CZ287896B6 - Antimikrobiálně účinné směsi, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents
Antimikrobiálně účinné směsi, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287896B6 CZ287896B6 CZ19962143A CZ214396A CZ287896B6 CZ 287896 B6 CZ287896 B6 CZ 287896B6 CZ 19962143 A CZ19962143 A CZ 19962143A CZ 214396 A CZ214396 A CZ 214396A CZ 287896 B6 CZ287896 B6 CZ 287896B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- amino acids
- acid
- mixtures
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical class NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RKOUGZGFAYMUIO-RITPCOANSA-N pdl 118 Chemical compound N[C@H]1CC(=C)C[C@H]1C(O)=O RKOUGZGFAYMUIO-RITPCOANSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 14
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- -1 β-amino acid compounds Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- FNSCHEFVPWKYFG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CCN.C(CN)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN.C(CN)N FNSCHEFVPWKYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 239000012072 active phase Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000033687 granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká antimikrobiálně účinných směsí, obsahujících .alfa.-aminokyseliny a cyklopentan-.beta.-aminokyseliny ze skupiny zahrnující "(S)-izoleucin s kyselinou 2-amino-4-methylencyklopentan-1-karboxylovou, (S)-alanin s kyselinou 2-amino-4-methylen-cyklopentan-1-karboxylovou a (S)-prolin s kyselinou 1,2-cis-aminocyklopentan-1-karboxylovou" nebo jejich izomerní formy. Dále se týká léčiv, obsahujících uvedené sloučeniny a jejich použití.ŕ
Description
Antimikrobiálně účinné směsi, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká směsí z α-aminokyselin a cyklopentan-p-aminokyselin, léčiv tyto látky obsahujících ajejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Z publikací EP-A-571 871, DOS 43 02 155, JP 021 747 53 A2 a J. Antibiot. (1991), 44 (5), 546-9 jsou známé cyklopentan-p-aminokyseliny a cyklopenten-P-aminokyseliny. Takovéto p-aminokyselinové sloučeniny působí antimikrobiálně, obzvláště antimykoticky. Nejsou však prosté vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že směsi z α-aminokyselin a cyklopentan-p-aminokyselin nemají tyto vedlejší účinky vůbec nebo je mají pouze v nepatrné míře, čímž se dosáhne zlepšené snášenlivosti pro teplokrevné živočichy.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy antimikrobiálně účinné směsi, obsahující a-aminokyseliny a cyklopentan-p-aminokyseliny ze skupiny zahrnující „(S)-izoleucin s kyselinou 2-amino-4-methylencyklopentan-l-karboxylovou, (S)-alanin s kyselinou 2-amino-4methylen-cyklopentan-l-karboxylovou a (S)-prolin s kyselinou 1,2-cis-aminocyklopentan-lkarboxylovou“ nebo jejich izomemí formy a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
V případě těchto směsí je molámí poměr α-aminokyseliny k cyklopentan-P-aminokyselině v rozmezí 1 :99 až 99 : 1, výhodně 1 : 10 až 10:1, obzvláště výhodně 1 : 5 až 5 : 1 a zcela obzvláště výhodně 1 : 3 až 3 : 1.
Směsi podle předloženého vynálezu se obvykle získají smícháním výhodně jemně práškovitých jednotlivých komponent.
Směsi podle předloženého vynálezu mohou sestávat ze v podstatě čistých stereoizomerů nebo ze stereoizomemích směsí.
Výše popsané α-aminokyseliny a cyklopentan-P-aminokyseliny se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými bázemi nebo kyselinami, jakož i vnitřní soli.
Ke kyselinám, které se mohou adovat, patří výhodně halogenovodíkové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, obzvláště kyselina chlorovodíková, dále kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, monofunkční a bifúnkční karboxylové kyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina šťavelová, kyselina glukonová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina sorbová a kyselina mléčná, jakož i sulfonové kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová, kyselina 1,5-naftalendisulfonová nebo kyselina camfersulfonová.
-1 CZ 287896 B6
Fyziologicky neškodné soli mohou být jak kovové soli tak také amonné soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volnou karboxylovou skupinu. Obzvláště výhodné jsou například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, nebo soli amonné, které jsou odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, 5 diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin, ethylendiamin nebo fenethylamin.
