CZ287685B6

CZ287685B6 - Způsob přípravy opticky aktivního p-fenylbenzoyl Corey alkoholu a opticky aktivního benzoyl Corey alkoholu

Info

Publication number: CZ287685B6
Application number: CZ19951554A
Authority: CZ
Inventors: Bohumil Ing. Žák; Jiří Ing. Kořan; Františka Pavelková; Milan Urie
Original assignee: Spolana A. S.
Priority date: 1995-06-15
Filing date: 1995-06-15
Publication date: 2001-01-17
Also published as: CZ155495A3

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy opticky aktivního Corey alkoholu vzorce (-) I, což je (3aR, 4S, 5R, 6aS)-hexahydro-4-hydroxymetyl-5-(4-fenylbenzoyloxy)cyklopenta (b) furan-2-on a způsobu přípravy opticky aktivního derivátu Corey alkoholu vzorce (-) Ia, což je (3aR, 4S, 5R, 6aS)-hexahydro-4-hydroxymetyl-5-benzoyloxycyklopenta (b) furan-2-on, a to ze sloučeniny (+) II, která se získává ve vysokém výtěžku a enantiomerní čistotě selektivní hydrolýzou snadno dostupného racemátu sloučeniny vzorce (.+-.) II, a to katalytickým působením enzymu lipázy ve vodném fosfátovém pufru při teplotě místnosti za vzniku opticky aktivního acetátu vzorce (-) III. Jako lipázu lze s výhodou použít porcine pancreas lipase.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy opticky aktivního (-) Corey laktonu-5-(4-fenylbenzoátu) vzorce (-) I a opticky aktivního (-) Corey laktonu-5-benzoátu vzorce (-) Ia.

O

Dosavadní stav techniky

Důležitými intermediáty syntézy prostaglandinů jsou výše uvedené Corey alkoholy vzorců (-) I a (-) Ia, které je možno připravit řadou syntéz. V norbomadienové řadě je známa a popsána pro přípravu opticky aktivní formy sloučeniny vzorce (-) I desetistupňová syntéza [Bindra, Grodski, Zchaaf, Corey J. Am. Chem. Soc. 95, 7522, (1973), USP 3 943 151], která je však z technologického hlediska při přípravě větších množství obtížně realizovatelná, neboť jednotlivé meziprodukty této syntézy jsou vesměs olejovité látky, které lze jen obtížně čistit. Kromě toho vyžaduje syntéza použití některých činidel, která jsou při větších objemech nebezpečná (hydridy), nebo pro tento účel příliš drahá. Při tomto postupu je navíc nutné použít kapalinovou chromatografii, což má za následek vysokou spotřebu organických rozpouštědel. Modifikace uvedeného postupu jsou známy pouze v racemické řadě [Kontakte (Merc), 1983, 2, 27; 1984, 2, 50; Chem. Eng. News, 1982, 30, Ang. 16; Adv. Prost. Thromb. Leuk. Res., 14, 73 (1985); AO 227 225; AO 233 030; AO 252 928; AO 249 394; AO 216 027].

Při přípravě těchto opticky aktivních intermediátů jsou známy i postupy používající enzymaticky stereospecifickou hydrolýzu příslušných racemických směsí. Jejich nevýhodou je ekonomická náročnost, protože odpadají opačné tj. (+) opticky aktivní poloviny racemických směsí nemajících žádné praktické uplatnění v organické syntéze, nedají se ani racemizovat, aby se mohly znovu podrobit štěpení a jsou nepoužitelným odpadem. Tento neekonomický způsob štěpení uvádí AO 268 841. Výhodou způsobu přípravy podle tohoto vynálezu je štěpení racemické směsi co možná nejblíže počátku syntézního řetězce a tím se podstatně snižuje spotřeba surovin, energie a lidské práce.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy opticky aktivního Corey alkoholu vzorce (-) I, což je (3aR, 4S, 5R, 6aS)hexahydro-4-hydroxymetyl-5-(4-fenylbenzoyloxy)cyklopenta (b) furan-2-on, a způsob přípravy opticky aktivního derivátu Corey alkoholu vzorce (-)Ia, což je (3aR, 4S, 5R, 6aS)~ hexahydro-4-hydroxymetyl-5-benzoyloxycyklopenta (b) furan-2-on, a to ze sloučeniny (+) II, která se získá ve vysokém výtěžku a enantiomemí čistotě selektivní parciální hydrolýzou snadno dostupného racemátu sloučeniny vzorce (±) II, a to

