CZ287378B6 - Pharmaceutical preparation containing fluoxetine and process for preparing thereof - Google Patents

Pharmaceutical preparation containing fluoxetine and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ287378B6
CZ287378B6 CZ19951880A CZ188095A CZ287378B6 CZ 287378 B6 CZ287378 B6 CZ 287378B6 CZ 19951880 A CZ19951880 A CZ 19951880A CZ 188095 A CZ188095 A CZ 188095A CZ 287378 B6 CZ287378 B6 CZ 287378B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
amount
total weight
pharmaceutical composition
composition according
Prior art date
Application number
CZ19951880A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ188095A3 (en
Inventor
Mendizabal Flavia Arce
Original Assignee
Lilly
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8286976&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ287378(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly filed Critical Lilly
Publication of CZ188095A3 publication Critical patent/CZ188095A3/cs
Publication of CZ287378B6 publication Critical patent/CZ287378B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Farmaceutický prostředek obsahující fluoxetin a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících hydrochlorid fluoxetinu, které jsou vhodné pro výrobu pevných perorálně podávaných farmaceutických forem. Zejména se vynález týká farmaceutických prostředků a dispergovatelných tablet obsahujících hydrochlorid fluoxetinu a jejich postupu výroby.
Dosavadní stav techniky
Fluoxetin neboli N-methyl-3-(p-trifluormethylfenyl)-3-propylamin je antidepresivum popisované například v německém patentu č. DE 2 500 110 a patentu USA č. US 4 314 081 (Eli Lilly & Co.). Antidepresivní působení fluoxetinu se zdá být založeno na jeho schopnosti selektivně inhibovat příjem serotoninu neurony centrálního nervového systému. Fluoxetin je zejména indikován pro léčbu deprese a s ní spojené úzkosti a pro léčbu bulimia nervosa a obsedantně kompulzivních poruch. Současné dostupné farmaceutické formy pro podávání hydrochloridu fluoxetinu se skládají z tobolek a nejnověji jsou i jako roztok.
Použití tobolek představuje řadu omezení a nevýhod, které ovlivňují následující:
- užívání pacientem, neboť zde panuje omezení skutečnosti, že někteří pacienti mohou mít problémy při polykání tobolky, zejména děti a starší lidé, kteří dokonce nemusí být schopni je spolknout;
- dávkování, neboť je možná jenom jediná dávka.
Na druhé straně podávání hydrochloridu fluoxetinu v roztokové formě má řadu nevýhod, které se dají shrnout následovně:
- dávkování aktivní ingredience vyžaduje použití měřicích zařízení, která nejsou normálně přesná;
- omezený rozsah použití u pacientů s diabetem, které musí učinit příslušná preventivní opatření kvůli danému obsahu sacharózy v sirupu (přibližně 60 % hmotnostních/objemových);
- riziko náhodného předávkování při nekontrolovatelné spotřebě, zejména u dětí;
a
- omezená manipulovatelnost a doprava kvůli danému objemu, který je spojen s určitým rizikem, že terapie nebude dokončena, s následnou ztrátou účinnosti léčby.
Na druhé straně léčba deprese vyžaduje trvalou a zvýšenou spotřebu (v průměru 2 až 6 měsíců) účinných dávek antidepresiv jako je fluoxetin. Hydrochlorid fluoxetinu má silně hořkou a nepříjemnou chuť, takže jeho podávání v roztoku vytváří problémy s tím, aby ho pacient přijímal, má-li ho brát dlouhou dobu. Jak již bylo zdůrazněno, tyto problémy mohou způsobit, že se léčba nedokončí. Proto obecně existující formy podávání hydrochloridu fluoxetinu plně nevyhovují pro určité požadavky, které se považují za žádoucí pro léčbu depresí a jiných podobných stavů, vzhledem k jejich nepoužitelnosti zcela u všech pacientů a kvůli organoleptickým vlastnostem, které nejsou příjemné pro pacienta.
-1 CZ 287378 B6
Proto je potřeba najít nové farmaceutické formy podávání hydrochloridu fluoxetinu, které překonají tyto problémy, usnadní podávání léku pacientovi, které mohou být použity u diabetiků bez dalších potíží a které zvyšují účinnost léčby.
Podstata vynálezu
Tento vynález přináší řešení uvedených problémů tím, že poskytuje nové farmaceutické příprav10 ky obsahující fluoxetin nebo jeho kyselou adiční sůl, zejména hydrochloridovou s přijatelnými organoleptickými vlastnostmi a které jsou vhodné pro výrobu dispergovatelných tabletek.
Dispergovatelné tabletky jsou pevné perorálně podávané farmaceutické formy, které se musí rozpustit ve vodě při 19 °C až 21 °C za méně než tři minuty a rovnoměrně se v ní dispergovat. 15 Test stejnoměrnosti disperze probíhá tak, že se vezmou dvě tabletky, dají se do 100 ml vody a protřepávají se až se zcela zdispergují. Takto vytvořená disperze musí projít sítkem s jmenovitou velikostí ok 710 mikrometrů (Pharmacopea Britanica, Vol. II, 1988).
Jsou známé dispergovatelné tabletky, které obsahují antibiotika (amoxycillin) a protizánětlivé 20 látky (piroxicam), ale neobsahují antidepresivum.
Předmětem tohoto vynálezu jsou tudíž farmaceutické prostředky obsahující fluoxetin nebo jeho kyselou adiční sůl, zejména hydrochloridovou a které jsou vhodné pro výrobu dispergovatelných tablet. Další účel tohoto vynálezu jsou dispergovatelné tablety obsahující hydrochlorid fluoxe25 tinu a metoda jejich výroby.
Podrobný popis vynálezu
Příprava vhodných prostředků pro výrobu dispergovatelných tablet vyžaduje studovat jak 30 fyzikálně chemické neslučitelnosti aktivních látek, tak i hledat vhodné základy, umožňující splnit požadavky různých lékopisů. Podobně je třeba zohlednit proces výroby dispergovatelných tablet, který bude použit, protože základy a další přísady do prostředku budou záviset ve velké míře na zvoleném procesu výroby dispergovatelných tablet. Z důvodů, které budou uvedeny níže, byla zvolena metoda výroby přímým slisováním tablety.
Dispergovatelné tablety jsou definovány následujícími parametry:
1) jejich vysoká rychlost rozpadu ve vodě a
2) rovnoměrnost disperze částic na které se rozpadají.
