CZ287806B6 - Cyclosporin pharmaceutical preparation for oral administration and process of its preparation - Google Patents
Cyclosporin pharmaceutical preparation for oral administration and process of its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287806B6 CZ287806B6 CZ19963616A CZ361696A CZ287806B6 CZ 287806 B6 CZ287806 B6 CZ 287806B6 CZ 19963616 A CZ19963616 A CZ 19963616A CZ 361696 A CZ361696 A CZ 361696A CZ 287806 B6 CZ287806 B6 CZ 287806B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- solution
- oral administration
- amorphous
- ethanol
- Prior art date
Links
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 48
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 48
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 claims description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Cyklosporínový farmaceutický prostředek pro orální podání a způsob jeho přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nového farmaceutického prostředku pro orální podání jednoduchého složení, obsahujícího jakožto účinnou látku cyklosporin vysoce biologicky dostupný, a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny jsou neutrální cyklické peptidy, které se připravují mikrobiální cestou. Nejdůležitějším zástupcem cyklosporinů je cyklosporin A, kterého se používá v transplantační medicíně k potlačení odmítavé reakce a při transplantacích kostní dřeně.
Cyklosporin A, způsob jeho přípravy mikrobiologickou cestou a jeho izolace a čištění až na amorfní bezbarvý prášek jsou popsány v německém patentovém spise číslo DE-PS 24 55 859.
Ve vzrůstající míře se cyklosporinů A začíná používat při ošetřování autoimunních onemocnění, jako jsou například psoriáza, uveitida a nefrotický syndrom.
Záněty brzdící a protiparazitické vlastnosti cyklosporinů jsou rovněž popsány.
Pro hydrofobní charakter cyklosporinů je obtížná výroba farmaceutických prostředků, které by se vyznačovaly vysokou biologickou dostupností. Známé formy podávání cyklosporinů vykazují velmi širokou interindividuální a intraindividuální variabilitu farmakokinetických parametrů. Při stejném dávkování se mění hladina cyklosporinů v krvi od pacienta k pacientovi až o 50 %. Dokonce i u jednoho a téhož pacienta kolísá resorpce podstatně. Imunitu potlačující terapie je však odkázána na velmi těsné terapeutické okno mezi vedlejšími účinky, závislými na dávce, a mezi odmítáním transplantovaných orgánů.
Spatná biologická dostupnost souvisí zvláště se špatnou rozpustností cyklosporinů při míchání cyklosporinů v dávkovačích formách s vodou. Proto bylo provedeno mnoho pokusů vyřešit tento galenický problém.
Známé, obchodně dostupné formy podávání používají komplikovaných systémů na bázi lyofilních a hydrofilních rozpouštědel, jakož také detergentů, zprostředkujících rozpouštění, jejichž pomocí se má cyklosporin uvést do roztoku a ve vodném systému v roztoku udržet. Takové systémy sestávají alespoň ze čtyř podílů, a to z účinné látky, z rostlinného oleje, z ethanolu a z tenzidu.
Z amerického patentového spisu číslo 4 388307 je známo použití oleje a ethanolu jakožto nosiče spolu s korozpouštědly. Na základě tohoto patentu obsahují obchodní roztoky cyklosporinů k pití olivový olej, ethanol a jakožto povrchově aktivní činidlo LabrafiP. Tato receptura je však spojena s problémy. Oleje a povrchově aktivní látky jakožto nosiče mají často nepříjemnou vůni a/nebo chuť. Kromě toho mají oleje, obsahující nenasycené mastné kyseliny, sklon ke žluknutí.
Kromě toho tyto receptury s olejem vyžadují poměrně velké množství ethanolu. Tento vysoký obsah ethanolu je překážkou pro podávání takového farmaceutického prostředku dětem a přináší problémy při skladování.
Při plnění do kapslí je nutno pro ochranu proti odpařování zvýšit náklady na konfekcionování vpravováním do hliníkových bublin.