-1 CZ 287685 B6

Κ±)Π] katalytickým působením enzymu lipázy ve vodném fosfátovém pufru při teplotě místnosti za vzniku opticky aktivního acetátu vzorce (+) II a opticky aktivního alkoholu vzorce (-) III

[(-)111].

Příprava racemátu vzorce (±) II je popsána ve výše citovaných autorských osvědčeních.

Jako lipázu lze s výhodou použít porcine pancreas lipase (dále jen PPL).

Průběh hydrolýzy se ukončí při dosažení vzájemného poměru opticky aktivní sloučeniny vzorce (+) II ku opticky aktivní sloučenině vzorce (-) III přibližně 1 : 1 (stanoveno GC analýzou) a enantiomemího excesu (+) II, min. 98 % (GC analýza na chirální koloně), a to odfiltrováním PPL.

Lipázu lze použít opakovaně.

Filtráty se následně extrahují směsí rozpouštědel, kdy lze s výhodou využít roztok připravený z etylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1, přičemž látka vzorce (—) III zůstává ve vodní fázi a látka vzorce (+)II přejde do fáze organické, ze které se izoluje pouhým odpařením rozpouštědel za vakua, následně se rozpustí v 1,2-dichloretanu a reakcí s plynným chlorovodíkem za katalýzy bezvodým chloridem hlinitým se převede na opticky aktivní sloučeninu vzorce (+) IV, kterou lze snadno vyčistit krystalizací za použití

l(+)iv] běžných rozpouštědel, jako je směs etanolu s hexanem v objemovém poměru 1 : 2, případně ji přímo bez čištění zpracovat oxidací dle Bayer-Viligera účinkem kyseliny peroctové v prostředí kyseliny octové. Získá se tím opticky aktivní sloučenina vzorce (-) V

-2CZ 287685 B6

[(-) V].

Tuto sloučeninu lze vyčistit od vedlejších produktů promytím etanolem při minimálních ztrátách a za získání dostačující čistoty. Účinkem 0,9 molámího ekvivalentu vodného roztoku hydroxidu lithného v tetrahydrofuranu za přítomnosti peroxidu vodíku koncentrace 30 % hmotnostních se pak ze sloučeniny vzorce (-) V připraví opticky aktivní sloučenina vzorce (-) VI

K-)vi].

Účinkem 1 molámího ekvivalentu p-fenylbenzoylchloridu v 1,2-dichloretanu za přítomnosti 1 molámího ekvivalentu pyridinu na látku vzorce (-) VI a následnou transesterifikací v metanolu za katalýzy p-toluensulfonovou kyselinou nebo pyridinium p-toluensulfonátem se získá rekrystalizací z toluenu přímo opticky aktivní (-) Corey alkohol vzorce (-) I ve vysoké optické i chemické čistotě.

Obdobně účinkem I molámího ekvivalentu benzoylchloridu v 1,2-dichloretanu za přítomnosti 1 molámího ekvivalentu pyridinu na látku vzorce (-) VI a následnou transesterifikací v metanolu za katalýzy p-toluensulfonovou kyselinou nebo pyridinium p-toluensulfonátem se získá rekrystalizací z toluenu opticky aktivní (-) Corey alkohol-benzoát vzorce (-) Ia rovněž ve vysoké optické a chemické čistotě.