Rychlost rozpadu a rovnoměrnost disperze rovněž závisejí jak na dalších přísadách, tak na aktivní látce. Rozpad jako měřítko uvolňování aktivních příměsí slisovaných farmaceutických přípravků je kritickým parametrem ve vývoji dispergovatelných forem, takže výběr vedlejších 45 přísad v přípravě dispergovatelných tablet je nejdůležitější fáze farmaceutického výzkumu.
Vlastnosti a kvalita hotových tablet závisejí ve velké míře na obsažených vedlejších přísadách, čímž má volba těchto vedlejších přísad největší důležitost, jakož i použitý výrobní proces, protože volba vedlejších přísad závisí na použité metodě.
Nové farmaceutické receptury s hydrochloridem fluoxetinu podle tohoto vynálezu, vhodné pro výrobu dispergovatelných tablet, berou v úvahu výše uvedené a obsahují navíc k aktivní složce vhodná množství desintegrantů, rozpouštědel, lubrikantů, antiadhezivních látek, sladidel, ochucujících látek a popřípadě i barviv.
-2CZ 287378 B6
Aktivní složka prostředků podle tohoto vynálezu je hydrochlorid fluoxetinu, který může být přítomen v prostředku v množství od 4 % do 7,5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Fluoxetin může být připraven tak, jak je to popsáno například v španělském patentu č. ES 433 720 (Eli Lilly & Co.).
Protože kritický parametr dispergovatelné tablety je rychlost jejího rozpadu ve vodě, volba příslušného desintegračního prostředku je jednou z nejdůležitějších fází. Ve smyslu jak se v tomto popisu používá termín „desintegrační prostředek“ se jedná o činidlo, které vytváří zvýšení povrchu tak, že je aktivní obsah tablety velmi rychle uvolňován. Vhodnými desintegranty pro prostředky podle tohoto vynálezu jsou sodný glykolát škrobu, polymemí deriváty kyseliny akrylové a s výhodou krospovidon.
Sodný glykolát škrobu se dá použít v koncentracích přesahujících 5 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, s výhodou v koncentracích mezi 9,5 % a 17 %, protože pod 5 % je zvýšení objemu, způsobené nabobtnáním sodného glykolátu škrobu relativně veliké a způsobuje rychlý, ale nedostatečný rozpad.
Polymemí deriváty kyseliny akrylové se dají použít v poměru od 10% do 21% celkové hmotnosti prostředku.
Látkou způsobující rozpad je s výhodou jak již bylo uvedeno krospovidon (nerozpustný poylvinylpyrrolidon (PVP), získaný polymeraci vinylpyrrolidonu). Tento nesplasknutelný polymer může být zahrnut do prostředku v množství mezi 9 % a 13 % hmotnostními, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Předpokládá se, že vysoké desintegrační působení retikulovaného a nerozpustného PVP je dáno jeho schopností hydratace (absorpce vody), což znamená, že se dosáhne velmi rychlého rozpadu s výsledným zesílením rozpouštění hydrochloridu fluoxetinu ve vodě.
Na druhé straně volba metody přímého slisování k výrobě dispergovatelných tablet zahrnuje další výhodu ve volbě expicientů. Možnost použití desintegračních látek v negranulámí podobě zvyšuje jeho účinek bobtnání, protože desintegrační účinek není měněn hygroskopičností nebo sušením.
Ve smyslu použitém v tomto popisu termín „ředidla“ zahrnuje expicienty, které usnadňují slisování práškovitých materiálů a dávají tabletám pevnost. Vhodnými ředidly jsou mikrokrystalická celulóza, laktóza, hydroxypropylcelulóza (HPC), předem zželatinizovaný škrob, suchý sypající se škrob a jejich směsi.
Následují příklady vhodných ředidel pro prostředky dle tohoto vynálezu:
1) Směsi laktózy a hydroxypropylcelulózy (HPC):
Laktóza je disacharid vhodný pro přímé slisování, protože dává velmi tvrdé tablety; hydroxypropylcelulóza nejen usnadňuje slisování, ale také zrychlí desintegraci tablet a působí jako exfoliant. Z existujících hydroxypropylcelulóz se dává přednost málo substituované hydroxypropylcelulóze (L-HPC), zejména málo substituované hydroxypropylcelulóze L-HPC 21, která se liší od klasické HPC svojí nízkou mírou substituce a slabou rozpustností ve vodě. V těchto směsích laktózy a HPC se dá laktóza použít v míře přibližně kolem 40 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, zatímco HPC se používá v rozmezí 5 % až 20 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
-3CZ 287378 B6
2) Kombinace předem zgelovatělého škrobu a L-HPC:
Předem zgelovatělý škrob je rychle se rozpadající modifikovaný škrob s ředicím a aglutinačním účinkem při přímém slisování. Předem zgelovatělý škrob se dá přidat v rozmezí 60 % až 70 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Množství L-HPC může být asi 5 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Kvůli tokovým parametrům předem zgelovatělého škrobu není třeba přidávat do prostředků jej obsahujících lubrikanty.
3) Mikrokrystalická celulóza a její směsi se suchým sypajícím se škrobem:
Bylo potvrzeno, že preferovaná ředidla pro prostředky v tomto vynálezu obsahují mikrokrystalickou celulózu, jejíž parametry tekutosti a slisovatelnosti ve velké míře vyhovují práškovité směsi. Mikrokrystalická celulóza umožňuje vyrábět tablety s vysokým stupněm čistoty s použitím metody přímého slisování. Rovněž působí jako pojivo, které dává pevné tablety s vhodnou tvrdostí, zatímco jejich schopnost bobtnání dává krátké doby rozpadu. Z různých typů mikrokiystalické celulózy, které jsou dostupné na trhu, které zahrnují Avicel PH101 (střední velikost částic 50 mikronů) a Avicel PH102 (střední velikost částic 90 mikronů) se dává přednost té, která má označení Avicel PH102, protože zatímco mají obě podobné parametry z hlediska schopnosti usnadňovat přímé slisování, Avicel PH 102 usnadňuje přímé slisování jemných práškových směsí (jako je tomu v recepturách podle tohoto vynálezu), díky tekutosti, kterou propůjčuje směsi v důsledku své větší velikosti částic.