Sloučeniny ve směsi podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoizomemích formách, například buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) nebo ne jako obraz a 10 zrcadlový obraz (diastereomery), popřípadě jako směsi diastereomerů nebo jako čistě cisizomeiy nebo trans-izomery. Vynález se týká jak antipodů, racemických forem, směsí diastereomerů, tak také čistých izomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit pomocí známých způsobů na stereomemě jednotné součásti. Dělení na stereomemě jednotné sloučeniny se provádí například přes chromatografické štěpení racemátů 15 diastereomemích esterů a amidů nebo na opticky aktivních fázích. Kromě toho je možná krystalizace diastereomemích solí.
Výchozím bodem pro předložený vynález bylo objasnění následujícího mechanismu.
Zde popisované cyklopentan-p-aminokyseliny jsou akumulovány různými druhy kvasinek transportérem aminokyselin. Transport β-aminokyselin může být potlačován alifatickými aminokyselinami, obzvláště L-izoleucinem, L-leucinem, L-alaninem, L-methioninem a L-valinem. β-aminokyseliny i nh i bují biosyntézu proteinů. Tato inhibice může být antagonizovaná některou z alifatických aminokyselin, obzvláště L-izoleucinem nebo 25 L-alaninem. Současné podání β-aminokyseliny a antagonizující přírodní aminokyseliny jako směsi vede ke snížení vedlejších účinků, vyskytujících se u teplokrevných živočichů, při současném dosažení antimykotického účinku in vivo.
Směsi podle předloženého vynálezu vykazují tedy nepředpokládatelné cenné spektrum 30 farmakologického účinku.
Směsi podle předloženého vynálezu a jejich adiční soli s kyselinami mají in vivo antimikrobiální, obzvláště silný antimykotický účinek. Současně způsobuje jejich nižší toxicita lepší snášenlivost. Mají široké antimykotické spektrum účinku proti Dermatofytům, jako je Trichophyton 35 mentagrophytes a Microsporum canis, proti pučícím houbám, jako je Candida albicans, Candida glabrata a Epidermophyton floccosum, a proti plísním, jako je Aspergillus niger a Aspergillus fumigatus. Výčet těchto mikroorganismů nepředstavuje v žádném případě omezení potíraných kmenů, ale má pouze objasňující charakter. Tyto sloučeniny jsou tedy vhodné pro ošetření dermatomykóz a systemmykóz.
Zkouška účinku in vivo
Jako testovací model pro zkoušku antimykotického účinku in vivo se použije systemická myší candidóza. Samčí myši CFWj o hmotnosti 20 g se infikují injekcí do ocasní vény 3 x 105 KBE 45 Candida albicans pro zvíře.
Neošetřená kontrolní zvířata pojdou úplně během jednoho týdne po infekci (p.i.) na generalizovanou candidózu s tvorbou granulomu v ledvinách. Pro zkoušku účinnosti se infikovaným zvířatům aplikují dvakrát denně preparáty, rozpuštěné v 0,2% vodném glukózo50 agarovém roztoku orálně přes j ícní sondu.
Denní dávka činí 2 x 25 mg/kg tělesné hmotnosti a 2 x 50 mg/kg tělesné hmotnosti, doba terapie činí 5 dní.
-2CZ 287896 B6
Hodnoty přežití u ošetřených zvířat se zaznamenávají denně až do 10. dne po infikování. K tomuto dni nepřežívá z neošetřených kontrolních zvířat žádné.
Pro preparáty se pro ošetřenou i neošetřenou kontrolní skupinu použije vždy 10 zvířat. Výsledky pokusu jsou uvedené v následující tabulce A.
Tabulka A
| Př. | dávka (mg/kg, 2 x denně) | aplikace | počet přežívajících zvířat |
| kontrola | 0/10 | ||
| 2 | 25 | p.o. | 6/10 |
| 2 | 50 | p.o. | 10/10 |
Alternativně se může také testovat účinnost in vivo na krysách Wistar. Zde je zapotřebí nižších denních dávek v mg/kg tělesné hmotnosti, aby se dosáhlo srovnatelného terapeutického efektu. Test se v tomto případě provádí následujícím způsobem:
Osm týdnů staré, specificky nepatogenní samčí krysy Wistar o hmotnosti 200 g se infikují 5 x 106 KBE Candida albicans v 0,5 ml PBS přes laterální ocasní vénu. Toto vede ke 100% mortalitě během 8 dnů. U zvířat se ukazuje již jeden den po infekci krvácení v mediálních očních koutcích; vedle ledvin jsou napadené také jiné systémy orgánů, jako je mozek, srdce, játra, slezina, plíce a retina. Aplikace substance se provádí dvakrát denně po dobu 5 dnů perorálně vždy v 1 ml roztoku glukózy (5%) a agaru (0,2%), počínaje dnem infekce.