Příklad provedení vynálezu

Následující příklad provedení je pro přehlednost rozdělen po jednotlivých krocích:

Příprava látky vzorce (+) II

Do 50 litrové reakční nádoby se předloží 35 litrů 0,1 molámího fosfátového pufru majícího pH 6,8 , přidají se 4,5 kg racemátu (±) II, 1,039 kg lipázy PPL a směs se míchá při teplotě místnosti za průběžného udržování pH směsi na hodnotě 6,9 dávkováním 1,5 molámího roztoku hydroxidu sodného. Po dosažení poměru sloučeniny (+)II ku sloučenině (—) III přibližně 1 : 1 (dle GC analýzy reakční směsi) a enantiomemího excesu sloučeniny (+) II více než 98 % (stanoví se GC analýzou na chirální koloně) se reakce ukončí. Reakční doba se obvykle pohybuje mezi 24 až 48 hodinami. Poté se směs zfíltruje přes směs křemeliny, filtrační koláč se promyje třikrát 5 litry vody, filtráty se spojí a látka (+) II se z nich izoluje extrakcí třikrát 5 litry směsi tvořené

-3CZ 287685 B6 bjemovým dílem etylacetátu a 1 objemovým dílem n-hexanu nebo technické frakce alfa olefínu C6. Získané organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, sušidlo se odfiltruje a filtráty se za vakua odpaří do zbytku. Získá se 1,8 kg látky vzorce (+) II, což je 80% výtěžek, mající ajj^O = 22° (c = 1, metanol), obsah dle GC analýzy 97 % hmotnostních, obsah látky vzorce (-) III do 2 % hmotnostních. Infračervené, UV a NMR spektra odpovídají známé racemické sloučenině. Extrakci směsi (+) II a (-) III lze provést také čtyřikrát 5 litry dichlormetanu, a po odpaření rozpouštědla za vakua od sebe oddělit (+) II a (-) III chromatograficky ve sloupci silikagelu obdobně jak je uvedeno v následujícím příkladu. Získá se 2,05 kg (+) II a 1,7 kg (-) III stejné kvality, jako při izolaci extraktivní.

Izolace látky vzorce (-) III

Z vodných podílů po extrakci směsí etylacetát-hexan lze extrakcí dichlormetanem, a to čtyřikrát 5 litry, získat po odpaření 2,05 kg olejovitého meziproduktu, který lze po částech cca 400 g vyčistit chromatograficky na sloupci 4 kg silikagelu, eluent směs etylacetátu a hexanu postupně 1 : 1 až 1 : 0,3. Získá se 1,60 kg látky vzorce (-) III, což je výtěžek 93 % hmotnostních, mající a[j20 = -35° (c = 1, metanol), a 300 g látky vzorce (+) II s hodnotou αρ/^Ο = +21,5° (c = 1, metanol).

Příprava látky vzorce (+) IV

2,1 kg látky vzorce (+)II se rozpustí v 10 litrech 1,2-dichloretanu, přidá se 175 g bezvodého chloridu hlinitého a suspenzí se při teplotě místnosti nechá probublávat chlorovodík. Jakmile se kontrolní GC analýzou vzorku směsi zjistí nepřítomnost látky vzorce (+) II, sycení chlorovodíkem se ukončí a reakční směs se opatrně zneutralizuje přídavkem 75 g hydrogenuhličitanu sodného. Poté se třikrát vytřepe 1 litrem vody a za vakua odpaří do zbytku. Získá se 2459 g olejovité látky vzorce (+) IV, která se vloží do roztoku tvořeného 2 litry etanolu a 4 litry nhexanu, ponechá se stát 24 hodin při -5 °C. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí dvakrát 500 ml směsi tvořené 1 objemovým dílem etanolu a 2 objemovými díly hexanu a vysuší se. Získá se 1,8 kg krystalické látky vzorce (+) IV mající ccq^O = +19,2° (c = 1, metanol) a teplotu tání 54,6 až 54,7 °C. Zpracováním matečných louhů lze zvýšit výtěžek na 2,25 kg (90 %). Infračervené, UV a NMR spektra odpovídají známé racemické sloučenině.

