PL184861B1

PL184861B1 - Środek farmaceutyczny do leczenia choróbĆ zwłaszcza grzybicĆ dipeptyd i sposób wytwarzania dipeptydu

Info

Publication number: PL184861B1
Application number: PL96315330A
Authority: PL
Inventors: Matzke┴Michael; Militzer┴Hans-Christian; Mittendorf┴Joachim; Kunisch┴Franz; Schmidt┴Axel; Schönfeld┴Wolfgang; Ziegelbauer┴Karl
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-07-19
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 2003-01-31
Also published as: JP2007056026A; KR100433968B1; CN1115145C; HRP960303A2; JP3891503B2; DE59606266D1; KR970006312A; DK0754678T3; UA46725C2; PL315330A1; NO315926B1; ATE198469T1; EP1043332A1; IL118869A; HU9601977D0; HUP9601977A2; SK94796A3; AU713555B2; EP0754678B1; BG62134B1

Abstract

1. S ro d ek fa rm a c e u ty c z n y d o le c z e n ia ch o ró b , zw la sz c z a g rz y b ic , z a w ierajacy su b - sta n c je c z y n n a i e w e n tu a ln ie k o n w e n c jo n a ln e d o d a tk i, z n a m ie n n y ty m , z e j a k o su b sta n c je c z y n n a z a w ie ra m ie sz a n in e z a w ie ra ja c a je d e n lu b w iecej 2 -a m in o k w a s ó w o w z o rz e o g ó l- n y m 1a w k tó ry m R 3 o z n a c z a g ru p e c y k lo a lk ilo w a o 3 -8 a to m a c h w e g la al b o g ru p e ary lo w a o 6 -1 0 a to - m a c h w e g la a lb o ato m w o d o ru alb o n ie ro z g a le z io n a lu b ro z g a le z io n a g ru p e a lk ilo w a z a w ie - ra ja c a d o 8 a to m ó w w eg la, p rz y c z y m g ru p a a lk ilo w a j e s t e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n a p rz e z g ru p e c y ja n o w a m e- ty lo tio , h y d ro k sy lo w a , m e rk a p ta n o w a , g u a n id y lo w a a lb o p rz e z g ru p e o w z o rz e -N R 7R8 lu b o w z o rz e R9 -O C -, w k tó ry c h to w z o ra c h R 7 i R 8 n ie z a le z n ie o d s ie b ie o z n a c z a ja a to m w o d o ru , n ie ro z g a le z io n a lu b ro z - g a le z io n a g ru p e a lk ilo w a z a w ie ra ja c a d o 8 a to m ó w w e g la a lb o g ru p e fe n y lo w a , o ra z R 9 o z n a c z a g ru p e h y d ro k sy lo w a, b en zy lo k sy lo w a , a lk o k sy lo w a z a w ie ra ja c a d o 6 a to - m ó w w e g la alb o w s p o m n ia n a w y z e j g ru p e o w z o rz e -N R 7R 8 , alb o g ru p a a lk ilo w a je s t e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n a p rz e z g ru p e c y k lo a lk ilo w a o 3-8 a to - m a c h w e g la alb o p rz e z g ru p e a ry lo w a o 6 -1 0 a to m a c h w e g la , k tó ra z e sw o je j stro n y je s t p o d sta w io n a p rz e z g ru p e h y d ro k sy lo w a , a to m c h lo ro w c a , g ru p e n itro w a , g ru p e a lk o k sy - lo w a z a w ie ra ja c a d o 8 a to m o w w e g la alb o p rz e z g ru p e o w z o rz e -N R 7 R 8 , w k tó ry m 2 . D ip e p ty d z lo z o n y z je d n e g o a -a m in o k w a s u o w z o rz e o g ó ln y m 1a, w k tó ry m R 3 o z n a c z a g ru p e c y k lo a lk ilo w a o 3-8 a to m a c h w eg la alb o g ru p e a ry lo w a o 6 -1 0 ato- m a c h w e g la a lb o ato m w o d o ru , a lb o n ie ro z g a le z io n a l u b ro z g a le z io n a g ru p e a lk ilo w a z a w ie ra ja c a d o 8 a to m ó w w e g la , p rz y c z y m g ru p a a lk ilo w a je s t e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n a p rz e z g ru p e c y ja n o w a m e - ty lo tio , h y d ro k sy lo w a, m e rk a p ta n o w a , g u a n id y lo w a a lb o p rz e z g ru p e o w z o rz e -N R 7R 8 lu b o w z o rz e R 9 -O C -, w k tó ry c h to w z o ra c h R 7 i R 8 n ie z a le z n ie o d sie b ie o z n a c z a ja ato m w o d o ru , n ie ro z g a le z io n a lu b ro z - g a le z io n a g ru p e a lk ilo w a z a w ie ra ja c a d o 8 a to m ó w w e g la a lb o g ru p e fe n y lo w a , o ra z R 9 o zn a c z a g ru p e h y d ro k sy lo w a , b en z y lo k sy lo w a , a lk o k s y lo w a z a w ie ra ja c a d o 6 a to - m ó w w e g la a lb o w s p o m n ia n a w y z e j g ru p e o w z o rz e -N R 7R 8, alb o g r u p a a lk ilo w a j e s t e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n a p r z e z g ru p e c y k lo a lk ilo w a o 3-8 ato - m a c h w e g la a lb o p rz e z g ru p e a ry lo w a o 6 -1 0 a to m a c h w e g la , k tó ra z e sw o jej stro n y j e s t p o d sta w io n a przez gru p e h y d roksylow a, atom chlorow ca, g ru p e nitrow a g ru p e alkoksylow a za- w ie ra ja c a d o 8 a to m ó w w e g la a lb o p rz e z g ru p e o w z o rz e - N R 7R 8, w k tó ry m 3. S p o só b w y tw a rz a n ia d ip e p ty d u z lo zo n e g o z je d n e g o a -a m in o k w a s u o w z o rz e o g ó ln y m 1a, w k tó ry m R 3 o z n a c z a g ru p e c y k lo a lk ilo w a o 3-8 a to m a c h w e g la alb o g ru p e a ry lo w a o 6 -1 0 a to - m ach w e g la a lb o ato m w o d o ru a lb o n ie ro z g a le z io n a lud ro z g a le z io n a g ru p e a lk ilo w a z a - w ie ra ja c a d o 8 a to m o w w e g la , p rz y c z y m g r u p a a lk ilo w a je s t e w e n tu a ln ie p o d sta w io n a p rz e z g ru p e c y ja n o w a m e- ty lo tio , h y d ro k s y lo w a , m e rk a p ta n o w a , g u a n id y lo w a a lb o p rz e z g ru p e o w z o rz e -N R 7R8 lu b o w zo rz e R 9 -O C -, w k tó ry c h to w z o ra c h R 7 i R 8 n ie z a le z n ie o d sie b ie o z n a c z a ja a to m w o d o ru , n ie ro z g a l e z io n a lub ro z - g a le z io n a g ru p e a lk ilo w a z a w ie raja c a d o 8 a to m ó w w e g la a lb o g ru p e fen y lo w a , o raz R 9 o z n a c z a g ru p e h y d ro k sy lo w a , b en zy l o k sy lo w a a lk o k sy lo w a z a w ie ra ja c a d o 6 ato- m o w w e g la a lb o w s p o m n ia n a w y z e j g ru p e o w z o rz e -N R 7 R 8, a lb o W z ór 1a Wzór 1 b PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do leczenia chorób, zwłaszcza grzybic, zawierający substancję czynną i ewentualnie konwencjonalne dodatki, który jako substancję czynną zawiera mieszaninę zawierającą jeden lub więcej 2-aminokwasów o wzorze ogólnym 1a, w którym