Lepší přijatelnost směsí podle předloženého vynálezu je testována následujícím způsobem:
Krysy Wistar se denně nakrmí odpovídajícími substancemi a protokoluje se průběh hmotnosti. Aplikuje se buď β-aminokyselina samotná nebo ekvimolámí množství odpovídající směsi s α-aminokyselinou. Po 5 dnech doby ošetření tělesná hmotnost krys při podávání směsí podle předloženého vynálezu zůstává stejná nebo lehce stoupne, zatímco při ošetření samotnou β-aminokyselinou se sníží o asi 5 až 10 %.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také léčiva, obsahující směsi podle předloženého vynálezu, jakož i netoxické, inertní farmaceutické nosiče a pomocné látky, pro aplikaci při nemocích, obzvláště při mykózách.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat popřípadě v jednom nebo několika z výše uvedených nosičů také v mikroenkapsulované formě.
Jako výhodné farmaceutické přípravky je možno uvést tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspenze, emulze, pasty, masti, želé, krémy, vody, pudry a spreje.
Terapeuticky účinné směsi by měly být ve výše uvedených přípravcích přítomné výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště asi 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické přípravky mohou obsahovat kromě směsí podle předloženého vynálezu také další farmaceuticky účinné látky.
Účinné látky nebo léčiva se mohou aplikovat orálně a parenterálně.
Všeobecně se jeví jako výhodné jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně aplikovat pro dosažení požadovaných výsledků účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém
-3CZ 287896 B6 množství asi 0,5 až asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
U léčiv podle předloženého vynálezu se jedná obvykle o kombinační preparáty pro současné, oddělené nebo časově odstupňované použití při ošetření nemocí.
U kombinačních preparátů pro současné použití se jedná o výrobky, ve kterých se jednotlivé 10 komponenty směsí podle předloženého vynálezu vyskytují jako fyzikální směsi. K těmto se počítají obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, čípky a ampule. Stejně tak možné je použití takovýchto směsí ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. K jednotlivým komponentám směsí podle předloženého vynálezu se počítají jednak α-aminokyseliny a/nebo jejich deriváty, v následujícím uváděné jako α-aminokyselinové komponenty, a jednak cyklopentan-P-amino15 kyseliny a/nebo jejich deriváty, v následujícím uváděné jako β-aminokyselinové komponenty.
U kombinačních preparátů pro oddělené použití se jedná o výrobky, ve kterých se jednotlivé komponenty směsí podle předloženého vynálezu vyskytují navzájem prostorově oddělené. Pro toto jsou vhodné obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky a čípky, které tyto požadavky splňují.
Stejně tak jsou možné kombinační preparáty pro časově odstupňované použití. Tyto umožňují přijímání jednotlivých komponent směsi podle předloženého vynálezu v časové posloupnosti. Při časově odstupňovaném použití takovýchto kombinačních preparátů je možné přijímání α-aminokyselinové komponenty určitým způsobem v závislosti na přijímání β-aminokyselinové 25 komponenty. α-Aminokyselinová komponenta se může při tom přijímat ve stejné nebo v jiné obvyklé aplikační formě jako β-aminokyselinová komponenta, například se může β-aminokyselinová komponenta aplikovat intravenózně a α-aminokyselinová komponenta naproti tomu perorálně nebo intravenózně.
Při časově odstupňovaném použití je možno také postupovat tak, že se může aplikovat pouze částečná dávka α-aminokyselinové komponenty v předem dané časové relaci k aplikaci β-aminokyselinové komponenty a zbytkové množství celkové dávky a-aminokyselinové komponenty se aplikuje v jedné nebo několika dílčích dávkách během určitého časového období po aplikaci β-aminokyselinové komponenty.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Antimikrobiálně účinné směsi, vyznačující se tím, že obsahují a-aminokyseliny a cyklopentan-p-aminokyseliny ze skupiny zahrnující (S)-izoleucin s kyselinou 2-amino-4methylencyklopentan-1-karboxylovou, (S)-alanin s kyselinou 2-amino-4-methylencyklopentan-1-karboxylovou a (S)-prolin s kyselinou 1,2-cis-aminocyklopentan-l-karboxylovou nebo jejich izomemí formy a popřípadě jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
- 2. Směsi podle nároku 1 pro použití při ošetření nemocí, obzvláště mykóz.