Příprava látky vzorce (-) V

Do 50 litrové reakční baňky se předloží 19 litrů ledové kyseliny octové, přidá se 0,82 kg jemně utřeného bezvodého octanu sodného a po jeho rozpuštění se přidá 2,459 kg surové látky vzorce (+) IV. Při teplotě směsi od 20 do 30 °C se za míchání v průběhu přibližně 20 minut postupně přikape 2,3 litru 35% kyseliny peroctové a směs se dále míchá ještě 12 hodin. Poté se do směsi vloží 13 kg ledu a nezréagovaná kyselina peroctová se rozloží pozvolným přidáváním bezvodého siřičitanu sodného (přibližná spotřeba je 2,8 kg, kontrola se provádí jodoškrobovým papírkem). Poté se přidá okolo 15 litrů vody a látka vzorce (-)V se izoluje extrakcí třikrát 5 litry 1,2dichloretanu. Spojené extrakty se protřepou 2 litry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, sušidlo se odfiltruje a filtráty se za vakua odpaří do zbytku, který během odpařování krystaluje. Rozmíchá se ve 2 litrech etanolu vychlazeného na -5 °C, krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 1,66 kg krystalické látky vzorce (-) V, což je výtěžek 68 % hmotnostních, mající = .57° (_c = metanol). Infračervené, UV a NMR spektra odpovídají známé racemické sloučenině, obsah dle GC analýzy 99 %, teplota tání 131 133 °C.

Příprava látky vzorce (-) VI

Do 50 litrové reakční nádoby se předloží 1,66 kg látky vzorce (-)V, přidá se 15,6 litrů tetrahydrofuranu a směs se ochladí na +5 °C. V průběhu přibližně jedné hodiny se postupně přidá 8,4 litru peroxidu vodíku s obsahem 30 % hmotnostních a pH směsi se upraví přídavkem

-4CZ 287685 B6 uhličitanu lithného na hodnotu 7,5. Pak se vše ochladí na teplotu 0 °C a během 6 až 10 hodin se při hodnotě pH 8 až 8,5 zvolna přikape 3,30 litrů 2 molámího hydroxidu lithného. Průběh reakce se sleduje TLC analýzou v soustavě chloroform - 4 % hmotnostních metanolu. Jakmile vymizí látka vzorce (-)V, připustí se ke směsi 17 litrů vody a peroxidy se rozloží pozvolným přídavkem bezvodého siřičitanu sodného (spotřeba je okolo 9,3 kg, kontrola se provádí jodoškrobovým papírkem). Teplota směsi dosáhne přibližně 30 °C. Po rozložení peroxidů se tetrahydrofuran oddestiluje za vakua, ke zbytku se přidá 3,4 litru etylacetátu a po rozdělení fází se vodní podíly extrahují ještě třikrát 2,8 litry etylacetátu. Spojené extrakty se protřepou 5 litry solanky, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po odfiltrování sušidla se rozpouštědla za vakua oddestilují. Získá se 1,27 kg olejovité látky vzorce (-) VI, což je výtěžek 83 % hmotnostních, mající dle GC analýzy obsah 97 % hmotnostních a aj)20 = -28,8° (c = 1, metanol).

Příprava látky vzorce (-) I

Do 30 litrového reaktoru se předloží 1270 g látky vzorce (-) VI, 7 litrů 1,2-dichloretanu, 710 ml pyridinu a 1280 g chloridu kyseliny p-fenylbenzoové v 7,8 litrech 1,2-dichloretanu. Reakční směs se míchá po dobu 10 - 20 hodin při teplotě 20 - 50 °C a průběžně se provádí TLC analýza vzorku reakční směsi. V okamžiku, kdy dojde k vyreagování výchozí látky vzorce (-) VI, přilijí se ke směsi 3 litry vody a 360 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se po rozdělení oddělí, promyje do neutrální reakce nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Sušidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se za vakua oddestiluje. Odparek se rozpustí ve 12 litrech metanolu, přidá se 40 g p-toluensulfonové kyseliny a směs se vaří pod zpětných chladičem 8 hodin. Pak se kyselina p-toluensulfonová neutralizuje přídavkem 40 g pevného hydrogenuhličitanu sodného a metanol se za vakua odpaří. Zbytek se rozmíchá v 6 litrech etylacetátu teplého 60 °C, roztok se zfíltruje a filtrát se odpaří za vakua do zbytku. Odparek se rozpustí ve 2 litrech toluenu při 100 °C, roztok se ochladí na teplotu místnosti, naočkuje se několika krystaly látky vzorce (-) I a ponechá v lednici při -5 °C po dobu 24 hodin. Krystaly se odsají, promyjí se 300 ml toluenu a vysuší. Získá se 1,6 kg krystalické látky vzorce (-) I, což je výtěžek 77 % hmotnostních, mající ag^O = _87° (_c = j, chloroform), teplotu tání 128 až 129 °C. Infračervené, UV a NMR spektra odpovídají známým literárně publikovaným údajům.