R3 oznacza grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo grupę arylowąo 6-10 atomach węgla albo atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę cyjanową, metylotio, hydroksylową, merkaptanową, guanidylową albo przez grupę o wzorze -NR⁷R⁸ lub o wzorze R⁹-OC-, w których to wzorach

R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczaj ą atom wodoru, nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową, oraz

R9 oznacza grupę hydroksylową, benzyloksylową, alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo wspomnianą wyżej grupę o wzorze -NR7R8, albo grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo przez grupę arylową o 6-10 atomach węgla, która ze swojej strony jest podstawiona przez grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę alkoksylową zawierającą do 8 atomów węgla albo przez grupę o wzorze -NR⁷R8, w którym

R7 i R8 mają podane wyżej znaczenia,

R4 i R⁵ oznaczają atom wodoru albo

R3 i R4 razem tworzą ugrupowanie o wzorze -(C^^-,

R5 oznacza atom wodoru oraz

X oznacza grupę hydroksylową, grupę aryloksylową o 6-10 atomach węgla, grupę alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupę o wzorze -NR⁷R8, w którym R7 i R8 mają

184 861 podane wyżej znaczenie, ewentualnie w postaci soli oraz jeden lub więcej cyklopentaηο-β-aminokwasów o wzorze ogólnym 1b, w którym

R¹ i R² oznaczają atom wodoru albo

R¹ i R2 razem tworzą ugrupowanie o wzorze =CH2,

R⁶ oznacza atom wodoru albo nierozgałęzioną. lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową oraz

Y oznacza atom wodoru, nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla lub grupę alkilową, ewentualnie w postaci soli i/lub dipeptyd złożony z jednego α-aminokwasu o wzorze ogólnym 1a, w którym

R³, R⁴,R⁵, R⁷, R⁸ i R⁹ mają wyżej podane znaczenia, zaś

X oznacza udział wiązania kowalencyjnego między α-aminokwasem i cyklopentano-P-aminokwasem oraz z jednego cyklopentano-P-aminokwasu o wzorze ogólnym 1b, w którym

Ri, R2i R6, zaś mają podane wyżej znaczenie, zaś

Y oznacza udział wiązania kowalencyjnego między α-aminokwasem i cyklopentano-P-aminokwasem, ewentualnie w postaci soli.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest dipeptyd złożony z jednego α-aminokwasu o wzorze ogólnym la, w którym

R³, R4, R⁵, R7, r8 i R9 mają wyżej podane znaczenia, zaś

X oznacza udział wiązania kowalencyjnego między α-aminokwasem i cyklopentano-P-aminokwasem oraz z jednego cyklopentano-p-aminokwasu o wzorze ogólnym lb, w którym

Ri, R2i R6, zaś mają podane wyżej znaczenie, zaś

Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dipeptydu zdefiniowanego powyżej, polegający na tym, że związki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 mają podane wyżej znaczenia, najpierw na drodze prowadzonej w rozpuszczalniku i w obecności zasady reakcji z zawierającymi grupy chroniące aminokwasami o wzorze ogólnym 3, w którym

R³ i R4 mają podane wyżej znaczenia,

R¹⁰ oznacza grupę chroniącą grupę aminową oraz

Ri oznacza typową w chemii peptydów aktywującą grupę chroniącą, korzystnie resztę estru hydroksysukcynoimidowego, albo

R¹⁰ i R¹¹ razem oznaczają ugrupowanie o wzorze 5 przeprowadza się w związki o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R2, R³, r4 i R*o mają podane wyżej znaczenia i następnie odszczepia się grupę chroniącą grupę aminową (R*o), ewentualnie rozdziela się stereoizomery oraz w przypadku estrów (we wzorze lb R6 ma znaczenie inne niż atom wodoru) kwasy poddaje się w typowy sposób reakcji z odpowiednimi alkoholami i ewentualnie, dipeptydy przeprowadza się w ich sole.