Směs ředidla zahrnuje s výhodou mikrokrystalickou celulózu (Avicel PH102) a suchý sypající se škrob: suchý sypající se škrob může být přítomen v rozmezí 15 % a 27 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku a mikrokrystalická celulóza v rozmezí 46 % a 58 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku. Při velmi vysokém procentu celulózy, asi 55 % až 58 %, byly získány tablety s hmotností v rozmezí 315 a 340 mg, zatímco při poněkud nižším procentu, řádově 51 % až 54 % měly získané tablety konečnou hmotnost v rozmezí 300 a 350 mg. Jestliže je procento mikrokrystalické celulózy Avicelu PH102 v rozmezí 46 % a 48 %, konečná hmotnost tabletek je asi 310 až 340 mg.
Termín „lubrikant“ tak jak se používá v tomto popisu zahrnuje příměsi, které snižují tření mezi částicemi uvnitř tabletek, snižuje reakční síly objevující se na stěnách formy. Lze použít klouzek jako lubrikant, vhodný pro vytváření tohoto vynálezu nebo s výhodou stearylfumarát sodný, což je hydrofilní lubrikant. Tento koadjuvant se dá přidávat do prostředků dle tohoto vynálezu v míře v rozmezí 1 % až 2,5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Zahrnutí této příměsi snižuje tření ve směsi podle prostředku, která se má slisovat. Rovněž to zajišťuje rovnoměrné naplnění prostoru ve formě tak, že hmotnost tablet kolísá jen velmi málo.
Standardní soli kyseliny stearové nejsou vhodné, protože například stearát hořečnatý neabsorbuje vodu, čímž dává roztok nanejvýše nepříjemného vzhledu, s vytvořením „halo“ na povrchu, na rozdíl od stearylfumarátu sodného. Jak již bylo uvedeno, prostředky obsahující předem zgelatinizovaný škrob jako ředidlo nevyžadují přidávání lubrikantu.
Termín „antiadherent“ tak jak se používá v tomto popisu zahrnuje příměsi, které zabraňují přilepování částic a tak se zabraňuje nebo snižuje zhutnění a omezuje to tření mezi nimi. Jako vhodný antiadherent pro prostředky podle tohoto vynálezu se dá použít koloidní kysličník křemičitý. Díky svému velkému specifickému povrchu je tato surovina velmi dobrým regulátorem sypnosti prášku a rovněž působí jako adsorbent, přičemž zachycuje vlhkost, která by byla přijímána hydrochloridem fluoxetinu a tím se zpomaluje degradace aktivního ingredientu hydrolýzou.
-4CZ 287378 B6
Tento koadjuvant se dá použít v procentu v rozmezí 1 % až 2 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Receptury podle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat sladidla a ochucující přísady, protože jeden z hlavních problémů, který je nutno překonat, je dodat těmto prostředkům organoleptické vlastnosti (aroma a chuť), které by je učinily přijatelné pro pacienty. Aktivní příměs, hydrochlorid fluoxetinu, má velmi nepříjemnou výrazně hořkou chuť, kterou je třeba překrýt v případě podávání roztoku perorálně. Aby se překonal tento problém, obsahují prostředky podle tohoto vynálezu sladidla a ochucující přísady.
Jako umělé sladidlo se dá použít sacharin sodný v množství mezi 0,4 % a 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, nebo aspartam v množství přibližně 1,6% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Příchutě a nebo aroma (v prášku), které mohou být zabudovány do těchto prostředků v množstvích v rozmezí 1,4% a 12,5% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, jsou mátové aroma (54 234 TP0551 Firmeninch), dvě rozdílná aroma máty pepmé (957 685 P05551 a 57 720 TP0551 Firmeninch), pomerančová příchuť (55 604 Firmeninch), broskvové aroma (52 490 AP0551 Firmeninch), meruňkové aroma (52 247 AP0551 Firmeninch), malinové aroma (52 381 AP0551 Firmeninch), citrónové aroma (502 336 TP0551 Firmeninch), aroma kokosového ořechu (54 385 AP0551 Firmeninch), ananasové aroma ajejich směsi.
Rovněž mohou být používány přísady, které pomáhají zakrýt hořkost, vytvářenou hydrochloridem fluoxetinu, pomocí jejich schopnosti poskytovat svěžest těmto prostředkům. V tomto smyslu se dá použít kombinace sacharidu sodného, přidaného v množství mezi 0,5 % a 4,5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku a mannitolu v rozmezí 2,5 % a 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Tyto prostředky mohou rovněž zahrnovat sorbitol a glyciricinát amonný jako sladidla, první z nich je preferované přírodní sladidlo, které se použije v množství 1,5 % až 4 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku a druhý se použije v množství 0,5 % až 1 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Preferovaná aroma pro přidání do prostředku s mannitolem a sorbitolem jsou jahodové v rozmezí 10% až 12% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, anýzové aroma v rozmezí 0,6 % až 0,7 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, aroma máty pepmé v množství asi 0,3 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku a kombinace posledních dvou, které dávají dobrou vůni výslednému prostředku a překrývají hořkost aktivní látky.
Navíc mohou prostředky podle tohoto vynálezu obsahovat i barvivo, které dodává stejnoměrnou barvu. Jako barvivo lze použít oxid titaničitý (E-171), ale není nutné ho přidávat, zejména když se používá suchý sypající se škrob jako ředidlo, protože tato látka napomáhá dodávat homogennímu roztoku příjemný vzhled.
Fluoxetinové prostředky, které poskytuje tento vynález, se dají snadno připravit tak, že se příslušná množství různých přísad a doprovodných látek po přesetí dají do vhodného mísiče. Potom se přidá aktivní látka a vše se promíchá až se dosáhne homogenní prášek, který se dobře sype.
Tyto nové prostředky se dají použít k výrobě dispergovatelných tablet obsahujících hydrochlorid fluoxetinu jako aktivní příměs.
-5CZ 287378 B6
Jak to již bylo uvedeno, výrobní proces pro tablety hraje velmi důležitou roli při sestavování farmaceutického prostředku. Formování vlastní tablety se dá provádět z granulátu (aglomerovaného materiálu vyrobeného z prachových částic, ke kterým se přidá aglutinační prostředek) nebo z prachové směsi, která předtím nebyla upravována (přímým slisováním). Příměsi se vybírají podle zvolené metody.
Protože jsou dispergovatelné tablety velmi citlivé na vlhkost a jejich stabilita je ovlivněna granulací, je dávána přednost přímému lisování. Tato metoda má mnoho výhod, neboť na jedné straně je výroba rychlá, nezávisí ani na granulaci, ani na sušicím procesu a na druhé straně to zabraňuje možné degradaci (kvůli hydrolýze) aktivní látky během granulace. Riziko kontaminace se rovněž sníží. Nejdůležitější výhodou je ale asi to, že přímo slisované tabletky se normálně rozpadávají rychleji než tablety vyrobené granulací za vlhka, což vyžaduje přidání aglutínačního činidla, které zpomaluje rychlost desintegrace.
