пищевого поведения и применение pyy или его агониста в качестве средства для модификации пищевого поведения |
| RU2278861C2 (ru) * | 2002-03-28 | 2006-06-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией |
| PA8576201A1 (es) | 2002-07-10 | 2004-05-26 | Pfizer Prod Inc | Composicion farmaceutica que tiene una distribucion y potencia uniforme de farmaco |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| JP2008503561A (ja) * | 2004-06-21 | 2008-02-07 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬 |
| WO2006011955A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Eli Lilly And Company | 1 (indole-6-carbonyl-d-phenylglycinyl) -4- (1-methylpiperidin-4-yl) piperazine d-tartrate |
| WO2006136944A1 (en) | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Pfizer Products Inc. | Stereoselective hydrogenation process for preparing cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene hydrochloride |
| CZ2007373A3 (cs) * | 2007-05-29 | 2008-12-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy lasofoxifenu |
| EP2424839A4 (en) | 2009-04-29 | 2012-10-17 | Glenmark Generics Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF LASOFOXIFEN TARTRATE |
| KR101149529B1 (ko) | 2009-09-11 | 2012-05-25 | 한국화학연구원 | 인덴온 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| CN103113323B (zh) * | 2013-02-05 | 2015-11-11 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法 |
| ES2909576T3 (es) | 2016-10-11 | 2022-05-09 | Univ Duke | Tratamiento con lasofoxifeno del cáncer de mama ER+ |
| US11497730B2 (en) | 2018-04-10 | 2022-11-15 | Duke University | Lasofoxifene treatment of breast cancer |
| KR20220115062A (ko) | 2021-02-09 | 2022-08-17 | (주)오스티오뉴로젠 | 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| GB202116903D0 (en) | 2021-11-18 | 2022-01-05 | Sermonix Pharmaceuticals Inc | Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer |
| WO2025043004A1 (en) | 2023-08-21 | 2025-02-27 | Duke University | Treatment of solid cancer with lasofoxifene |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3274213A (en) * | 1961-09-05 | 1966-09-20 | Upjohn Co | Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
| US3234090A (en) * | 1962-09-10 | 1966-02-08 | Ciba Geigy Corp | Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers |
| US3522319A (en) * | 1964-01-23 | 1970-07-28 | Ciba Geigy Corp | Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
-
1996
- 1996-04-10 UA UA98042214A patent/UA51676C2/uk unknown
- 1996-09-30 TW TW091125091A patent/TW581766B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-09-30 TW TW085111903A patent/TW518327B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 PT PT96931206T patent/PT876359E/pt unknown
- 1996-10-04 RO RO98-00926A patent/RO119829B1/ro unknown
- 1996-10-04 IL IL12402796A patent/IL124027A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 JP JP09517180A patent/JP3088020B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 DK DK96931206T patent/DK0876359T3/da active
- 1996-10-04 KR KR1019980703251A patent/KR19990067280A/ko not_active Ceased
- 1996-10-04 US US09/065,094 patent/US5948809A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 AU AU69984/96A patent/AU708841B2/en not_active Expired
- 1996-10-04 CZ CZ19981320A patent/CZ287341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 CA CA002236673A patent/CA2236673C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 WO PCT/IB1996/001049 patent/WO1997016434A1/en not_active Ceased
- 1996-10-04 HU HU9900087A patent/HU227521B1/hu unknown
- 1996-10-04 TR TR1998/00783T patent/TR199800783T2/xx unknown
- 1996-10-04 BR BR9611436A patent/BR9611436A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-04 ES ES96931206T patent/ES2203713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 AT AT96931206T patent/ATE248827T1/de active
- 1996-10-04 DE DE69629837T patent/DE69629837T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 PL PL96326498A patent/PL188633B1/pl unknown
- 1996-10-04 CN CN96198048A patent/CN1067065C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 SI SI9630635T patent/SI0876359T1/xx unknown
- 1996-10-04 EP EP96931206A patent/EP0876359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-04 RU RU98110128/04A patent/RU2162465C2/ru active
- 1996-10-04 NZ NZ318498A patent/NZ318498A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-04 SK SK542-98A patent/SK282172B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-11 GT GT199600085A patent/GT199600085A/es unknown
- 1996-10-23 AR ARP960104862A patent/AR004078A1/es active IP Right Grant
- 1996-10-29 HR HR960503A patent/HRP960503B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 MA MA24381A patent/MA23998A1/fr unknown
- 1996-10-30 DZ DZ960158A patent/DZ2114A1/fr active
- 1996-10-30 PE PE1996000753A patent/PE17698A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-10-30 EG EG95996A patent/EG21095A/xx active
- 1996-10-30 TN TNTNSN96134A patent/TNSN96134A1/fr unknown
- 1996-10-31 AP APAP/P/1996/000880A patent/AP713A/en active
- 1996-11-01 CO CO96057925A patent/CO4770967A1/es unknown
- 1996-11-01 YU YU57896A patent/YU49123B/sh unknown
- 1996-11-01 ZA ZA9609212A patent/ZA969212B/xx unknown
- 1996-11-04 UY UY24362A patent/UY24362A1/es unknown
-
1998
- 1998-04-16 IS IS4718A patent/IS1855B/is unknown
- 1998-04-29 OA OA9800046A patent/OA11009A/en unknown
- 1998-04-30 NO NO19981962A patent/NO310358B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-21 BG BG102474A patent/BG63943B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287341B6 (en) | (-)Cis-6(S)-phenyl-5(R)- [4-(2-pyrrolidin-1-yl ethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol D-tartrate, process of its preparation a pharmaceutical preparations based thereon | |
| US6441193B1 (en) | Estrogen agonists/antagonists | |
| MXPA98003544A (en) | D-tartrate (-) - cis-6 (s) -fenil-5 (r) - [4- (2-pyrrolidin-1-iletoxy) phenyl] -5,6,7,8-tetrahydronatalen-2 | |
| MXPA97005145A (en) | Agonists / stroke antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121004 |