W niniejszym wynalazku szczególnie korzystnie nadają się α-aminokwasy o wzorze ogólnym 1 a, w którym

R3 oznacza nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową albo przez grupę fenylową, która ze swojej strony może być podstawiona przez grupę hydroksylową,

R4 i R5 oznaczają atom wodoru, albo

R3 i R4 razem tworzą ugrupowanie o wzorze -(C^^-,

R5 oznacza atom wodoru oraz

X oznacza grupę hydroksylową.

Najkorzystniej nadają się α-aminokwasy o wzorze ogólnym la, w którym

R3 oznacza grupę metylową lub grupę o wzorze -CH(CH₃)CH2CH3,

R4 i R5 oznaczają atom wodoru albo

184 861

R3 i R4 razem tworzą ugrupowanie o wzorze -(C^^-,

R5 oznacza atom wodoru oraz

X oznacza grupę hydroksylową.

Jako przykłady takich α-aminokwasów wymienia się (S)-izoleucynę, (S)-alaninę i (S)-prolinę.

Zwłaszcza korzystnie nadają się cyklopentano-p-aminokwasy o wzorze ogólnym 1b, w którym

R¹ i R2 oznaczają atom wodoru albo

R1 i R2 razem tworzą ugrupowanie o wzorze =C^,

R6 oznacza atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupę fenylową oraz

Y oznacza atom wodoru.

Najkorzystniej nadają się cyklopentano-P-aminokwasy o wzorze ogólnym 1b, w którym

R1 i R2 oznaczają atom wodoru albo

R1 i R2 razem tworzą ugrupowanie o wzorze =C^,

R6 oznacza atom wodoru oraz

Y oznacza atom wodoru.

Jako przykłady takich cyklopentano-P-aminokwasów wymienia się kwas 2-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowy i kwas 1,2-cis-aminocyklopentano-1-karboksylowy.

Korzystnie mieszaniny według wynalazku składają się z α-aminokwasów o wzorze ogólnym 1a, w którym

R3 oznacza grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo grupę arylową o 6-10 atomach węgla albo atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę cyjanową, metylotio, hydroksylową, merkaptanową, guanidylową albo przez grupę o wzorze -NR⁷R8 lub o w zorze R.9-OC-, w których to wzorach

R⁷ i R8 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową, oraz

R9 oznacza grupę hydroksylową benzyloksylową alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo wspomnianą wyżej grupę o wzorze -NR⁷R8, albo grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo przez grupę arylową o 6-10 atomach węgla, która ze swojej strony jest podstawiona przez grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę alkoksylową zawierającą do 8 atomów węgła albo grupę o wzorze -NR⁷R⁸, w którym R7 i R8 mają podane wyżej znaczenia,

R4 i R5 oznaczają atom wodoru albo

R3 i R4 razem tworzą ugrupowanie o wzorze -(C^^-,

R5 oznacza atom wodoru oraz

X oznacza grupę hydroksylową grupę aryloksylową o 6-10 atomach węgla, grupę alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupę o wzorze -NR⁷R8, w którym R⁷ i R8 mają wyżej podane znaczenia, i cyyiopentano-[--ammokwaaów o wzzrre ogglnym lb, w którym

R1 i R2 oznaczają atom wodoru albo

R1 i R2 razem tworzą ugrupowanie o wzorze =C^,

R6 oznacza atom wodoru albo oinrozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową oraz

Y oznacza atom wodoru, ninroegałęeiooą lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę arylową.

Najkorzystniejsze mieszaniny składają się z α-aminokwaóów o wzorze ogólnym la, w którym

R3 oznacza grupę metylową albo grupę o wzorze -CH(CH3)CH2CH3,

184 861

R⁴ i R⁵ oznaczają atom wodoru albo

R³ i R4 razem tworzą ugrupowanie o wzorze -(CH₂)₃-,

R5 oznacza atom wodoru oraz

X oznacza grupę hydroksylową i z c^l^lc^f^e^r^tta^c^--^-^ii^(^lk^£^£^<^w o wzorze ogólnjyn Ilb, w którym

R¹ i R2 oznaczają atom wodoru albo

R¹ i R2 razem tworzą ugrupowanie o wzorze =CH2,

R⁶ oznacza atom wodoru oraz

Y oznacza atom wodoru.

Jako przykłady najkorzystniejszych mieszanin w środkach według wynalazku wymienia się mieszaninę (S)-izoleucyny z kwasem 2-amino-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowym, (S)-alaniny z kwasem 2-aminr-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowym albo (S)-proliny z kwasem 1,2-cis-aminocyklopentano-1-karboksylowym.

W przypadku mieszanin stosunek molowy α-aminokwasu i/lub jego soli do cyklopentano-e-aminokwasu i/lub jego soli zawiera się w przedziale od 1:99 do 99:1, korzystnie od 1:10 do 10:1, zwłaszcza korzystnie od 1:5 do 5:1 i najkorzystniej od 1:3 do 3:1.

Mieszaniny stanowiące substancję czynną w środkach według wynalazku wytwarza się na ogół w wyniku połączenia poszczególnych składników, korzystnie występujących w postaci drobnego proszku.

W środkach według wynalazku szczególnie korzystne dipeptydy są złożone z jednego α-aminokwasu o wzorze ogólnym 1a, w którym

R3 oznacza grupę metylową albo grupę o wzorze -CHC^C^CH,,

R4 i R5 oznaczają atom wodoru albo

R3 i R4 razem tworzą ugrupowanie o wzorze -(Cły,-,

R5 oznacza atom wodoru oraz

X oznacza udział wiązania kowalencyjnego między α-aminokwasem i cyklopentano-β-aminokwasem oraz z jednego cyklopentano-P-aminokwasu o wzorze ogólnym 1b, w którym

R1 i R2 oznaczają atom wodoru albo

R1 i R2 razem tworzą ugrupowanie o wzorze =C^,

R6 oznacza atom wodoru oraz

Y oznacza udział wiązania kowalencyjnego między α-aminokwasem i cyklopentano-β-aminokwasem.

