ES2203713T3 - D-tartrato de (-)cis-6(s)-fenil-5(r)(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ol. - Google Patents
D-tartrato de (-)cis-6(s)-fenil-5(r)(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ol.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO VENTAJOSO DE PREPARACION DE (-) - CIS - 6(S) - FENIL - 5(R)[4 - (2 PIRROLIDIN - 1 - ILETOXI)FENIL] - 5, 6, 7, 8 - TETRAHIDRONAFTALEN - 2 OL D - TARTRATO.
Description
D-tartrato de
(-)cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
La presente invención se refiere al
D-tartrato de
(-)cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-ol que es útil como un agonista del estrógeno, y a un procedimiento para su preparación.
tetrahidronaftalen-2-ol que es útil como un agonista del estrógeno, y a un procedimiento para su preparación.
La preparación del
(-)cis-6(S)-fenil-5(R)
[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
como su base libre y la sal R-binap se describe en
la solicitud de la Patente de Estados Unidos del solicitante número
de serie 08/369.954. Los agonistas del estrógeno están descritos
también en J. Med. Chem. 12, 5, 1969, 881-885.
Esta invención está dirigida al
D-tartrato de
(-)cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a
un procedimiento de preparación del D-tartrato de
(-)cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
que comprende:
1) disolver el
cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
racémico o parcialmente enriquecido ópticamente, en etanol acuoso a
ebullición para formar una solución;
2) añadir a dicha solución una cantidad equimolar
de ácido D-tartático disuelto en etanol acuoso para
formar una segunda solución;
3) enfriar dicha segunda solución; y
4) recoger el producto formado en la etapa 3.
En otro aspecto, esta invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende D-tartrato
de
(-)cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, esta invención proporciona
procedimientos para tratar o prevenir enfermedades o estados que
son susceptibles de tratamiento o prevención por parte de agonistas
del estrógeno que comprende administrar a un mamífero que necesite
tal tratamiento o prevención una cantidad eficaz de
D-tartrato de
(-)cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
El
cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
racémico contiene dos carbonos asimétricos que corresponden a dos
compuestos ópticamente activos. La resolución de este racemato se ha
realizado previamente por cristalización de la sal con
R-(-)-1,1'-binaftil-2,2'-diil-hidrógeno-fosfato
(R-binap) como se describe en la solicitud de EE.UU.
de propiedad común, número de serie 08/369.954. Ya que la
R-binap no es una sal adecuada para uso
farmacéutico, la R-binap-producto se
debe convertir más en la base libre y finalmente en una sal
farmacéuticamente aceptable.
Se ha descubierto que el ácido tartárico forma
una sal 1:1 con
cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
racémico o parcialmente enriquecido ópticamente, en etanol
acuoso.
Al enfriar, el isómero (-) deseado se separa como
un sólido y se recoge fácilmente. Proporcionando así una sal
farmacéuticamente aceptable del isómero (-)cis en un alto
rendimiento y pureza en una única etapa de reacción. Para este
procedimiento el etanol acuoso es el disolvente preferido; el etanol
acuoso al 95% es la mezcla preferida.
Esta invención se lleva fácilmente a cabo
disolviendo el
cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
racémico o parcialmente enriquecido ópticamente con una cantidad
equimolar de ácido D-tartárico en etanol acuoso a
ebullición; se prefiere etanol al 95%. La cantidad de disolvente
debe ser adecuada para efectuar la solución completa de la sal. Se
ha descubierto que ésta va a ser aproximadamente 10 a 15 ml, por
gramo, de compuesto racémico.
Al enfriar a temperatura ambiente, el deseado
isómero (-)cis se separa como un sólido. Este producto tiene una
pureza óptica de aproximadamente el 95%. El lavado con etanol al
95%, a reflujo, produce un producto con una pureza óptica superior
al 99%.
El compuesto de esta invención es un valioso
agonista del estrógeno y es útil para la contraconcepción oral; el
alivio de los síntomas de la menopausia; la prevención del aborto
potencial o habitual; el alivio de la dismenorrea; el alivio del
sangrado uterino disfuncional; el alivio de la endometriosis; y
ayudar al desarrollo de los ovarios; tratamiento del acné;
disminución del crecimiento excesivo del pelo corporal en la mujer
(hirsutismo); la prevención y el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares; la prevención y el tratamiento de la
aterosclerosis; la prevención y el tratamiento de la osteoporosis;
el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y la obesidad
del carcinoma prostático; y la supresión de la lactancia posparto.