- i _
Novější formy podávání podle britského patentového spisu číslo GB 2 222770 zahrnují řešení vytvářením mikroemulzí. Tyto systémy sestávají ze 4 až 6 složek, které vytvářejí komplikovaný systém, sestávající z účinné látky, lipofilní, hydrofilní fáze a povrchově aktivního činidla. Systémy tohoto druhu jsou spojeny se zvýšeným nebezpečím křížových reakcí, jakož také s nebezpečím, že některou z použitých látek nebude pacient snášet.
V německém patentovém spise č. DE-PS 39 24 207 se popisuje způsob výroby stabilních vodných injekčních roztoků k intravenóznímu podávání, při kterém se mísí
1) 1 hmotnostní díl cyklosporinu,
b) 8 až 13 hmotnostních dílů alespoň jednoho monoesteru nasycené hydroxymastné kyseliny s polyethylenglykolem, a
c) 1 hmotnostní díl alespoň jednoho jednomocného a/nebo několikamocného alkoholu.
Orálně podávatelné farmaceutické prostředky se způsobem podle uvedeného patentového spisu nevyrábějí. Při pokusech ředit tyto receptury vodou dochází k vysrážení cyklosporinu a tím k podstatnému snížení biologické dostupnosti.
Všechny obchodně dostupné formy podání obsahují olejovité, lipofilní podíly (kukuřičný olej, palmojádrový olej, monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy kukuřičného oleje) a jeden, popřípadě několik detergentů, jakož také jednomocné nebo několikamocné alkoholy.
Z německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE-OS 38 43 054 je známo, že se ortorombické krystalické formy, jako CY-A/X-II a především CY-A/X-I1I, hodí obzvláště dobře k výrobě galenických forem. Tyto prostředky mají obsahovat cyklosporin ve stabilní a jemně rozptýlené formě a/nebo mají lepší stabilitu nebo příznivější charakteristiky uvolňování. Těchto forem se obzvláště používá k topickému dermálnímu používání nebo k topickému oftalmickému používání. Popsané výrobní postupy pro solvátu prostou ortorombickou krystalovou formu za použití ultrazvuku jsou v technickém měřítku těžko proveditelné. Podobně je známo, že cyklosporin v amorfní formě je méně dobrý pro výrobu dávkovačích forem.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje cyklosporinový farmaceutický prostředek pro orální podání ve formě roztoku k pití nebo ve formě roztoku k plnění do kapslí, který obsahuje hmotnostně
a) 0,5 až 2, s výhodou 1 díl alespoň jednoho amorfního cyklosporinu jakožto účinnou látku,
b) 6 až 9, s výhodou 7,5 dílů alespoň jednoho polyethylenglykolmonoesteru nasycené hydroxymastné kyseliny s 10 až 22 atomy uhlíku, s výhodou polyethylenglykol-660-12hydroxystearátu (který je běžně, dostupný pod označením SolutolR HS 15; takto je pro jednoduchost označován i dále v tomto textu) a
c) 1 až 3, s výhodou 2 díly alespoň jednoho jednomocného nebo několikamocného alkoholu jakožto korozpouštědla, s výhodou ethanolu a propylenglykolu.
Tento prostředek má jednoduché složení a vyznačuje se vysokou biologickou dostupností.
Při udržení uvedených specifických hmotnostních poměrů je podstatně zvýšena rozpustnost cyklosporinu (či cyklosporinů), zejména při naředění vodou. Tato skutečnost nebyla nijak očekávatelná, protože srovnatelné formy podání obsahují polyethylenglykolestery mastných kyselin pouze jako přídavné solubilizéry mezi hydrofobní a hydrofilní fází.
-2CZ 287806 B6
Je proto tím více překvapivé, že receptura podle vynálezu vykazuje biologickou rovnocennost s obchodními produkty, jak jsou uvedeny výše.
Obzvláště nebylo možno předpokládat, že se s tak jednoduchou recepturou bez lipofilní složky může dosáhnout tak vysoké biologické dostupnosti.
Kromě toho bylo zjištěno, že právě použití amorfního cyklosporinu v orální aplikační formě vede k obzvláště dobrým charakteristikám rozpustnosti v recepturách s obsahem cyklosporinu větším 10 než 5 %, které i po zředění vodou zůstávají jako stabilní čirý roztok.