- 3. Léčiva pro použití při potírání nemocí, obzvláště mykóz, vyznačující se tím, že obsahují antimikrobiálně účinné směsi podle nároku 1.
- 4. Použití směsí podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19526274A DE19526274A1 (de) | 1995-07-19 | 1995-07-19 | Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksamen beta-Aminosäuren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ214396A3 CZ214396A3 (en) | 1997-02-12 |
| CZ287896B6 true CZ287896B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=7767189
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962143A CZ287896B6 (cs) | 1995-07-19 | 1996-07-18 | Antimikrobiálně účinné směsi, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití |
| CZ20002554A CZ288204B6 (en) | 1995-07-19 | 2000-07-10 | Dipeptide, process of its preparation, medicament in which this compound is comprised and its use |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002554A CZ288204B6 (en) | 1995-07-19 | 2000-07-10 | Dipeptide, process of its preparation, medicament in which this compound is comprised and its use |
Country Status (44)
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6191306B1 (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-20 | Eastman Chemical Company | Process for the preparation of cyclopropylglycine |
| KR20010073441A (ko) * | 2000-01-14 | 2001-08-01 | 최인도 | 패류종묘 착상판의 제조방법 |
| US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7169752B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
| US20060014697A1 (en) | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
| US7105486B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-09-12 | New River Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant amphetamine compounds |
| US7659253B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-02-09 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| US7700561B2 (en) * | 2002-02-22 | 2010-04-20 | Shire Llc | Abuse-resistant amphetamine prodrugs |
| SI1644019T2 (en) * | 2003-05-29 | 2018-04-30 | Shire Llc | Abuse resistant amphetamine compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8716278D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Antimicrobial agent |
| JPH02174753A (ja) * | 1988-08-25 | 1990-07-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | シス―２―アミノシクロペンタンカルボン酸誘導体およびその製法ならびに抗菌剤 |
| RU2030422C1 (ru) * | 1990-04-27 | 1995-03-10 | Фармацевтическое акционерное общество "Феррейн" | Способ получения карнозина |
| DE4302155A1 (de) * | 1993-01-27 | 1994-07-28 | Bayer Ag | Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren |
| AU673824B2 (en) * | 1992-05-29 | 1996-11-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids |
| US5631291A (en) * | 1992-05-29 | 1997-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids |
| GB9216441D0 (en) * | 1992-08-03 | 1992-09-16 | Ici Plc | Fungicidal process |
| WO1995007022A1 (en) * | 1993-09-07 | 1995-03-16 | Zeneca Limited | Fungicides |
| DE19548825C2 (de) * | 1995-12-27 | 1999-03-25 | Rolf Dr Hermann | Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19604225A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren |
-
1995
- 1995-07-19 DE DE19526274A patent/DE19526274A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-06-28 HR HR960303A patent/HRP960303B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EP EP00110958A patent/EP1043332B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EP EP96110967A patent/EP0754678B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 ES ES96110967T patent/ES2154761T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 DK DK00110958T patent/DK1043332T3/da active
- 1996-07-08 ES ES00110958T patent/ES2275460T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 PT PT96110967T patent/PT754678E/pt unknown
- 1996-07-08 DE DE59611398T patent/DE59611398D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 AT AT00110958T patent/ATE344274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PT PT00110958T patent/PT1043332E/pt unknown
- 1996-07-08 DK DK96110967T patent/DK0754678T3/da active
- 1996-07-08 DE DE59606266T patent/DE59606266D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 AT AT96110967T patent/ATE198469T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SI SI9630243T patent/SI0754678T1/xx unknown
- 1996-07-08 SI SI9630749T patent/SI1043332T1/sl unknown
- 1996-07-12 RS YU41796A patent/RS49520B/sr unknown
- 1996-07-12 AU AU59488/96A patent/AU713555B2/en not_active Ceased