Zatímco přímé slisování může způsobit určité nevýhody, jako jsou problémy s uniformitou směsi a dávky, sypkostí a slisovatelností, je překvapivé, že u receptur podle tohoto vynálezu nevzniká žádný z těchto problémů. Ve skutečnosti se hmotnosti tablet a obsahy aktivní látky v tabletách odchylovaly od sebe jenom velmi málo. Schopnost slisování byla přijatelná a tvrdost tablet byla v rámci požadovaných mezí.
Dispergovatelné tablety, obsahující hydrochlorid fluoxetinu se dají vyrábět standardními procesy, například konvenčním rotačním nebo výstředníkovým lisem, který slisuje připravený a prosetý farmaceutický prostředek dodávaný do stroje. Dispergovatelné tablety obsahující hydrochlorid fluoxetinu, vyráběné podle tohoto vynálezu jsou pevné, určené k podávání perorálně, mají stejnoměrný vzhled a dostatečnou mechanickou pevnost, aby odolávaly možnému poškození při skladování a dopravě. Aktivní ingredience je rozložena rovnoměrně ve farmaceutické formě a míra desintegrace ve vodě je vysoká (ve vodě 19 °C až 21 °C do tří minut). Podobně je vhodná i úroveň desintegrace (nebo jemnost částic na které se produkt rozpadne) a v souladu s požadavky podle různých lékopisů.
Použití dispergovatelných tablet obsahujících hydrochlorid fluoxetinu představuje řadu výhod oproti známým formám podávání hydrochloridu fluoxetinu (tobolky a roztok) včetně následujících:
- Jsou vhodné k léčbě pacientů s obtížemi při polykání pevných lékových forem.
- Dají se použít u diabetiků, protože neobsahují sacharózu jako sladidlo.
- Dávkování je pružné a rozumně přesné po rozpouštění v objemu vody, tak jak to požaduje pacient.
- Jejich roztoky mají vhodné organoleptické parametry, akceptovatelné pacienty.
- Jejich tvar, velikost a snížený objem umožňují, aby byly předkládány ve formě tobolek, což je výhoda pro pacienta. Tato forma usnadňuje manipulaci, zajišťuje, že pacient ukončí terapii a tak zvýší účinnost léčby.
- Sníží se riziko náhodného předávkování, takže jsou méně nebezpečné, zejména pro děti.
Následující příklady ukazují konkrétní způsoby provedení vynálezu a neměly by se vykládat tak, že je vynález omezen jen na ně.
-6CZ 287378 B6
Tyto příklady používají sodný glykolát škrobu Kirsch Pharma, suchý sypající se škrob Gormaso, L-HPC21 a předem zgelatinizovaný škrob (SEPISTABR) firmy ISISA, krospovidon firmy BASF (KOLLIDON CL^), mikrokrystalickou celulózu firmy FMC Foret (AVICEL PH 101^ a AVICEL PH 102^) a akrylový derivát s vysokou viskozitou firmy Rohm Pharma, skládající se z kopolymeru kyseliny metakrylové a metylmetakrylátu v poměru přibližně 7:3.
Příklad 1
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 6,70
sodný glykolát škrobu 50 16,66
laktóza 123 40,97
L-HPC 21 75 25,00
sacharin sodný 2 0,67
mátové aroma 30 10,00
Proces začíná odděleným navážením všech surovin a potom pro jistotu jejich prosetím sítem s velikostí ok 1,19 mm. Po prosetí se složky umístí do vhodného mísiče, potom se přidá aktivní látka a provádí se míšení až je směs homogenní.
Smíchaný prášek se potom několikrát přeseje přes sítko s velikostí ok 0,5 mm. Potom následuje slisování za periodické kontroly během procesu. Na kontrolní karty se poznamenají získané výsledky. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat. Na konci procesu se odeberou reprezentativní vzorky pro analýzu (ze začátku, prostředku a konce várky) podle postupu pro statistické vzorkování.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 300 mg± 5 %
hmotnost 10 tablet: 3g±3%
tvrdost: 30-60 Pa/mm^
výška: cca 2,4 mm
průměr: 12,25 mm
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: < 3 min.
Příklad 2
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 4,02
sodný glykolát škrobu 50 10,00
předem zgelovatělý škrob 337 67,38
L-HPC 21 25 5,00
sacharin sodný 3 0,60
mátové aroma 50 10,00
oxid titaničitý 15 3,00
Byl použit postup podle příkladu 1 s tím rozdílem, že smíchaný prášek byl proset přes síto s oky o velikosti 0,8 mm (oproti 0,5 mm). Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 500 mg± 5 %
hmotnost 10 tablet: 5g±3%
tvrdost: 55,5 Pa/mm^
výška: cca 3,6 mm
průměr: 12,25 mm
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: < 3 min.
Příklad 3
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20,1 4,47
sodný glykolát škrobu 45,0 10,00
CMC*, AVICEL PH101 162,7 36,155
suchý sypající se škrob 162,7 36,155
L-HPC21 22,5 5,00
sacharin sodný 3,0 0,67
aroma máty pepmé 10,0 2,22
oxid titaničitý 15,0 3,33
stearylfumarát sodný 4,5 1,00
koloidní oxid křemičitý 4,5 1,00
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 450 mg ± 5 %
hmotnost 10 tablet: 4,5 g±3%
tvrdost: 70 Pa/mm2
výška: cca 3,3 mm
průměr: 12,25 mm
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: < 3 min.
Příklad 4
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku: Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 4,46 sodný glykolát škrobu 45 10,00
-8CZ 287378 B6
Příklad 4 - pokračování
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
suchý sypající se škrob 121 26,89
CMC*, AVICEL PH101 242 53,76
sacharin sodný 3 0,67
aroma máty pepmé 10 2,22
stearylfumarát sodný 4,5 1,00
koloidní oxid křemičitý 4,5 1,00
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 450 mg± 5 %
hmotnost 10 tablet: 4,5 g±3%
tvrdost: 52,2 Pa/mm2
výška: cca 3,7 mm
průměr: 12,25 mm
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: < 2 min.