Amorfním cyklosporinem v prostředku podle vynálezu je zvláště cyklosporin A nebo G v amorfní formě.
Způsob přípravy cyklosporinového farmaceutického prostředku pro orální podání ve formě roztoku k pití nebo ve formě roztoku k plnění do kapslí spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) za míchání při teplotě místnosti rozpustí amorfní cyklosporin, zvláště cyklosporin A, v ethanolu,
b) rovněž za míchání a při teplotě místnosti se přidá propylenglykol a pak se rovněž za míchání a při teplotě místnosti přidá
c) SolutolR HS 15, za vzniku čirého viskózního roztoku amorfního cyklosporinu, zvláště cyklosporinu A, který se o sobě známým způsobem plní do lahví jako roztok k přímému pití, nebo plní do kapslí, přičemž se na 100 g amorfního cyklosporinu, zvláště cyklosporinu A, použije 127 ml ethanolu, 96 ml propylenglykolu a 750 g SolutoluR HS 15.
Při tomto způsobu výroby je třeba dbáti toho, aby se dodržely hmotnostní poměry a aby se cyklosporin nejdříve úplně rozpustil v ethanolu za stálého míchání při teplotě místnosti a pak rovněž za stálého míchání a při teplotě místnosti se přidal propylenglykol a SolutolRHS 15. Roztoky, připravené tímto způsobem, obsahují účinnou látku v množství 100 mg/ml. Plnění 35 čirého viskózního roztoku amorfního cyklosporinu do lahví jako roztoku k přímému pití, nebo plnění do kapslí, například obsahujících vždy 100 mg, 50 mg nebo 25 mg účinné složky, se provádí o sobě známým způsobem.
Vynález objasňují, nijak však neomezují, následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Za. míchání při teplotě místnosti se rozpustí 100 g amorfního cyklosporinu A ve 127 ml ethanolu. Za dalšího míchání při teplotě místnosti se přidá 96 ml propylenglykolu. Po získání čirého roztoku cyklosporinu A se přidá za dalšího míchání 750 g SolutoluRHS 15. Získá se čirý 50 viskózní roztok, obsahující cyklosporin A v množství 100 mg/ ml.
-3CZ 287806 B6
Příklad 2
Roztok cyklosporinu A, připravený způsobem podle příkladu 1, se ředí v poměru 1 : 40 vodou. Získaný roztok zůstává po dobu několika měsíců čirý a stabilní.
Průmyslová využitelnost
Cyklosporinový farmaceutický prostředek pro orální podání jednoduchého složení a s vysokou biologickou dostupností ve formě roztoku k pití nebo kapslí, připravitelný tak, že se vždy za míchání a za teploty místnosti rozpustí amorfní cyklosporin v ethanolu, přidá se propylenglykol a pak alespoň jeden polyethylenglykolmonoester nasycené hydroxymastné kyseliny s 10 až 22 atomy uhlíku a získaný čirý, viskózní roztok se používá k přímému pití, nebo se plní do kapslí.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Cyklosporinový farmaceutický prostředek pro orální podání ve formě roztoku k pití nebo ve formě roztoku k plnění do kapslí, vyznačující se tím, že obsahuje hmotnostně:a) 0,5 až 2, s výhodou 1 díl alespoň jednoho amorfního cyklosporinu jakožto účinné látky,b) 6 až 9, s výhodou 7,5 dílů alespoň jednoho polyethylenglykolmonoesteru nasycené hydroxymastné kyseliny s 10 až 22 atomy uhlíku, s výhodou polyethylenglykol-660-12hydroxystearátu ac) 1 až 3, s výhodou 2 díly alespoň jednoho jednomocného nebo několikamocného alkoholu jakožto korozpouštědla, s výhodou ethanolu a propylenglykolu.
- 2. Cyklosporinový farmaceutický prostředek pro orální podání podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku cyklosporin A nebo cyklosporin G v amorfní formě.