- 1996-07-12 CU CU1996063A patent/CU22820A3/es unknown
- 1996-07-12 US US08/679,027 patent/US5935988A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 YU YU20050685A patent/YU20050685A/sh unknown
- 1996-07-16 TR TR96/00583A patent/TR199600583A2/xx unknown
- 1996-07-16 CA CA002181308A patent/CA2181308A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-16 TW TW085108582A patent/TW496737B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 RO RO96-01451A patent/RO118656B1/ro unknown
- 1996-07-16 IL IL11886996A patent/IL118869A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 MA MA24315A patent/MA23940A1/fr unknown
- 1996-07-16 NZ NZ299008A patent/NZ299008A/en unknown
- 1996-07-17 UA UA96072884A patent/UA46725C2/uk unknown
- 1996-07-17 DZ DZ960117A patent/DZ2073A1/fr active
- 1996-07-17 BG BG100716A patent/BG62134B1/bg unknown
- 1996-07-17 SG SG1996010277A patent/SG47158A1/en unknown
- 1996-07-18 TN TNTNSN96100A patent/TNSN96100A1/fr unknown
- 1996-07-18 PE PE1996000543A patent/PE9398A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-18 PL PL96315330A patent/PL184861B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 MX MX9602836A patent/MX9602836A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 ZA ZA9606111A patent/ZA966111B/xx unknown
- 1996-07-18 CO CO96037937A patent/CO4700525A1/es unknown
- 1996-07-18 BR BR9603124A patent/BR9603124A/pt active Search and Examination
- 1996-07-18 NO NO19963000A patent/NO315926B1/no unknown
- 1996-07-18 JP JP20641096A patent/JP3891503B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-18 SK SK947-96A patent/SK281850B6/sk unknown
- 1996-07-18 SK SK1421-2000A patent/SK284733B6/sk unknown
- 1996-07-18 CZ CZ19962143A patent/CZ287896B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 EE EE9600109A patent/EE03803B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 KR KR1019960028961A patent/KR100433968B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-19 RU RU96115341/04A patent/RU2181123C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 HU HU9601977A patent/HUP9601977A3/hu unknown
- 1996-07-19 CN CN96108880A patent/CN1115145C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-19 SV SV1996000062A patent/SV1996000062A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-19 AR ARP960103667A patent/AR003465A1/es unknown
- 1996-12-11 SA SA96170491A patent/SA96170491B1/ar unknown
-
2000
- 2000-07-10 CZ CZ20002554A patent/CZ288204B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-20 GR GR20010400447T patent/GR3035601T3/el not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-27 JP JP2006263475A patent/JP2007056026A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5977099A (en) | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
| KR101408336B1 (ko) | 아세틸시스테인 조성물 및 그의 용도 | |
| RU2330661C2 (ru) | Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона | |
| NL7909307A (nl) | Farmaceutisch preparaat voor het beinvloeden van het centrale zenuwstelsel en werkwijze voor het beinvloeden van het centrale zenuwstelsel. | |
| CZ287896B6 (cs) | Antimikrobiálně účinné směsi, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| JOP20240217A1 (ar) | مشتقات الكوينولين كمُعدِّلات للعضو x2 لمستقبل بروتين g مرتبط بـ mas ومنتجات ذات صلة | |
| EP0813873B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
| KR101349752B1 (ko) | 정족수 감지 억제 활성 및 항균 활성을 갖는 항균용 조성물 | |
| JPH0148245B2 (cs) | ||
| JP2024545496A5 (cs) | ||
| HK1005131B (en) | Improvement of physiological tolerance of pharmaceutical active beta-amio acids | |
| US20040023857A1 (en) | Treatment of rosacea | |
| CA2530904C (en) | Pharmaceutical agents for the treatment of pain associated with spinal cord injury | |
| ZA202304845B (en) | Pharmaceutical composition comprising an antimicrobial agent and method for the preparation thereof | |
| ZA202404160B (en) | Oral solution containing lisdexamfetamine and process for the preparation thereof | |
| WO2024220556A3 (en) | Heterocyclic sumo1 small molecule degraders and use thereof | |
| HK1006081B (en) | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
| WO2019004970A2 (en) | HETEROBIVALENT LIGANDS THAT CAN BE USED IN THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE | |
| JPS60158114A (ja) | 転移抑制性制がん剤 | |
| MXPA97004579A (en) | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective seroton reabsorption inhibitors | |
| WO1994028892A1 (en) | Inhibitor for rejection accompanying organ transplantation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080718 |