Příklad 5
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20,1 5,74
sodný glykolát škrobu 35 10,00
suchý sypající se škrob 93,63 26,75
CMC*, AVICEL PH102 187,27 53,51
sacharin sodný 2 0,57
aroma máty pepmé 5 1,43
stearylfumarát sodný 3,5 1,00
koloidní oxid křemičitý 3,5 1,00
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 350 mg± 5 %
hmotnost 10 tablet: 3,5 g ± 3 %
tvrdost: ~ 50,0 Pa/mm^
výška: cca 2,3 mm
průměr: 12,25 mm
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: < 2 min.
-9CZ 287378 B6
Příklad 6
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20,1 5,60
sodný glykolát škrobu 35 9,75
suchý sypající se škrob 79,4 22,12
CMC*, AVICEL PH102 200 55,71
sacharin sodný 4 1,11
aroma máty pepmé 10 2,79
stearylfumarát sodný 5,25 1,46
koloidní oxid křemičitý 5,25 1,46
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 350 mg± 5 %
hmotnost 10 tablet: 3,59 g± 3%
tvrdost: 55,5 Pa/mm2
výška: cca 2,8 mm
průměr: 12,25 mm
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: drobivost: < 2 min 0,5 %.
Příklad 7
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20,1 5,74
akrylátový derivát
(vysokoviskozitní) 35 10,0
CMC*, AVICEL PH102 265,5 75,86
oxid titaničitý 5,25 1,50
sacharin sodný 1,4 0,40
aroma máty pepmé 10,5 3,00
stearylfumarát sodný 7 2,00
koloidní oxid křemičitý 5,25 1,50
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 359 mg ± 5 %
-10CZ 287378 B6
hmotnost 10 tablet: 3,5 g ± 3 %
tvrdost: ~ 90,0 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: <3 min
drobivost: < 0,5 %.
Příklad 8
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20,1 5,74
akrylátový derivát
(vysokoviskozitní) 67 20,60
CMC*, AVICEL PH102 201 61,79
oxid titaničitý 10,72 3,30
sacharin sodný 1,34 0,41
aroma máty pepmé 10,05 3,08
stearylfumarát sodný 8,38 2,58
koloidní oxid křemičitý 6,7 2,06
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 325,29 mg ± 5 %
hmotnost 10 tablet: 3,25 g ± 3 %
tvrdost: 90,0 - 110, 0 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: < 3 min
drobivost: < 0,5 %.
Příklad 9
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20,1 6,22
suchý sypající se škrob 69,68 21,56
krospovidon 31,5 9,75
CMC*, AVICEL PH102 175,49 54,29
sacharin sodný 3,15 0,97
pomerančové aroma 13,86 4,29
stearylfumarát sodný 4,73 1,46
koloidní oxid křemičitý 4,73 1,46
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
-11CZ 287378 B6
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 323,24 mg ±5%
hmotnost 10 tablet: 3,23 g±3%
tvrdost: 90,0 - 110 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: drobivost: < 3 min < 0,5 %.
Příklad 10
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20,1 6,23
suchý sypající se škrob 69,68 21,60
krospovidon 31,5 9,76
CMC*, AVICEL PH102 175,49 54,39
aspartam 5,36 1,66
pomerančové aroma 11,03 3,42
stearylfumarát sodný 4,73 1,47
koloidní oxid křemičitý 4,73 1,47
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 322,62 mg±5%
hmotnost 10 tablet: 3,22 g± 3%
tvrdost: 90,0-110,0 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: < 3 min
drobivost: < 0,5 %.
Příklad 11
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 5,93
suchý sypající se škrob 67 19,90
krospovidon 33,5 9,95
CMC*, AVICEL PH102 174,2 51,73
sacharin 15 4,45
stearylfumarát sodný 5,03 1,50
-12CZ 287378 B6
Příklad 11 - pokračování
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
koloidní oxid křemičitý 5,03 1,50
mannitol 9 2,67
citrónové aroma 8 2,37
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 336,76 mg ±5%
hmotnost 10 tablet: 3,36 g± 3%
tvrdost: 90,0- 110,0 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: drobivost: < 3 min < 0,5 %.
Příklad 12
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 5,65
suchý sypající se škrob 63,54 17,95
krospovidon 35,3 9,97
CMC*, AVICEL PH102 176,5 49,87
sacharin 8 2,26
stearylfumarát sodný 5,3 1,50
koloidní oxid křemičitý 5,3 1,50
meruňkové aroma 40 11,30
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 353,94 mg ±5%
hmotnost 10 tablet: 3,53 g± 3%
tvrdost: 90,0-110,0 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: <3 min
drobivost: < 0,5 %.
-13CZ 287378 B6
Příklad 13
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 5,65
suchý sypající se škrob 63,54 17,95
krospovidon 35,3 9,97
CMC*, AVICEL PH102 176,5 49,87
sacharin 8 2,26
stearylfumarát sodný 5,3 1,50
koloidní oxid křemičitý 5,3 1,50
meruňkové aroma 40 11,30
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 353,94 mg ±5%
hmotnost 10 tablet: 3,53 g±3%
tvrdost: 90,0-110,0 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: drobivost: < 3 min < 0,5 %.
Příklad 14
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 5,65
suchý sypající se škrob 63,54 17,95
krospovidon 35,3 9,97
CMC*, AVICEL PH102 176,5 49,87
sacharin 8 2,26
steaiylfumarát sodný 5,3 1,50
koloidní oxid křemičitý 5,3 1,50
broskvové aroma 40 11,30
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: hmotnost 10 tablet: tvrdost:
353,94 mg±5%
3,53 g±3%
90,0 -110,0 Pa/mm2
-14CZ 287378 B6 rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: drobivost:
< 3 min < 0,5 %.
Příklad 15
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 5,65
suchý sypající se škrob 63,54 17,95
krospovidon 35,3 9,97
CMC*, AVICEL PH102 176,5 49,87
sacharin 8 2,26
stearylfumarát sodný 5,3 1,50
koloidní oxid křemičitý 5,3 1,50
ananasové aroma 20 5,65
aroma kokosového ořechu 20 5,65
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 353,94 mg±5%
hmotnost 10 tablet: 3,53 g± 3%
tvrdost: 90,0-110,0 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: < 3 min
drobivost: < 0,5 %.
Příklad 16
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 5,65
suchý sypající se škrob 63,54 17,95
krospovidon 35,3 9,97
CMC*, AVICEL PH102 176,5 49,87
sacharin 8 2,26
stearylfumarát sodný 5,3 1,50
koloidní oxid křemičitý 5,3 1,50
citrónové aroma 40 11,30
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
-15CZ 287378 B6
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 353,94 mg± 5 %
hmotnost 10 tablet: 3,53 g±3%
tvrdost: 90,0 - 110,0 Pa/mm^
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: <3 min
drobivost: < 0,5 %.