- 3. Cyklosporinový farmaceutický prostředek pro orální podání podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako jednomocný nebo několikamocný alkohol obsahuje ethanol nebo/a propylenglykol.
- 4. Cyklosporinový farmaceutický prostředek pro orální podáni podle libovolného z nároků 1 až3, vyznačující se tím, že je ve formě roztoku k plnění do kapslí.
- 5. Způsob přípravy cyklosporinového farmaceutického prostředku pro orální podání ve formě roztoku k pití nebo ve formě roztoku k plnění do kapslí podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že sea) za míchání při teplotě místnosti rozpustí amorfní cyklosporin, zvláště cyklosporin A, v ethanolu,b) rovněž za míchání a při teplotě místnosti se přidá propylenglykol a pak se rovněž za míchání a při teplotě místnosti přidáIc) polyethylenglykol-660-12-hydroxystearát, za vzniku čirého viskózního roztoku amorfního cyklosporinu, zvláště cyklosporinu A, který se o sobě známým způsobem plní do lahví jako roztok k přímému pití nebo plní do kapslí,5 přičemž se na 100 g amorfního cyklosporinu, zvláště cyklosporinu A, použije 127 ml ethanolu,96 ml propylenglykolu a 750 g polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4438861 | 1994-11-03 | ||
| PCT/DE1995/000951 WO1996014079A1 (de) | 1994-11-03 | 1995-07-19 | Neue zubereitungsformen des cyclosporins zur oralen applikation mit einfacher zusammensetzung und hoher bioverfügbarkeit und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ361696A3 CZ361696A3 (en) | 1997-07-16 |
| CZ287806B6 true CZ287806B6 (en) | 2001-02-14 |
Family
ID=6532126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963616A CZ287806B6 (en) | 1994-11-03 | 1995-07-19 | Cyclosporin pharmaceutical preparation for oral administration and process of its preparation |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6486124B2 (cs) |
| EP (1) | EP0789580B1 (cs) |
| JP (1) | JP3833248B2 (cs) |
| KR (1) | KR970704464A (cs) |
| CN (1) | CN1121238C (cs) |
| AT (1) | ATE218359T1 (cs) |
| AU (1) | AU715165B2 (cs) |
| BG (1) | BG62955B1 (cs) |
| BR (1) | BR9509550A (cs) |
| CA (1) | CA2231404C (cs) |
| CZ (1) | CZ287806B6 (cs) |
| DE (2) | DE59510233D1 (cs) |
| DK (1) | DK0789580T3 (cs) |
| EE (1) | EE03425B1 (cs) |
| ES (1) | ES2177652T3 (cs) |
| FI (1) | FI118722B (cs) |
| HU (1) | HUT77283A (cs) |
| LT (1) | LT4306B (cs) |
| LV (1) | LV11884B (cs) |
| NO (1) | NO970741L (cs) |
| PL (1) | PL183579B1 (cs) |
| PT (1) | PT789580E (cs) |
| RU (1) | RU2158601C2 (cs) |
| SK (1) | SK164796A3 (cs) |
| TR (1) | TR199501361A2 (cs) |
| TW (1) | TW492876B (cs) |
| WO (1) | WO1996014079A1 (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU715165B2 (en) | 1994-11-03 | 2000-01-20 | Novartis Ag | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5962019A (en) * | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5834017A (en) * | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| EP0789561B1 (en) * | 1995-08-25 | 2004-04-07 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| DE19544507B4 (de) * | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| AU762247B2 (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-19 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| EP1331002A3 (en) | 1997-01-30 | 2004-01-14 | Novartis AG | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| DE19821951A1 (de) * | 1998-05-15 | 1999-11-18 | Basf Ag | Cyclosporin-Zubereitungen |
| AUPP627498A0 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-22 | University Of Queensland, The | Novel peptides - i |
| EP1154759B1 (en) | 1998-12-30 | 2008-08-13 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
| US6656504B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
| US6506742B2 (en) | 1999-12-13 | 2003-01-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Soluble contraceptive liquid formulation |
| EP2412719A1 (en) | 2002-12-02 | 2012-02-01 | Xenome Ltd | Chi-conotoxin peptides |
| WO2004050690A1 (en) | 2002-12-02 | 2004-06-17 | Xenome Ltd | NOVEL χ-CONOTOXIN PEPTIDES (-I) |
| SE0301119D0 (sv) * | 2003-04-14 | 2003-04-14 | Astrazeneca Ab | New non-ionic surfactants for solubilizing poorly soluble molecules |
| KR101152470B1 (ko) | 2003-08-13 | 2012-06-01 | 바이오콘 리미티드 | 치료제용 마이크로-입자 지방산 염 고형 투약 제형 |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| RU2272643C2 (ru) * | 2004-06-11 | 2006-03-27 | Маргарита Васильевна Бибикова | Высокоактивный кристаллический препарат циклоспорина а и способ его получения |
| US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