Este compuesto tiene también un efecto beneficioso sobre los niveles
de lípidos en el plasma y como tales son útiles en el tratamiento y
prevención de la hipercolesterolemia.
Aunque el compuesto de esta invención es un
agonista del estrógeno en huesos, es un antiestrógenos en el tejido
mamario y como tal será útil en el tratamiento y prevención del
cáncer de mama.
El protocolo para inducir quirúrgicamente una
endometriosis es idéntico al descrito por Jones, Acta
Endoerinol (Copenh) 106:282-8. Se
utilizan ratas hembras adultas Charles River
Sprague-Dawley CD® (200-240 g). Se
hace una incisión oblicua ventral a través de la piel y la
musculatura de la pared corporal. Se escinde un segmento de la
trompa uterina derecha, se separa el miometrio del endometrio, y el
segmento se corta longitudinalmente. Una sección de 5 x 5 mm del
endometrio, con el revestimiento epitelial yuxtapuesto a la pared
corporal. Se sutura en sus cuatro esquinas al músculo utilizando
hilo de poliéster (Ethiflex, 7-0®). El criterio de
un injerto viable es la acumulación de un fluido similar al que
tiene lugar en el útero como resultado de la estimulación de
estrógenos.
Tres semanas después del transplante del tejido
endométrico (+3 semanas), se laparatomizan los animales, el volumen
del explante (longitud x anchura x altura) en mm se midió con
calibres, y se empieza el tratamiento. Los animales se inyectan
subcutáneamente, durante 3 semanas, con 10 a 1000 mg/kg/día del
compuesto de esta invención. Los animales que llevan explantes
endométricos se inyectan subcutáneamente con 0,1 ml/día de aceite de
maíz, durante e semanas, que sirven como controles. Al final de las
3 semanas de periodo de tratamiento (+6 semanas), se laparotomizan
los animales y se determina el volumen del explante. Ocho semanas
después del cese del tratamiento (14 semanas), se sacrifican los
animales; se mide de nuevo el explante. El análisis estadístico del
volumen del explante se hace mediante un análisis de varianza.
A ratas macho Sprague-Dawley, de
tres meses de edad, se les administra mediante inyección subcutánea
del vehículo (10% de etanol en agua), estradiol (30 \mug/kg),
testosterona (1mg/kg) o el compuesto de esta invención, diariamente
durante 14 días (n = 6/grupo). Después de 14 días, se sacrifican los
animales, se separa la próstata y se determina el peso de la
próstata en húmedo. Se determina el peso medio y el significado
estadístico (PL 0,05) comparado con el grupo tratado con el vehículo
utilizando el test t de Student.
El compuesto de esta invención disminuye el peso
de la próstata comparado con el vehículo. La testosterona no tiene
efecto mientras que el estrógeno en 30 \mug/kg reduce el peso de
la próstata.
La densidad mineral ósea, una medida del
contenido mineral de los huesos, justifica más del 80% de la
resistencia ósea. La pérdida de densidad mineral ósea con la edad
y/o con la enfermedad reduce la resistencia de los huesos y los hace
más propensos a la fractura. El contenido mineral de los huesos se
mide con precisión en las personas y los animales mediante
absorciometría dual de rayos-X (DEXA) de forma que
se pueden cuantificar cambios tan pequeños como el 1%. Se ha
utilizado la DEXA para evaluar cambios en la densidad mineral de los
huesos debido a la deficiencia de estrógeno que sigue a la
ovariectomía (extirpación quirúrgica de los ovarios) y el
tratamiento con el vehículo, estradiol E2), keoxifeno (raloxifeno),
u otros agonistas del estrógeno. El propósito de estos estudios es
evaluar la capacidad de los compuestos de esta invención para
prevenir la pérdida ósea por deficiencia de estrógeno medida
mediante DEXA.