Příklad 17
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 5,48
suchý sypající se škrob 58 15,9
krospovidon 35,3 9,7
CMC*, AVICEL PH102 175 47,9
sacharin 5 1,4
mannitol 13 3,6
sorbitol 8 2,2
stearylfumarát sodný 5,3 1,4
koloidní oxid křemičitý 5,3 1,4
jahodové aroma 40 10,96
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 364,9 mg ± 5 %
hmotnost 10 tablet: 3,64 g± 3%
tvrdost: 90,0 - 110,0 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: < 3 min
drobivost: <0,5%.
Příklad 18
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 5,9
suchý sypající se škrob 50 14,8
krospovidon 37 11
CMC*, AVICEL PH102 155 46
sacharin 5 1,5
mannitol 13 3,9
sorbitol 6 1,8
-16CZ 287378 B6
Příklad 18 - pokračování
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
stearylfumarát sodný 5,3 1,6
koloidní oxid křemičitý 5,3 1,6
jahodové aroma 40 10,9
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 336,6 mg±5%
hmotnost 10 tablet: 3,36 g± 3 %
tvrdost: 90,0- 110,0 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: <3 min
drobivost: < 0,5 %.
Příklad 19
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 20 5,92
suchý sypající se škrob 50 14,8
krospovidon 37 10,95
CMC*, AVICEL PH102 155 45,91
sacharin 3 0,88
mannitol 13 3,84
sorbitol 6 1,76
glyciricinát amonný 3 0,88
stearylfumarát sodný 5,3 1,56
koloidní oxid křemičitý 5,3 1,56
jahodové aroma 40 11,84
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 337,6 mg ± 5 %
hmotnost 10 tablet: 3,37 g ± 3 %
tvrdost: 90,0-110,0 Pa/mm2
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: <3 min
drobivost: < 0,5 %.
-17CZ 287378 B6
Příklad 20
Dispergovatelné tablety byly připraveny podle následujícího farmaceutického prostředku:
Složka hmotnost (mg) % hmotn.
hydrochlorid fluoxetinu 22,37 7,22
suchý sypající se škrob 55,93 18,05
krospovidon 41,38 13,35
CMC*, AVICEL PH102 142,66 46,02
sacharin 11,19 3,61
mannitol 14,54 4,69
sorbitol 6,71 2,16
stěarylfumarát sodný 5,93 1,91
koloidní oxid křemičitý 5,93 1,91
anýzové aroma 2,24 0,72
aroma máty pepmé 1,12 0,36
* CMC = mikrokrystalická celulóza
Byl použit postup podle příkladu 2. Prášek se uspokojivě sype a dá se bez potíží slisovat.
Byly získány dispergovatelné tablety s následujícími parametry:
hmotnost jednotlivých tablet: 310 mg± 5 %
hmotnost 10 tablet: 3,10 g± 3%
tvrdost: 120,0- 150,0 Pa/mm2
tloušťka: 42,7 - 47,2 mm
rozpad ve vodě při 19 °C až 21 °C: drobivost: <3 min < 0,5 %.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (23)

1. Farmaceutický prostředek obsahující fluoxetin, vhodný pro výrobu dispergovatelných tablet přímým slisováním, vyznačující se tím, že obsahuje hydrochlorid fluoxetinu jako aktivní látku v množství mezi 4 % až 7,5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, bobtnadla v množství mezi 5% až 21% hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, které jsou vybrané ze skupiny glykolát škrobu, polymemí deriváty kyseliny akrylové a krospovidon a dále obsahuje ředidla, lubrikanty, antiadheziva, umělá nebo přírodní sladidla a příchutě/aroma a výhodně barviva.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako bobtnadlo sodný glykolát škrobu v množství mezi 5 % až 17 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku nebo polymemí deriváty kyseliny akrylové v množství mezi 10 % až 21 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku a s výhodou krospovidon.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje sodný glykolát škrobu v množství mezi 9,5% až 17% hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
-18CZ 287378 B6
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje krospovidon v množství mezi 9% až 13% hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje mikrokrystalickou celulózu, laktózu, hydroxypropylcelulózu, předem zgelovatělý škrob, suchý sypající se škrob a jejich kombinace a směsi jako ředidla.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxypropylcelulózu o nízké relativní molekulové hmotnosti mezi 250 000 až 1 250 000 v množství 5 % až 25 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci předem zgelovatělého škrobu a hydroxypropylcelulózy o nízké relativní molekulové hmotnosti mezi 250 000 až 1 250 000, přičemž množství předem zgelovatělého škrobu je 60 % až 70 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku a množství hydroxypropylcelulózy je 5 % až 20 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje mikrokrystalickou celulózu v množství 62 % až 76 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedená mikrokrystalická celulóza má střední velikost částic 50 až 90 mikrometrů.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že zahrnuje kombinaci mikrokrystalické celulózy a suchého sypajícího se škrobu přičemž množství suchého sypajícího se škrobu je 15 % až 27 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku a množství mikrokrystalické celulózy je 46 % až 58 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje stearylfumarát sodný jako lubrikant v množství mezi 1 % až 2,5 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako antiadhezivum koloidní oxid křemičitý v množství mezi 1 % až 2 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje umělá nebo přírodní sladidla nebo jejich směsi.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje sacharin sodný jako umělé sladidlo v množství mezi 0,4 % až 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku nebo aspartam v množství mezi 0,6 % až 4 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
15. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje mannitol, sorbitol, glyciricinát amonný nebo jejich směsi jako přírodní sladidla.
-19CZ 287378 B6
16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje mannitol v množství mezi 2,5 % až 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
17. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje sorbitol v množství mezi 1,5 % až 4 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
18. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že obsahuje glyciricinát amonný v množství mezi 0,5 % až 1 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje směs sacharinu sodného a mannitolu, která obsahuje sacharin sodný v množství mezi 0,5 % až
4.5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku a mannitol v množství mezi
2.5 % až 5 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako příchuť obsahuje mátové aroma, aroma máty pepmé, pomerančové aroma, broskvové aroma, meruňkové aroma, malinové aroma, citrónové aroma, aroma kokosového ořechu a ananasové aroma nebo jejich směsi v množství mezi 1,4% do 12,5 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
21. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že obsahuje množství mannitolu mezi 2,5 až 5 %, sorbitolu mezi 1,5 až 4 % hmotnostních jako sladidel vztaženo na celkovou hmotnost prostředku a příchuti jahodového aroma v množství mezi 10 % až 12 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku nebo anýzové aroma v množství mezi 0,6 % až 0,7 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku nebo mátu pepmou v množství mezi 0,14 až 0,3 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost prostředku nebo kombinaci posledních dvou.
22. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž21, vyznačující se tím, že je ve formě dispergovatelné tablety.
23. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21, vyznačující se tím, že hydrochlorid fluoxetinu, bobtnadla, ředidla, lubrikanty a antiadheziva, sladidla umělá nebo přírodní a příchutě/aroma a výhodně barviva se během 5 až 30 sekund nejprve odděleně prosejí sítem s velikostí ok mezi 0,7 až 1,5 mm, potom se smísí všechny složky s výjimkou aktivní látky a potom se přidá aktivní látka a provádí se smísení při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku až je směs homogenní, smíchaný prášek se přeseje přes sítko s velikostí ok mezi 0,2 až 0,8 mm a nakonec následuje slisování při teplotě místnosti a za tlaku mezi 100 kPa až 1000 kPa za kontrolování dispergovatelnosti tablet při teplotě mezi 18 až 22 °C každých 30 minut.
CZ19951880A 1994-07-20 1995-07-20 Pharmaceutical preparation containing fluoxetine and process for preparing thereof CZ287378B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09401593A ES2082723B1 (es) 1994-07-20 1994-07-20 Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ188095A3 CZ188095A3 (en) 1996-02-14
CZ287378B6 true CZ287378B6 (en) 2000-11-15

Family

ID=8286976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19951880A CZ287378B6 (en) 1994-07-20 1995-07-20 Pharmaceutical preparation containing fluoxetine and process for preparing thereof

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5747068A (cs)
EP (3) EP1072262A1 (cs)
JP (1) JPH0840884A (cs)
KR (1) KR100360130B1 (cs)
CN (2) CN1101187C (cs)
AT (1) ATE200733T1 (cs)
AU (2) AU692550B2 (cs)
BR (1) BR9503386A (cs)
CO (1) CO4410195A1 (cs)
CY (1) CY2241B1 (cs)
CZ (1) CZ287378B6 (cs)
DE (2) DE69520768T2 (cs)
DK (1) DK0693281T3 (cs)
ES (2) ES2082723B1 (cs)
FI (3) FI20011852A7 (cs)
GR (2) GR960300064T1 (cs)
HU (1) HU228859B1 (cs)
IL (1) IL114641A (cs)
MY (1) MY114776A (cs)
NO (1) NO312225B1 (cs)
NZ (1) NZ272610A (cs)
PE (1) PE33996A1 (cs)
PL (1) PL181359B1 (cs)
PT (1) PT693281E (cs)
RU (1) RU2145850C1 (cs)
SI (1) SI0693281T1 (cs)
TR (1) TR199500878A2 (cs)
TW (1) TW404840B (cs)
UA (1) UA41346C2 (cs)
ZA (1) ZA956074B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2232152C (en) * 1995-12-27 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bioadhesive solid dosage form
ATE216887T1 (de) * 1996-02-29 2002-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Beta-lactam-antibiotikum enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US5910319A (en) 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
US5904937A (en) * 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions
JP2001519379A (ja) * 1997-10-09 2001-10-23 ペリオ、プロダクツ、リミテッド 遅延性総放出胃腸薬物送達システム
JP4504467B2 (ja) * 1998-07-30 2010-07-14 佐藤製薬株式会社 口腔内崩壊性錠剤
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
RU2174391C1 (ru) * 2000-10-24 2001-10-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" Фармацевтическая композиция с антидепрессантной активностью
JP2004531537A (ja) * 2001-05-01 2004-10-14 ファイザー・プロダクツ・インク 一様な薬剤分布と効力を有する低用量製薬組成物の製造方法
CA2446957A1 (en) * 2001-05-15 2002-11-21 Warner-Lambert Company Llc Compaction process for manufacture of sodium phenytoin dosage form
US6509040B1 (en) 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US20030099699A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Hanshew Dwight D. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US20030113366A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Macgregor Alexander Reverse-micellar delivery system for controlled transportation and enhanced absorption of agents
FR2834889B1 (fr) * 2002-01-18 2004-04-02 Roquette Freres Forme pharmaceutique solide orodispersible
GB2392385A (en) * 2002-09-02 2004-03-03 Cipla Ltd Pharmaceutical preparations comprising a 5HT uptake inhibitor and a homopolymer or copolymer of N-vinyl pyrrolidone
US8367111B2 (en) * 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ589750A (en) 2004-10-21 2012-07-27 Aptalis Pharmatech Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
ATE451914T1 (de) * 2005-05-17 2010-01-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dispergierbare bosertan-tablette
TWI383809B (zh) * 2005-06-29 2013-02-01 Otsuka Pharma Co Ltd 含有西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之口腔崩解粉末
CN100353943C (zh) * 2005-07-04 2007-12-12 广州固志医药科技有限公司 乳酸氟罗沙星分散片及其制备方法
EP1919288A4 (en) * 2005-07-18 2009-12-16 Horizon Therapeutics Inc FAMOTIDINE- AND IBUPROGEN-BASED MEDICAMENTS AND THEIR ADMINISTRATION
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
US8067451B2 (en) * 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
FR2891147B1 (fr) 2005-09-28 2007-12-07 Ethypharm Sa Comprimes orodispersibles de principes actifs amers
EP1993377B1 (en) * 2006-03-03 2012-01-04 Symrise AG Pressed agglomerates suitable for consumption having retarded aroma release
US8067033B2 (en) 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
FR2910319B1 (fr) 2006-12-20 2011-06-03 Substipharm Dev Formulations pharmaceutiques dispersibles contenant de la fluoxetine
BRPI0811303A2 (pt) * 2007-05-08 2015-01-27 Hercules Inc Formulação de comprimido de desintegranção rápida robusta
CN102958515A (zh) 2009-12-02 2013-03-06 阿普塔利斯制药有限公司 非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物
US20110212171A1 (en) * 2010-01-08 2011-09-01 Eurand, Inc. Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
MX2011007675A (es) * 2011-07-19 2012-07-11 Cell Therapy And Technology S A De C V Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas.