| US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
| US7825087B2 (en) * | 2005-04-12 | 2010-11-02 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| JP6363506B2 (ja) * | 2011-11-15 | 2018-07-25 | アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | シクロスポリンａ２型の懸濁剤 |
| ES2666191T3 (es) * | 2011-11-15 | 2018-05-03 | Allergan, Inc. | Un proceso para la cristalización de la forma 2 de la ciclosporina A |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| GB1171125A (en) | 1966-06-08 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to Injectable Preparations |
| US3813345A (en) | 1971-08-05 | 1974-05-28 | Vanguard Chem Co Inc | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds |
| US3954967A (en) | 1971-08-05 | 1976-05-04 | Vanguard Chemical Company, Inc. | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds |
| DE2455859C2 (de) | 1973-12-06 | 1983-12-15 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Das Antibiotikum Cyclosporin A (S 7481/F-1), seine Herstellung und Verwendung |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4117118A (en) | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US4146499A (en) | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
| JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| FI65914C (fi) | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH636013A5 (en) | 1978-03-07 | 1983-05-13 | Sandoz Ag | More readily absorbable pharmaceutical composition |
| CH641356A5 (en) | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| AU543727B2 (en) | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
| FR2502951B1 (fr) | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| BE895724A (fr) | 1982-02-01 | 1983-07-28 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d |
| DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3235612A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikroemulsionen |
| DE3237814A1 (de) | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
| DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| JPS6061535A (ja) | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
| FR2553661B1 (fr) | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
| DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP0170623B1 (en) | 1984-08-02 | 1990-11-28 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
| CH662944A5 (it) | 1984-10-18 | 1987-11-13 | Pier Luigi Prof Dr Luisi | Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione. |
| JPS61280435A (ja) | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
| JPS61249918A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
| IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
| US5023271A (en) | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
| US4797272A (en) | 1985-11-15 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses |
| SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
| CA1318589C (en) | 1986-08-14 | 1993-06-01 | Bernard Ecanow | Drug delivery system |
| DE3629386A1 (de) | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3707711A1 (de) | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1301642C (en) | 1987-03-30 | 1992-05-26 | Howard Bernard Dawson | Chemical formulations |
| US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| ES2059558T3 (es) | 1987-06-17 | 1994-11-16 | Sandoz Ag | Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos. |
| GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
| US4835002A (en) | 1987-07-10 | 1989-05-30 | Wolf Peter A | Microemulsions of oil in water and alcohol |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| HU205010B (en) | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
| IL88076A (en) | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
| US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| HU203564B (en) | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
| AU609242B2 (en) | 1988-01-29 | 1991-04-26 | Novartis Ag | Cyclosporin compositions |
| CH679119A5 (cs) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| GB2222770B (en) | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| CA1337397C (en) | 1988-09-29 | 1995-10-24 | Hideo Nakajima | Emulsified composition |
| BE1003578A4 (fr) | 1988-10-26 | 1992-04-28 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions ophtalmiques a base d'une cyclosporine. |
| AU5157590A (en) | 1989-02-06 | 1990-08-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| CH679277A5 (cs) | 1989-02-09 | 1992-01-31 | Sandoz Ag | |