Ratas hembra (S-D) de
4-6 meses de edad sufren una ovariectomía bilateral
o cirugía ficticia y se las deja recuperar de la anestesia. Las
ratas se tratan mediante inyección subcutánea o toma oral con varias
dosis (10-1000 \mug/kg/día, por ejemplo) del
compuesto de esta invención, diariamente, durante 28 días. Todos los
compuestos se pesaron y se disolvieron en etanol al 10% en solución
salina estéril. Después de 28 días, se sacrifican las ratas y se
extirpa la femoral y se descarna. Las femorales se colocan sobre un
Hologic QDR 1000W (Hologic, Inc. Walthman, MA) y la densidad mineral
ósea se determina en la porción distal del fémur en un punto de 1 cm
a 2 cm del extremo distal del fémur utilizando el programa de ala
resolución suministrado por Hologic. La densidad mineral ósea se
determina dividiendo el contenido mineral del hueso por el área del
hueso del fémur distal. Cada grupo contiene al menos 6 animales. La
densidad mineral media se obtiene para cada animal y se determinaron
las diferencias estadísticas (p <0,05) a partir del grupo
ogvariectomizado tratado con el vehículo y el ficticiamente operado,
mediante el test t.
Un ensayo in vitro de unión del receptor
del estrógeno, que mide la capacidad de los compuestos de la
presente invención para desplazar el [3H]-estradiol
del receptor del estrógeno humano obtenido por procedimientos
recombinantes en levadura, se utiliza para determinar la afinidad de
unión del estrógeno del compuesto de esta invención. Los materiales
utilizados en este ensayo son: (1) Solución tampón del ensayo,
TD-0,3 (que contiene Tris 10 nM, pH 7,6, cloruro de
potasio 0,3 M y DTT 5 mM, pH 7,6); (2) el radioligando utilizado es
[3H]-estradiol, obtenido de New England Nuclear; (3)
el ligando frío utilizado es estradiol, obtenido de Sigma;(4)
receptor de estrógeno humano recombinante hER.
Se prepara una solución del compuesto en
TD-0,3 con EMSO al 4% y etanol al 6%. El estradiol
valorado se disuelve en TD-0,3 de forma que la
concentración final en el ensayo era 5 nM. El hER se diluye también
con TD-0,3 de forma que había 4-10
\mug de proteína total en cada pocillo de ensayo. Utilizando
placas microvaloradoras, cada incubado recibió 50 ul de estradiol
frío (unión no específica) o de la solución del compuesto, 20 ul del
estradiol valorado y 30 ul las soluciones de hER. Cada placa
contiene dentro unión total por triplicado y concentraciones
variables del compuesto. Se incuban las placas durante una noche a
4ºC. La reacción de unión se termina luego mediante la adición y
mezcla de 100 ml de hidroxilapatito al 3% en tris 10 mM, pH 7,6 e
incubación durante 15 minutos a 4ºC. Las mezcla se centrífuga y los
aglomerados se lavan cuatro veces con 1% de
Triton-X100 en Tris 10 mM, pH 7,6: Los aglomerados
de hidroxilapatito se ponen en suspensión en Ecoscint A y la
radiactividad se valora utilizando centellografía. Se determina la
media de todos los puntos de datos por triplicado (cuentas por
minuto, cpm). La unión específica se calcula restando las cpm no
específicas (definidas como cuentas que permanecen después de la
separación de la mezcla de reacción que contiene el receptor
recombinante, el radioligando, y el ligando en exceso no irradiado)
de las cpm unidas totales (definido como cuentas que permanecen
después de la separación de la mezcla de reacción que contiene
únicamente receptor recombinante, radioligando). La potencia del
compuesto se determina por medio de la determinación IC50 (la
concentración de un compuesto necesario para la inhibición del 50%
del estradiol específico total valorado, unido). La unión específica
en presencia de concentraciones variables se determina y se calcula
como tanto por ciento de unión específica del radioligando
específico total unido. Los datos se registran como tanto por ciento
de inhibición por compuesto (escala lineal) frente a la
concentración del compuesto (escala logarítmica).
El efecto del compuesto de la presente invención
sobre los niveles plasmáticos de colesterol total se mide de la
siguiente forma. Se recogen muestras de sangre mediante punción
cardiaca de ratas hembra (S-D) de
4-6 meses de edad, que está ovariectomizadas
lateralmente y tratadas con el compuesto (10-1000
\mug/kg/día, por ejemplo, subcutáneamente u oralmente durante 28
días o con vehículo durante el mismo tiempo), u operadas
ficticiamente. Se pone la sangre en un tubo que contiene 30 \mul
de EDTA al 5% (10 \mul de EDTA/1 ml de sangre). Después de una
centrifugación a 2500 rpm durante 10 minutos, a 20ºC, se separa el
plasma y se almacena a –20ºC, por ensayo unidad. El colesterol total
se somete a ensayo utilizando un equipo de determinación enzimática
de Sigma Diagnostics (Procedimiento Nº 352)
Se operan ficticiamente (ficticio) o se
ovariectomizan (VOX) ratas hembras Sprague-Dawlley
de 10 meses de edad, que pesan aproximadamente 450 gramos, y se
tratan oralmente con vehículo, 17a etinil-estradiol
con 30 mg/kg/día o el compuesto de esta invención con
10-1000 mg/kg/día, durante 8 semanas. Hay 6 ó 7
ratas en cada subgrupo. El último día del estudio, la composición
corporal de todas la ratas se determina utilizando absormetría de
rayos-X de energía dual (Hologic
QDR-1000/W) equipado con el programa completo de
exploración corporal que muestra las proporciones de la masa
corporal grasa y la masa corporal magra.