KR101438629B1 (ko) 2013-02-04 2014-09-05 현대자동차 주식회사 체결 장치 및 그 제어 방법
US10231930B2 (en) * 2013-12-27 2019-03-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Solid preparations containing tofogliflozin and process of producing the same
KR102598782B1 (ko) * 2014-10-03 2023-11-07 노파르티스 아게 알펠리십을 포함하는 제약 조성물
CN107334742B (zh) * 2017-08-18 2020-01-31 山东力诺制药有限公司 一种盐酸氟西汀分散片及其制备方法
KR102453105B1 (ko) * 2020-10-26 2022-10-07 현대제철 주식회사 침지노즐 크리닝 장치
CN114699374B (zh) * 2022-04-01 2024-02-20 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 一种猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂及其制备和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3034911A (en) * 1959-03-25 1962-05-15 Nat Starch Chem Corp Tablet disintegrants
US3091574A (en) * 1961-09-05 1963-05-28 Bristol Myers Co Tablet disintegrants
DE1228029C2 (de) * 1964-05-09 1973-05-17 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation
NL159577B (nl) * 1968-02-15 1979-03-15 Organon Nv Werkwijze ter bereiding van snel desintegrerende vaste vormstukken.
US3622677A (en) * 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
US3852421A (en) * 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
US3725556A (en) * 1970-11-12 1973-04-03 D Hanssen Method of manufacturing rapidly disintegrating pharmaceutical tablets
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
GB1498857A (en) * 1975-07-03 1978-01-25 Leo Ab Antidepressant composition
JPS6056659A (ja) * 1983-09-08 1985-04-02 Yanmar Diesel Engine Co Ltd 農用トラクタ−のブレ−キ装置
CH658188A5 (de) * 1984-03-23 1986-10-31 Ciba Geigy Ag Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge.
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
US4844908A (en) * 1986-11-27 1989-07-04 Duphar International Research B.V. Method of preparing tablets with clovoxamine fumarate and tablets thus prepared
GB8824392D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Ciba Geigy Ag Dispersible formulation
GB8921069D0 (en) * 1989-09-18 1989-11-01 Wellcome Found Pharmaceutically active compound,preparation and use
CA2039102A1 (en) * 1990-03-29 1991-09-30 David W. Robertson Compounds affecting serotonin receptors
CA2039103A1 (en) * 1990-03-29 1991-09-30 David Wayne Robertson Improvements in and relating to the selective occupation of serotonin 1c receptors
US5464632C1 (en) * 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
ATE244563T1 (de) * 1991-11-15 2003-07-15 Sepracor Inc Verwendung von reinem fluoxetin-s(+)-isomer für die herstellung eines medikements gegen migräne
JPH0656659A (ja) * 1992-06-10 1994-03-01 Natl Sci Council 直接打錠できる薬学組成物及びその錠剤の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
BR9503386A (pt) 1996-02-27
US5747068A (en) 1998-05-05
NO312225B2 (no) 2002-04-15
NZ272610A (en) 1997-08-22
HK1012573A1 (en) 1999-08-06
NO952863L (no) 1996-01-22
MY114776A (en) 2003-01-31
HU228859B1 (en) 2013-06-28
AU707210B2 (en) 1999-07-08
TR199500878A2 (tr) 1996-06-21
EP0693281A3 (en) 1996-10-30
NO952863D0 (no) 1995-07-19
EP1072262A1 (en) 2001-01-31
CZ188095A3 (en) 1996-02-14
ES2091737T3 (es) 2001-06-01
DE69520768T2 (de) 2001-08-23
GR3035788T3 (en) 2001-07-31
SI0693281T1 (en) 2001-12-31
CN1123142A (zh) 1996-05-29
IL114641A (en) 1999-04-11
EP0693281A2 (en) 1996-01-24
ATE200733T1 (de) 2001-05-15
PE33996A1 (es) 1996-09-09
ZA956074B (en) 1996-05-14
RU2145850C1 (ru) 2000-02-27
CY2241B1 (en) 2003-07-04
AU2509895A (en) 1996-02-01
EP1070501A1 (en) 2001-01-24
FI20011851A7 (fi) 2001-09-20
FI20011852L (fi) 2001-09-20
FI121262B (fi) 2010-09-15
HU9502154D0 (en) 1995-09-28
PL309721A1 (en) 1996-01-22
CN1101187C (zh) 2003-02-12
UA41346C2 (uk) 2001-09-17
EP0693281B1 (en) 2001-04-25
CN1440745A (zh) 2003-09-10
FI20011851L (fi) 2001-09-20
AU692550B2 (en) 1998-06-11
AU8317498A (en) 1998-11-05
PL181359B1 (pl) 2001-07-31
KR100360130B1 (ko) 2003-01-29
PT693281E (pt) 2001-08-30
DE69520768D1 (de) 2001-05-31
FI953515L (fi) 1996-01-21
ES2082723A1 (es) 1996-03-16
KR960003720A (ko) 1996-02-23
TW404840B (en) 2000-09-11
JPH0840884A (ja) 1996-02-13
GR960300064T1 (en) 1996-11-30
CO4410195A1 (es) 1997-01-09
ES2082723B1 (es) 1996-10-01
CN1440745B (zh) 2012-03-21
ES2091737T1 (es) 1996-11-16
DE693281T1 (de) 1997-04-03
IL114641A0 (en) 1995-11-27
NO312225B1 (no) 2002-04-15
HUT75036A (en) 1997-03-28
DK0693281T3 (da) 2001-05-21
FI953515A0 (fi) 1995-07-20
FI20011852A7 (fi) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0693281B1 (en) Fluoxetine Pharmaceutical formulations
RU2174837C2 (ru) Быстрораспадающаяся готовая препаративная форма трамадола или соли трамадола
KR20100126266A (ko) 약학 조성물
KR100350565B1 (ko) 세파클로르의약제학적제제
AU2004262964A1 (en) Solid dispersible and/or orodispersible non-filmy containing at least one type of active substance pharmaceutical composition and method for the preparation thereof
JP5561885B2 (ja) ミルタザピンの新しい配合物
WO2006002836A1 (de) Brausezusammensetzungen von einschlafmitteln
US20060240101A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
EP0599767B1 (en) Process to prepare water-dispersable tablets containing diclofenac
CN104853750B (zh) N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2h-吡唑-3-基]-4-[(3r，5s)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺的医药配制品
HK1012573B (en) Fluoxetine pharmaceutical formulations
CA2154413A1 (en) Fluoxetine pharmaceutical formulations
HK1012574B (en) Pharmaceutical formulations of cefaclor
KR19990077172A (ko) β-락탐 항생물질 함유 정제 및 그의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150720