Najkorzystniejszymi dipeptydami są kwas 1,2-cis-2-(S)-izolaucylo-amino-4-metylenrcyklrpentjno-1-karboksylowy i kwas 1,2-cis-2-(S)-ajlmylo-;unπto--4merylerlto:yklopenttjno-1karboksylowy.

Mieszaniny bądź dipeptydy w środkach według wynalazku mogą składać się z zasadniczo czystych stereoizomerów lub mieszanin stereoizomerów.

Opisane uprzednio α-aminokwasy i cyklopentano-e-aminokwasy i dipeptydy mogą też występować w postaci swych soli. Ogólnie biorąc, wymienia się tu sole z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami albo zasadami jak również sole wewnętrzne.

Do kwasów, które mogą ulec addycji z wytworzeniem soli korzystnie zalicza się kwasy chlrrrwcowrdorowe, takie jak na przykład kwas chlorowodorowy i kwas bromowodorowy, zwłaszcza kwas chlorowodorowy, następnie kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, jedno- i dwufunkcyjne kwasy karboksylowe i kwasy hydroksykarboksylowe, takie jak na przykład kwas octowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas szczawiowy, kwas glukonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas sorbowy i kwas mlekowy oraz kwasy sulfonowe, takie jak na przykład kwas p-toluenosulfonowy, kwas 1,5-naftalenodisulfonowy lub kwas kamforosulfonowy.

Fizjologicznie tolerowanymi solami mogą też być sole zawierających wolne grupy karboksylowe związków według wynalazku z metalami oraz ich sole aminowe i amoniowe.

184 861

Szczególnie korzystne są na przykład sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe jak również sole amonowe i amoniowe utworzone z udziałem amoniaku lub amin organicznych, takich jak na przykład etyloamina, dietyloamina, trietyloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, dicykloheksyloamina, dimetyloaminoetanol, arginina, lizyna, etylenodiamina lub fenetyloamina.

Mieszaniny i dipeptydy w środkach według wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów, na przykład bądź stanowić obraz i jego lustrzane odbicie (enancjomery) bądź też nie stanowić obrazu i jego lustrzanego odbicia (diastereomery); mogą też one mieć postać mieszaniny diastereomerów albo czystych izomerów cis- lub trans-. Wynalazek dotyczy zarówno antypodów, postaci racemicznych oraz mieszanin diastereomerów, jak i czystych izomerów. Postacie racemiczne, podobnie jak diastereomery można w znany sposób rozdzielić na stereoizomerycznie jednorodne składniki. Rozdzielenie na stereoizomerycznie jednorodne związki następuje na przykład na drodze chromatograficznego rozdzielenia racemicznych mieszanin diastereomerycznych estrów i amidów albo z zastosowaniem optycznie czynnej fazy. Możliwa jest również krystalizacja diastereomerycznych soli.

Wyżej opisany sposób według wynalazku można zilustrować za pomocą załączonego schematu.

W sposobie według wynalazku grupy chroniące grupę aminową (R¹⁰) stanowią w ramach wynalazku typowe stosowane w chemii peptydów grupy chroniące grupy aminowe. Zalicza się do nich korzystnie następujące grupy: benzyloksykarbonylową, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonylową, 3,5-dimetoksybenzyloksykarbonylową, 2,4-dimetoksybenzyloksykarbonylową, 4-metoksybenzyloksykarbonylową, 4-nitrobenzyloksykarbonylową, 2-nitrobenzyloksykarbonylową, 2-nitro-4,5-dimetoksybenzyloksykarbonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, tert.-butoksykarbonylową, alliloksykarbonylową, winyloksykarbonylową, 3,4,5-trimetoksybenzyloksykarbonylową, ftaloilową, 2,2,2-trichloro-tert.-butoksykarbonylową, mentyloksykarbonylową, 4-nitrofenoksykarbonylową, fluorenylo-9-metoksykarbonylową (Fmoc), formylową, acctylową, propionylową, piwaloilową, 2-chloroacetylową, 2-bromoacetylową, 2,2,2-trifluoroacetylową, 2,2,2-trichloroacetylową, benzoilową, benzylową, 4-chlorobenzoilową, 4-bromobenzoilową, 4-nitrobenzoilową, ftalimidową, izowaleroilową albo benzyloksymetylenową, 4-nitrobenzylową, 2,4-dinitrobenzylową. 4-nitrofenylową lub 2-nitrofenylosulfenylową. Zwłaszcza korzystna jest grupa Fmoc.

Jako grupy aktywujące grupę karboksylową (R¹¹) nadają się na ogół addukty z karbodiimidami, na przykład N,N'-dietylo-N,N'-diizopropylo- i N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, chlorowodorek N-/3-dimetyloaminoizopropylo/-N'-etylo-karbodiimidu, m- lub p-toluenosulfonian N-cykloheksylo-N'-/2-morfolinoetylo/karbodiimidu, albo związki karbonylowe, takie jak karbonylodiimidazol, albo związki 1,2-oksazoliowe, takie jak 3-siarczan 2-etylo-5-fenylo-1,2-oksazoliowy lub nadchloran 2-tert.butylo-5-metylo-izoksazoliowy, albo związki acyloaminowe, takie jak 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinolina, albo bezwodnik kwasu propanofosfonowego, albo chloromrówczan izobutylu, albo heksafluorofosforan benzotriazoliloksy-tris/dimetyloamino/fosfoniowy, albo 1-hydroksybenzotriazol, albo ester hydroksysukcynoimidowy.

Składnik stanowiący α-aminokwas można też wprowadzać w postaci bezwodnika Leuchsa (w tym przypadku we wzorze 3 podstawniki R’0 i Rⁿ razem oznaczają ugrupowanie o wzorze 5). Korzystny jest ester hydroksysukcynoimidowy.