Una disminución de la masa corporal grasa indica
que el compuesto de esta invención es útil para prevenir y tratar la
obesidad.
Los remedios para las enfermedades prostáticas,
cáncer de mama, obesidad, enfermedad cardiovascular,
hipercolesterolemia y osteoporosis, que contienen el compuesto de
esta invención se pueden administrar a animales incluyendo los seres
humanos, oral o parenteralmente, en la forma convencional de
preparaciones como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos,
polvos, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones y
jarabes.
Los remedios para las enfermedades prostáticas,
cáncer de mama, obesidad, enfermedad cardiovascular,
hipercolesterolemia y osteoporosis, que contienen el compuesto de
esta invención se pueden preparar mediante procedimientos comúnmente
empleados que utilizan aditivos, orgánicos o inorgánicos,
convencionales tal como un excipiente (por ejemplo, sacarosa,
almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco,
fosfato de calcio o carbonato de calcio), un aglomerante (por
ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga,
polietilenglicol, sacarosa o almidón), un agente disgregante (por
ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón,
hidroxipropilcelulosa poco sustituida, bicarbonato de sodio, fosfato
de calcio, o citrato de calcio), un lubricante (por ejemplo,
estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o
laurilsulfato de sodio), un agente que da sabor (por ejemplo, ácido
cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (por
ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o
propilparabeno), un estabilizante (por ejemplo, ácido cítrico,
citrato de sodio o ácido acético), una agente que favorece la
formación de suspensiones (por ejemplo, metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o estearato de aluminio), un agente dispersante
(por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), un diluyente (por
ejemplo, agua), y cera base (por ejemplo, mantequilla de coco,
vaselina blanca, o polietilenglicol). La cantidad de ingrediente
activo en la composición médica puede estar en el nivel en el que
ejercerá el efecto terapéutico deseado, por ejemplo aproximadamente
0,1 mg a 50 mg en dosificaciones unidad tanto para administración
oral como parenteral.
El ingrediente activo se puede administrar
normalmente de una a cuatro veces al día, con una unidad de
dosificación de 0,1 mg a 50 mg en pacientes humanos, pero se pueden
variar apropiadamente dosificaciones superiores dependiendo de la
edad, peso corporal y condición médica del paciente y del tipo de
administración. Una dosis preferida es 0,25 mg a 25 mg en pacientes
humanos. Se prefiere una dosis por día.
El término "tratar" según se utiliza aquí
incluye el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y
paliativo.
Etapa
A
Se hidrogenó una solución de hidrocloruro de
1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirro-
lidina (hidrocloruro de nafoxideno) (1,0 g; 2,16 milimoles) en 20 ml de etanol absoluto que contiene 1,0 g de hidróxido de paladio sobre carbono, a 344,5 kPa a 20ºC, durante 19 horas. La filtración y evaporación proporcionó 863 mg (93%) de cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina: RMN ^{1}H(CDCl_{3}): d 3,50-3,80(m, 3H), 3,85(s, 3H), 4,20-4,40(m, 3H), 6,80-7,00(m, 3H); EM 428(P^{+} + 1)
lidina (hidrocloruro de nafoxideno) (1,0 g; 2,16 milimoles) en 20 ml de etanol absoluto que contiene 1,0 g de hidróxido de paladio sobre carbono, a 344,5 kPa a 20ºC, durante 19 horas. La filtración y evaporación proporcionó 863 mg (93%) de cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina: RMN ^{1}H(CDCl_{3}): d 3,50-3,80(m, 3H), 3,85(s, 3H), 4,20-4,40(m, 3H), 6,80-7,00(m, 3H); EM 428(P^{+} + 1)
Etapa
B
A una solución de 400 mg (0,94 milimoles) del
producto procedente de la etapa A en 25 ml de cloruro de metileno, a
0ºC, se le añadió, gota a gota con agitación, 4,7 ml (4,7 milimoles)
de una solución 1,0 M de tribromuro de bromo en cloruro de metileno.