| US4996193A (en) | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| US5177110A (en) | 1989-10-27 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Injectable parasiticidal composition |
| HU207222B (en) | 1990-02-15 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing eyedrops containing primycin |
| US5260301A (en) | 1990-03-01 | 1993-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical solution containing FK-506 |
| HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| GB9208712D0 (en) | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| EP1142568A1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| IL111003A0 (en) | 1993-09-30 | 1994-11-28 | American Home Prod | Multi-component oral rapamycin formulation |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| ATE188870T1 (de) | 1994-10-04 | 2000-02-15 | Lohmann Rudolf Lomapharm | Lösungen von anthrachinonen zur parenteralen applikation |
| AU715165B2 (en) | 1994-11-03 | 2000-01-20 | Novartis Ag | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them |
-
1995
- 1995-07-19 AU AU29751/95A patent/AU715165B2/en not_active Ceased
- 1995-07-19 ES ES95925707T patent/ES2177652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 CZ CZ19963616A patent/CZ287806B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 KR KR1019970700361A patent/KR970704464A/ko not_active Ceased
- 1995-07-19 CA CA002231404A patent/CA2231404C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 JP JP51493496A patent/JP3833248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 AT AT95925707T patent/ATE218359T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 HU HU9702144A patent/HUT77283A/hu unknown
- 1995-07-19 PT PT95925707T patent/PT789580E/pt unknown
- 1995-07-19 SK SK1647-96A patent/SK164796A3/sk unknown
- 1995-07-19 EP EP95925707A patent/EP0789580B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 CN CN95196010A patent/CN1121238C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 DK DK95925707T patent/DK0789580T3/da active
- 1995-07-19 RU RU97108682/14A patent/RU2158601C2/ru active
- 1995-07-19 BR BR9509550A patent/BR9509550A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-19 EE EE9700112A patent/EE03425B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 WO PCT/DE1995/000951 patent/WO1996014079A1/de not_active Ceased
- 1995-07-19 DE DE59510233T patent/DE59510233D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-08 TW TW084108225A patent/TW492876B/zh active
- 1995-10-26 DE DE19539860A patent/DE19539860A1/de not_active Withdrawn
- 1995-11-02 TR TR95/01361A patent/TR199501361A2/xx unknown
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101117A patent/BG62955B1/bg unknown
- 1997-01-09 LT LT97-002A patent/LT4306B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 FI FI970634A patent/FI118722B/fi active IP Right Grant
- 1997-02-18 NO NO970741A patent/NO970741L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-05-14 LV LVP-97-94A patent/LV11884B/lv unknown
-
1998
- 1998-03-09 PL PL95318560A patent/PL183579B1/pl unknown
-
2001
- 2001-10-17 US US09/981,929 patent/US6486124B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287806B6 (en) | Cyclosporin pharmaceutical preparation for oral administration and process of its preparation | |
| EP0656212B1 (de) | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| FI89065C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny siklosporin kristallform | |
| US6136799A (en) | Cosolvent formulations | |
| DE4005190A1 (de) | Neue cyclosporinhaltige galenische formen | |
| CZ283019B6 (cs) | Topická farmaceutická kompozice, způsob její přípravy a způsob léčení fungálních infekcí | |
| CZ292223B6 (cs) | Farmaceutická kompozice | |
| CN101119710B (zh) | 用于营养用途的高浓度自微乳化辅酶q10制剂 | |
| JP2006001947A (ja) | 新規シクロスポリン製剤 | |
| JP2939082B2 (ja) | 安定なビタミンａパルミテート及びビタミンｅ類可溶化点眼剤 | |
| HU215842B (hu) | Penciklovir hatóanyagot tartalmazó helyi alkalmazású gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
| JPH0157091B2 (cs) | ||
| MXPA97000019A (en) | New formulations to prepare the cyclosporine for oral administration with a simple composition and high biodisponibility, and procedure for its manufacture | |
| SK8702001A3 (en) | Cyclosporin solution | |
| RU2405543C2 (ru) | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения | |
| WO2011152751A1 (ru) | Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ её получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020719 |