Jako rozpuszczalniki nadają się typowe rozpuszczalniki organiczne nie ulegające przemianie w warunkach reakcji. Zalicza się do nich korzystnie etery, takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub dimetoksyetan, albo węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen, heksan, cykloheksan lub frakcje z destylacji ropy naftowej, albo dimetyloformamid. Można też stosować mieszaniny wspomnianych rozpuszczalników. Korzystny jest tetrahydrofuran, eter dietylowy i dimetoksyetan. Ponadto jest możliwe używanie wody lub mieszanin wspomnianych rozpuszczalników z wodą.

184 861

Można również stosować węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych, na przykład węglan lub wodorowęglan sodu albo potasu, bądź też zasady organiczne, takie jak trialkiloaminy, na przykład trietyloaminę, etylodiizopropyloaminę, N-etylomorfolinę, N-metylopiperydynę lub N-metylomorfolinę. Korzystna jest N-metylomorfolina.

Środki pomocnicze i zasady dodaje się w ilości od 1,0 mola do 3,0 mola, korzystnie od 1,0 mola do 1,2 mola w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze ogólnym 3.

Reakcję prowadzi się w zakresie temperatury od 0°C do 100°C korzystnie od 0°C do 30°C i pod ciśnieniem atmosferycznym. Można też jednak stosować ciśnienie zmniejszone lub zwiększone (na przykład 0,05 - 0,5 MPa). Korzystne jest ciśnienie atmosferyczne.

Odszczepienie grupy chroniącej grupę aminową realizuje się na ogół w znany jako taki sposób w warunkach kwasowych lub zasadowych albo w warunkach redukujących na drodze uwodornienia katalitycznego, na przykład za pomocą Pd/C, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter, na przykład tetrahydrofuran lub dioksan, albo alkohol, na przykład metanol, etanol lub izopropanol. Uwodornienie prowadzi się z reguły w zakresie temperatury od 0°C do 80°C, korzystnie od 0°C do 40°C, oraz pod zwiększonym ciśnieniem 0,2 - 0,8 MPa, korzystnie 0,3 - 0,5 MPa. Do odszczepienia grupy chroniącej grupę aminową (R’0 = Fmoc) nadają się zasady, takie jak na przykład piperydyna, morfolina, dicykloheksyloamina, p-dimetyloaminopirydyna, diizopropyloetyloamina lub piperazyna. Korzystna jest piperydyna. Środki pomocnicze i zasady dodaje się w ilości od 1,0 mola do 3,0 moli, korzystnie od 1,0 mola do

1,2 mola w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze ogólnym 4. Reakcję prowadzi się w zakresie temperatury od 0176C do 100°C, korzystnie od 0°C do 30°C i pod ciśnieniem atmosferycznym. Można też jednak stosować ciśnienie zmniejszone lub zwiększone (na przykład 0,05 - 0,5 MPa). Korzystne jest ciśnienie atmosferyczne.

Związki o wzorze ogólnym 2 są znane.

Związki o wzorze ogólnym 3 są po części znane, bądź można je wytworzyć według typowych metod.

Przedstawione powyżej sposoby wytwarzania zostały podane wyłącznie dla wyjaśnienia wynalazku. Wytwarzanie związków o wzorach ogólnych 1a i 1b według wynalazku, w których to wzorach X i Y razem oznaczają wiązanie kowalencyjne nie jest ograniczone przez te sposoby. Każda modyfikacja tych sposobów jest w równej mierze przydatna do wytwarzania.

Punktem wyjściowym do niniejszego wynalazku było wyjaśnienie następującego mechanizmu:

Opisane tu cyklopentano-P-aminokwasy o wzorze ogólnym 2 są akumulowane przez różne gatunki drożdży przez transportery aminokwasów: Transport P-aminokwasów może zostać zahamowany przez alifatyczne aminokwasy, zwłaszcza L-izoleucynę, L-leucynę, L-alaninę, L-metioninę i L-walinę. P-Aminokwasy hamują biosyntezę protein. Hamowanie to może być antagonizowane przez jeden z alifatycznych aminokwasów, zwłaszcza przez L-izoleucynę lub L-alaninę. Jednoczesne podanie P-aminokwasu i antagonizującego naturalnego aminokwasu w postaci mieszaniny i/lub związanych kowalencyjnie jako dipeptyd prowadzi do ograniczenia działań ubocznych występujących u zwierząt ciepłokrwistych z równoczesnym zachowaniem działania przeciwgrzybiczego in vivo.

Środki według wynalazku wykazuj ją więc trudny do przewidzenia cenny zakres działania farmakologicznego. Związki o wzorach ogólnych 1a i 1b lub środki według wynalazku i ich sole addycyjne z kwasami charakteryzują się in vivo działaniem przeciw mikrobom, zwłaszcza silnym działaniem przeciwgrzybiczym. Jednocześnie ich zmniejszona toksyczność warunkuje lepszą tolerancję. Wykazują one szeroki zakres działania przeciwgrzybiczego przeciw dermatofitom, takim jak Trichophyton mentagrophytes i Microsporum canis, przeciw drożdżakom, takim jak Candida albicans, Candida glabrata i Epidermophyton floccosum oraz przeciw pleśniom, takim jak Aspergillus niger i Aspergillus fumigatus. Wyliczenie tych mikroorganizmów w żadnym przypadku nie stanowi ograniczenia zwalczanych zarodków, natomiast ma tylko znaczenie wyjaśniające. Z tego względu środki według wynalazku nadają się do leczenia grzybic skóry i grzybic układowych.