Después de 3 horas a temperatura ambiente, se vertió la reacción en
100 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, agitando
rápidamente. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró, y se concentró para dar 287 mg (74%) de la
sustancia del título como la base libre. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): d
3,35(dd, 1H), 4,00(t, 2H), 4,21(d, 1H),
6,35(Abq, 4H). Se preparó la sal de hidrocloruro
correspondiente tratando una solución de la base con un exceso de
HCl 4N en dioxano, seguido de evaporación a sequedad y trituración
en éter (EM: 415(P^{+} + 1).
A continuación se describe un procedimiento
alternativo útil para la Preparación 1.
Etapa
A
Una mezcla de CeCl_{3} anhidro (138 g, 560
milimoles) y THF (500 ml) se agitó vigorosamente durante 2 horas.
En un matraz por separado, se enfrió a -78ºC una solución de
1[2-(4-bromofenoxi)etil]pirrolidina
(100 g, 370 milimoles) en THF (1000 ml) y se añadió lentamente,
durante 20 minutos, n-BuLi (2,6 M en hexanos, 169
ml, 440 milimoles). Después de 15 minutos, se añadió la solución a
la suspensión de CeCl_{3}, enfriada a -78ºC, mediante una cánula y
se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a -78ºC. Se añadió
una solución de
6-metoxi-1-tetralona
(65,2 g, 370 milimoles) en THF (1000 ml), a -78ºC, al reactivo de
aril-cerio mediante una cánula. Se dejó que la
reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitó
durante un total de 16 horas. Se filtró la mezcla a través de una
almohadilla de celita. Se concentró el filtrado a vacío y se añadió
HCl 3N (500 ml) y Et_{2}O (500 ml). Después de agitar durante 15
minutos, se separaron las capas. La capa acuosa se lavó además con
Et_{2}O (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar
6-metoxi-1-tetralona
(22 g). Se basificó la capa acuosa a pH 12 con NaOH 5 N y se añadió
(NH_{4})_{2}CO_{3} acuoso, al 15% (1000 ml). La mezcla
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). La solución orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar un
aceite marrón. Las impurezas se separaron por destilación
(110-140ºC@0,2 mm Hg) para dar el producto (74 g,
57%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): d 7,27(d, J = 8,7
Hz, 2H), 6,92-6,99(m, 3H), 6,78(d, J =
2,6 Hz, 1H), 6,65(dd, J = 8,6; 2,6 Hz, 1H), 5,92(t, J
= 4,7 Hz, 1H), 4,15(t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80(s, 3H),
2,94(t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81(t, J = 7,6 Hz, 2H),
2,66(m, 2H), 2,37(m, 2H), 1,84(m, 4H).
Etapa
B
Se añadió, en porciones, perbromuro de bromuro de
piridinio (21,22 g, 60,55 milimoles) a una solución de
1-{2-[4-(6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}-pirrolidina
(23 g, 72 milimoles) en THF (700 ml). La reacción se agitó durante
60 horas. El precipitado es filtró a través de una almohadilla de
celita con la ayuda de THF. El sólido blancuzco se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y MeOH, y se separó por filtración en celita. La
solución orgánica se lavó con HCl acuoso 0,5 N, seguido de
NaHCO_{3} acuoso saturado. La solución orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar un sólido
marrón (21,5 g, 83%). RMN ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): d
7,14(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97(d, J = 8,8 Hz, 2H),
6,71(d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,55(m, 2H), 4,17(t, J
= 6,0 Hz, 2H), 3,77(s, 3H), 2,96(m, 4H),
2,66(m, 4H), 1,85(m, 4H).
Etapa
C
A una mezcla de
1-{2-[4-(2-bromo-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina
(19 g, 44 milimoles), ácido fenilborónico (7,0 g, 57 milimoles), y
tetraquis(trifenilfosfonio)paladio (1,75 g, 1,51
milimoles) en THF (300 ml), se añadió Na_{2}CO_{3} (13 g, 123
milimoles) en H_{2}O 8100 ml). Se calentó la reacción a reflujo
durante 18 horas. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó
con H_{2}O, seguido de salmuera. La solución orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir 17,96 g de un
sólido marrón. Se disolvió el residuo en una mezcla 1:1 de
CH_{2}Cl_{2} y EtOAc (250 ml) y se añadió HCl 1N en Et_{2}O
(100 ml). Después de agitar durante 2 horas, se dejó cristalizar el
producto a partir de la solución y se recogieron 11 g de material
mediante filtración. La concentración de las aguas madres a la mitad
de su volumen proporcionó una cantidad adicional de 7,3 g de
producto.