Příprava látky vzorce (-) Ia

Výše popsaným způsobem [viz příprava (-) I] se za použití 830 g chloridu kyseliny benzoové místo chloridu kyseliny p-fenylbenzoové při jinak stejných podmínkách připraví 1,5 kg krystalické látky vzorce (—) Ia, mající ao^O = -84° (c = 1, chloroform), teplotu tání 118 až 119 °C, o enantiomemí čistotě min. 99,8 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy opticky aktivního Corey alkoholu vzorce (-) I, kterým je (3aR, 4S, 5R, 6aS)-hexahydro-4-hydroxymetyl-5-(4-fenylbenzoyloxy)cyklopenta (b) furan-2-on,

K-)i] a derivátu opticky aktivního Corey alkoholu vzorce (-) la, kterým je (3aR, 4S, 5R, 6aS)hexahydro-4-hydroxymetyl-5-benzoyloxycyklopenta (b) furan-2-on,

10 K-)Ia], vyznačený tím; že selektivní parciální hydrolýzou racemické směsi acetátu vzorce (+) II, za katalýzy enzymem porcine pankreas lipase při teplotě 0 až 50 °C, v prostředí 0,01 až 1 [(±) II] a [(+) II],

-6CZ 287685 B6 [(-) ΠΙ], načež po odfiltrování enzymu porcine pankreas lipase, který může být použit opakovaně, se acetát vzorce (+) II z reakční směsi izoluje extrakcí směsí dvou organických rozpouštědel 5 rozdílné polarity, a v organické fázi izolovaný acetát vzorce (+) II se bez čištění převede reakcí s plynným chlorovodíkem v 1,2-dichloretanu při teplotě 0 až 70 °C za katalýzy bezvodého chloridu hlinitého na opticky aktivní sloučeninu vzorce (+) IV

K+)IV],

10 poté se surová sloučenina vzorce (+) IV bez dalšího čištění oxiduje 35% kyselinou peroctovou v přítomnosti nadbytku octanu sodného při teplotě 0 až 50 °C na opticky aktivní sloučeninu vzorce (-)V

K-)V],

15 získaná sloučenina vzorce (-)V se promyje etanolem a přídavkem 0,7 až 1,2 molámího ekvivalentu roztoku hydroxidu lithného ve vodě v prostředí tetrahydrofuranu a v přítomnosti molámího nadbytku peroxidu vodíku s obsahem 30 % hmotnostních a při pH 7 až 9 a teplotě 0 až 60 °C se převede na opticky aktivní sloučeninu vzorce (-) VI [(-) VI], ze které se

a) působením 0,8 až 1,3 molámích ekvivalentů p-fenylbenzoylchloridu v přítomnosti 1,1 5 molámího ekvivalentu pyridinu při teplotě 0 až 70 °C, následnou transesterifikací varem v metanolu nebo etanolu za kyselé katalýzy kyselinou p-toluensulfonovou nebo pyridinium-ptoluensulfonátem nebo kyselinou sírovou nebo kyselým iontoměničem a závěrečnou krystalizací z toluenu získá opticky aktivní Corey alkohol vzorce (-) I, nebo

b) působením 0,8 až 1,3 molámích ekvivalentů benzoylchloridu v přítomnosti 1,1 molámího 10 ekvivalentu pyridinu při teplotě 0 až 70 °C, následnou transesterifikací varem v metanolu nebo etanolu za kyselé katalýzy kyselinou p-toluensulfonovou nebo pyridinium-p-toluensulfonátem nebo kyselinou sírovou nebo kyselým iontoměničem a závěrečnou krystalizací z toluenu získá opticky aktivní derivát Corey alkoholu vzorce (-) la.