184 861

Badanie skuteczności działania in vivo

Jako model do testowania skuteczności działania przeciwgrzybiczego in vivo służy systemiczna kandydoza u myszy. Samce myszy szczepu CFW1 o masie ciała 20 g zakaża się na drodze wstrzyknięcia w żyłę ogonową 3 x 105 KBE C. albicans każdemu zwierzęciu. Wszystkie zwierzęta z grupy kontrolnej, którym nie podawano testowanego preparatu zdechły po upływie jednego tygodnia po zakażeniu na ogólną kandydozę z utworzeniem ziarniaków w nerkach. W celu oceny skuteczności preparatu rozpuszcza się go w 0,2% wodnym roztworze glukoza-agar i dwa razy dziennie podaje zarażonym zwierzętom doustnie (p.o.) przez sondę do przełyku. Dzienna dawka wynosi 2 x 25 mg/kg masy ciała i 2 x 50 mg/kg masy ciała; leczenie trwa 5 dni. Czas przeżycia leczonych zwierząt rejestruje się codziennie, aż do 10 dób po zakażeniu. Do tego czasu nie dożyło żadne nie leczone zwierzę kontrolne.

W testowaniu każdej dawki preparatu i w grupie kontrolnej bierze udział po 10 zwierząt. Wyniki oceny zawiera poniższa tabela.

Tabela

Nr przykładu	Dawka (mg/kg, 2 x dziennie)	Podawanie	Liczba zwierząt które przeżyły
Próba kontrolna			0/10
IV	25	p.o.	6/10
IV	50	p.o.	10/10

Można też alternatywnie skuteczność działania in vivo testować na szczurach rasy Wistar. W tym przypadku, w celu uzyskania porównywalnych wyników leczenia, stosuje się mniejsze dawki dzienne określane w mg/kg masy ciała. Test przeprowadza się w następujący sposób:

Samce szczurów rasy Wistar w wieku 8 tygodni o masie ciała 200 g, specjalnie wolne od chorobotwórczych zarazków zaraża się przez boczną żyłę ogonową za pomocą 5 x 106 KBE Candida albicans w 0,5 ml PBS. Prowadzi to w ciągu 8 dób do 100% śmiertelności. Już po upływie jednej doby od zarażenia zwierząt następuje krwawienie w przyśrodkowym kącie oka; oprócz nerek zostają zaatakowane inne organy, takie jak mózg, serce, wątroba, śledziona, siatkówka oka i płuca. Podawanie preparatu odbywa się dwa razy dziennie przez 5 dni doustnie w 1 ml roztworu glukoza (5%) - agar (0,2%), począwszy od dnia zarażenia.

Lepszą tolerancję dipeptydów lub mieszanin według wynalazku testuje się w następujący sposób: szczury rasy Wistar karmi się codziennie odpowiednią substancją i rejestruje przebieg zmian masy ciała. Podaje się bądź sam P-aminokwas, bądź też równomolowe ilości odpowiedniej mieszaniny albo dipeptydu z α-aminokwasem. Po upływie 5 dni takiego traktowania masa ciała szczurów, którym podaje się dipeptydy lub mieszaniny według wynalazku nie ulega zmianie albo nieco zwiększa się, podczas gdy w przypadku podawania P-aminokwasu maleje o około 5-10%.

Niniejszy wynalazek obejmuje również leki przeznaczone do zwalczania chorób, zwłaszcza grzybic, zawierające mieszaniny i/lub dipeptydy według wynalazku jak również nietoksyczne obojętne farmaceutycznie nośniki i środki pomocnicze. Substancja czynna lub substancje czynne mogą ewentualnie w jednym albo w kilku nośnikach występować w postaci mikrokapsułek.

Jako korzystne preparaty farmaceutyczne wymienia się tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, maście, żele, kremy, płyny kosmetyczne, pudry i aerozole. Stężenie terapeutycznie czynnych związków bądź mieszanin w wymienionych wyżej preparatach farmaceutycznych powinno korzystnie wynosić od około 0,1 do 99,5, zwłaszcza od około 0,5 do 95% masowych ogólnej ilości mieszaniny.

184 861

Wymienione wyżej preparaty farmaceutyczne mogą oprócz związków według wynalazku zawierać też inne farmaceutyczne substancje czynne. Substancje czynne lub leki można podawać doustnie i pozajelitowe.

Na ogół zarówno w medycynie, jak i w weterynarii w celu osiągnięcia pożądanego celu okazało się korzystne podawanie substancji czynnych według wynalazku w łącznej ilości wynoszącej od około 0,5 do około 500, zwłaszcza od 5 do 100 mg/kg masy ciała w ciągu 24 godzin, ewentualnie w postaci kilku pojedynczych dawek. Ilość jednej lub kilku substancji czynnych według wynalazku w pojedynczej dawce wynosi od około 1 do około 80, zwłaszcza 3-30 mg/kg masy ciała. W przypadku leków według wynalazku ma się z reguły do czynienia z kompozycjami preparatów przeznaczonych do jednoczesnego, rozdzielnego lub stopniowanego w czasie zastosowania w celu zwalczania chorób.

Kompozycje preparatów do jednoczesnego zastosowania stanowią wytwory, w których poszczególne składniki mieszanin według wynalazku tworzą mieszaniny fizyczne. Zalicza się tu zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki, czopki i ampułki. Można też stosować mieszaniny tego typu w postaci roztworów, zawiesin lub emulsji. Do poszczególnych składników mieszanin według wynalazku zalicza się: do jednych α-aminkkwasy l/lbb ich pochdnne, nzzywane w dalszym tekście składnikami α-aminokwasowzmi, oraz do innych czklppentano-β-aminokwnay i/lub ich pochodne, nazywane w dalszym tekście składnikami β-nminokwasokzml.

Kompozycje preparatów do rozdzielnego zastosowania stanowią wytwory, w których poszczególne składniki mieszanin według wynalazku są przestrzennie od siebie oddzielone. Nadają się tu zwłaszcza spełniające ten warunek tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i czopki.