Etapa
D
Se disolvió Hidrocloruro de
1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenoxi]etil}pirrolidina
(hidrocloruro de nafoxideno) (75 g, 162 milimoles) en 100 ml de
EtOH y 300 ml de MeOH. Se añadió Pd(OH)_{2} seco
sobre carbono y la mezcla se hidrógeno en un agitador Parr a 50ºC y
344,5 kPa, durante 68 horas. Se separó el catalizador por filtración
con ayuda de celita, y los disolventes se eliminaron a vacío. El
sólido blanco resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y la
solución se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se secó la
solución orgánica (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para
producir un sólido blancuzco (62,6 g, 90%).
Etapa
E
Una mezcla de
cis-1-{2-[4-(6-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)fenoxi]-etil}pirrolidina
(12 g, 28 milimoles), ácido acético (75 ml) y HBr al 48% (75 ml) se
calentó a 100ºC durante 15 horas. La solución se enfrió y el
precipitado blanco resultante se recogió por filtración. La sal de
hidrobromuro (9,6 g, 69%) se disolvió en CHCl_{3}/MeOH y se agitó
con NaHCO_{3} acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa
acuosa se extrajo más con CHCl_{3}/MeOH. Se secaron las capas
orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para
producir un producto como una espuma blancuzca. RMN ^{1}H (250
MHz, CDCl_{3}): d 7,04(m, 3H), 6,74(m, 2H),
6,63(d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,50(m, 3H), 6,28(d, J
= 8,6 Hz, 2H), 4,14(d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,94(t, J =
5,3 Hz, 2H), 3,24(dd, J = 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95(m,
4H), 2,78(m, 4H), 2,14(m, 1H), 1,88(m, 4H),
1,68(m, 1H).
La amina racémica de la Preparación 1 (5 g, 12,1
milimoles) en una mezcla 95:5 de etanol absoluto/agua (50 ml) se
trató con una solución de ácido D-tartárico (1,83 g,
12,1 milimoles) en una mezcla 95:5 de alcohol absoluto/agua (20 ml).
Se calentó la mezcla a reflujo suave y dio como resultado una
solución homogénea. Después de calentar durante 10 minutos, se dejó
enfriar la mezcla y se agitó a temperatura ambiente (\sim25ºC)
durante una noche. La sal se precipitó como sólidos blancos, y se
recogió mediante filtración con succión, se lavó con etanol absoluto
(20 ml) y se secó succionando. Se recogieron los sólidos blancos
(3,75 g), se secaron más a vacío, a temperatura ambiente
(\sim25ºC) para producir 2,77 g (81% de la teoría). Un ensayo HPLC
quiral de la sal indicó una pureza óptica de 95:5 a favor del
enantiómero deseado.
Los sólidos blancos (2,77 g) se pusieron en
suspensión en una mezcla 95:5 de etanol absoluto/agua (28 ml), se
calentó a reflujo con agitación, durante 3,5 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se granuló la mezcla durante una
noche. Se recogieron los sólidos blancos mediante filtración con
succión, se lavaron con etanol (15 ml) y se secó succionando.
Después de secar a vacío, a temperatura ambiente, se obtuvieron 2,48
g (95% de rendimiento teórico) de la sal resuelta con una pureza
óptica de >99:1 según se juzga mediante el ensayo HPLC
quiral.
Claims (4)
1. Un compuesto que es D-tartrato
de
(-)cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
3. El uso de un compuesto según la reivindicación
1, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o
prevención de la osteoporosis, enfermedad cardiovascular,
hiperlipidemia, enfermedad prostática, niveles de colesterol
elevados, obesidad, cáncer de mama o endometriosis.
4. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
- (a)
- disolver el cis-6(S)-fenil-5(R)[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, racémico o parcialmente enriquecido ópticamente, en etanol acuoso a ebullición para formar una solución;
- (b)
- añadir a dicha solución una cantidad equimolar de ácido D-tartático disuelto en etanol acuoso para formar una segunda solución;
- (c)
- enfriar dicha segunda solución; y
- (d)
- recoger el producto formado en la etapa (c).
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