Można też sobie wyobrazić kompozycje preparatów do zastosowania stopniowanego w czasie. Umożliwia to podawanie poszczególnych składników mieszanin według wynalazku w czasowo rozdzielonej kolejności. W wyniku stopniowanego w czasie stosowania takich kompozycji preparatów można składniki a-aminokwasowe podawać w określonym stosunku do aplikowanych składników β-nminpkwasowzch. Składniki α-aminokwasowe mogą przy tym występować w takiej samej jak składniki e-aminokwasowe albo w innej typowej do podawania postaci; na przykład składniki P-aminokwasowe można podawać dożylnie, a składniki α-amlnnkkaspwe - doustnie lub dożylnie. W ramach stosowania stopniowanego w czasie można też postępować w taki sposób, że tylko część dawki składników a-aminokwasow^^ podaje się we wspomnianym czasowym stosunku do podawania składników β-nminokwaspkych, a pozostałą część całkowitej dawki składników α-aminpkwnsowzch aplikuje się w postaci jednej lub kilku dawek częściowych w ciągu określonych odstępów czasowych po podaniu składników β-aminokwaspwzch.

Związki wyjściowe

Przykład I. Kwas /-/-1,2-cis-2-//N-/9-fluprenzlometzlokszkarbonzlo/-/S/-izoleuczlo/-amlnp-4-metylenocyklopentano-1-karbokszlowy o wzorze 6

Do roztworu 35,1 g (0,198 mola) kwasu /-/-1,2-cis-2-amino-4-metzlenpczklopentano-l-karboksylowego i 33,36 g (0,397 mola) wodorowęglanu sodu w 480 ml wody wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 89,2 g (0,198 mola) hzdrpkszsukcynplmidowegp estru N-/9-fluprenylometyloksykarbonylp/-/S/-lzpleuczny w 600 ml dlmetpkszetnnu. Całość miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, zakwasza za pomocą rozcieńczonego kwasu solnego do wartości pH = 2 i kilkakrotnie ekstrahuje eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne ρdkadnin się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizuje się z mieszaniny eter dietylowy/eter naftowy. Otrzymuje się 70 g (74% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia (T.t.) 207°C; [a]_D ²⁰ = -24,1 (c = 1,15 w chloroformie).

'H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 0,88 (cm, 6H); 0,98 - 1,15, 1,40 -1,51, 1,52 - 1,80 (3m, 3H); 2,40 - 2,84 (m, 4H); 3,12 (cm, 1H); 4,10 - 4,48 (m, 4H); 4,61 (cm, 1H); 4,90 (cm, 2H); 5,84 (d, 1H); 7,20 - 7,80 (3m, 9H).

C₂₈H₃₂N₂O₅ (476,6)

184 861

Przykład II. Kwas 1,2-cis-2-/N-/9-fluorenylometzlokszkarbdnylo/-/b/-alazyld/-amino-4-metylenocyklopentano-1-karbokszΊowy o wzorze 7

Wymieniony w tytule związek otrzymuje się w sposób opisany w przykładzie I, z 2,27 g (16,1 ramola) kwasu /-/-1,2-cis-2-amizd-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego, 7,0 g (17,2 mmola) hydrdksysukcyzdimiddwego estru N-/9-fludrenzlometylokszkarbozylo/-/b/-alazizy i 1,49 g (17,7 mmola) wodorowęglanu sodu. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (toluen:etanol = 9:1).

Otrzymuje się 5,7 g (81% wydajności teoretycznej) związku.

'H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ = 1,30 (d, 3H); 2,43 - 2,79 (m, 4H); 3,10 (cm, 1H), 4,12, 4,21,4,34, 4,50 (4 cm, 5H), 4,91 (szeroki s, 2H), 7,39, 7,3, 7,66, 7,79 (4 cm, 8H).

C₂₅H₂6N2O5 (434,5)

Przykłady wytwarzania

Przykład III. Kwas /+/-1,2-cis-2-/b/-izdleucylo-amizo-4-metylezdcyklopeztazo-1 -karboksylowy o wzorze 8

Roztwór 24,0 g (0,050 mola) związku z przykładu I w 200 ml piperydyny miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny i po zakończeniu reakcji piperydynę oddestyldwuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadaje się wodą, kilkakrotnie ekstrahuje eterem dietylowym, do fazy wodnej dodaje toluenu i zatęża pod zmniejszonym ciśzieziem. Produkt krystalizuje się z mieszaniny izopropazol/eter dietylowy''. Otrzymuje się 8,5 g (67% wydajności teoretycznej) związku o T.t. = 198°C; [n]_D ²0 = +23,9 (c = 1,08 w wodzie).

'H-NMR (250 MHz, D₂O): δ = 0,70 - 0,88 (m, 6H); 0,91 - 1,18, 1,19 - 1,43, 1,53 - 1,72 (3m, 3H); 2,23 - 2,67 (m, 4H); 2,88 (cm, 1H); 3,28 (d, 1H); 4,30 (cm, 1H); 4,85 (cm, 2H).

C1₃H2₂N₂O3 (254,3).

Prz y kła d IV. wwas /+1-l,2-cis-2-/S/'-alzyylo-anzido-4-metylzIrozyklouentano-lkarboksylowy o wzorze 9

Wymieniony w tytule związek otrzymuje się w sposób opisany w przykładzie III z 5,7 g (13,1 mmola) związku z przykładu II. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (dichlordmetan:metazol = 1:1) i krystalizuje z mieszaniny metazdlSizoprdpazolSacetdn. Otrzymuje się 0,7 g (25% wydajności teoretycznej) związku o T.t. =218°C; [αγ0 = +5,4 (c = 0,64 w metanolu).

'H-NMR (500 MHz, D₂O): δ = 1,49 (d, 3H), 2,45 (cm, 1H), 2,55 - 2,75 (m, 3H), 3,04 (cm, 1H), 4,01 (q, 1H), 4,49 (cm, 1H), 5,00 (szeroki, d, 2H).

C,0^H,6^N2O3(212,3)

Przykład V. Kwas S1R,2bS-2-ammd-4-metyleezocyklopentano-1-karboksylowy x ^/^^ leucyna o wzorze 10

Rozpuszcza się, ogrzewając do wrzenia 25,0 g (177 mmoli) kwasu S-S-dR^b/d-amino-4-metylezocyklopentano-1-karboksylowego i 23,2 g S177 mmoli/ SbS-izoleucyzy w mieszaninie 250 ml wody i 100 ml etanolu. Roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej i pod zmniejszonym ciśnieniem dadestylowuje rozpuszczalnik w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 48,2 g (100% wydajności teoretycznej) związku o T.t. = 230°C (rozkład).

'H-NMR/D₂OS: δ = 0,95 (t, 3H), 1,00 (d, 3H), 1,18 - 1,35, 1,40 - 1,56 (2m, 2H), 1,99 (cm, 1H), 2,52 - 2,67, 2,73 - 2,88 (2m, 4H); 3,09 (cm, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,88 (cm, 1H), 5,09 (cm, 2H).

C₁₃H₂4N2O4 (272,3).

Prz y k a d d V,. DroZdo proszuuee się M, 1 g1100 rmooli) wwasu /--s11R,bS/-2-amioo-4-metylenocyklopentano-1-karboksylowego oraz 26,2 g (200 mmoli) /b/-izoleuczzy i łączy proszki.

Przykład VII. W sposób opisany w przykładzie VI wytwarza się miessanizę 14,1 g (100 mmoli) kwasu S-S-/1R,2bS-2-amizo-4-metylezdcyklopentano-1-ZarboZsyldwegd i 65,5 g (500 mmoli) SbS-isoleucyny.

184 861

R³ r5r4_n^cOX

Wzór 1a

R³ r1°-NR^^AC0-|

YHN CO₂R⁶Wzór 1b

R³ r10-NR4^Aco-R¹¹Wzór 3

R¹ R²^~^CO₂H

Wzór 4

184 861 //

Ο

Wzór 6 νηΛ<^νη ο

CO2H

Wzór 7

184 861

Η2νΑτ^ΝΗ “Ζ^Η

Ο

Wzór 9

Λ * r

Η2Ν Τθ2Η Η₂Ν co₂h

Wzór 10

184 861

NqHC03 / H2O dimetoksyetan

piperydyna

H₂N™CO-NH’ ’CO₂H

SCHEMAT

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny do leczenia chorób, zwłaszcza grzybic, zawierający substancję czynną i ewentualnie konwencjonalne dodatki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera mieszaninę zawierającą jeden lub więcej 2-aminokwasów o wzorze ogólnym 1a, w którym

R³ oznacza grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo grupę arylowąo 6-10 atomach węgla albo atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilowy zawierającą do 8 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę cyjanową, metylotio, hydroksylową, merkaptanową, guanidylową albo przez grupę o wzorze -NR⁷R⁸ lub o wzorze R⁹-OC-, w których to wzorach

R7 i R⁸ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową, oraz

R⁹ oznacza grupę hydroksylową, benzyloksylową, alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo wspomnianą wyżej grupę o wzorze -NR7R8, albo grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo przez grupę arylową o 6-10 atomach węgla, która ze swojej strony jest podstawiona przez grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę alkoksylową zawierającą do 8 atomów węgla albo przez grupę o wzorze -NR⁷R8, w którym

R7 i R8 mają podane wyżej znaczenia,

R⁴ i R⁵ oznaczają atom wodoru albo

R3 i R4 razem tworzą ugrupowanie o wzorze -(CH₂)3-,

R5 oznacza atom wodoru oraz

X oznacza grupę hydroksylową, grupę aryloksylową o 6-10 atomach węgla, grupę alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo grupę o wzorze -NR⁷R8, w którym R7 i R8 mają podane wyżej znaczenie, ewentualnie w postaci soli oraz jeden lub więcej cyklopentano-P-aminokwasów o wzorze ogólnym 1b, w którym

R¹ i R2 oznaczają atom wodoru albo

R¹ i R2 razem tworzą ugrupowanie o wzorze =C^,

R⁶ oznacza atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową oraz

Y oznacza atom wodoru, nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla lub grupę alkilową, ewentualnie w postaci soli i/lub dipeptyd złożony z jednego α-aminokwasu o wzorze ogólnym 1a, w którym

R3, R4,r5, R7,r8 i r⁹ mają wyżej podane znaczenia, zaś

X oznacza udział wiązania kowalencyjnego między α-aminokwasem i cyklopentano-p-aminokwasem oraz z jednego cyklopentano-P-aminokwasu o wzorze ogólnym 1b, w którym

R1, R2i R⁶, zaś mają podane wyżej znaczenie, zaś

Y oznacza udział wiązania kowalencyjnego między α-aminokwasem i cyklopentano-P-aminokwasem, ewentualnie w postaci soli.
2. Dipeptyd złożony z jednego α-aminokwasu o wzorze ogólnym 1a, w którym

R3 oznacza grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo grupę arylowąo 6-10 atomach węgla albo atom wodoru, albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę cyjanową, metylotio, hydroksylową, merkaptanową, guanidylową albo przez grupę o wzorze -NR⁷R⁸ lub o wzorze R⁹-OC-, w których to wzorach

184 861

R⁷ i R⁸ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową, oraz

R⁹ oznacza grupę hydroksylową, benzyloksylową, alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo wspomnianą wyżej grupę o wzorze -NR⁷R8, albo grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo przez grupę arylową o 6-10 atomach węgla, która ze swojej strony jest podstawiona przez grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę alkoksylową zawierającą do 8 atomów węgla albo przez grupę o wzorze -NR⁷R8, w którym

R7 i R8 mają podane wyżej znaczenia,

R⁴ i R⁵ oznaczają atom wodoru albo

R³ i R4 razem tw-Orzą ugrupowanie o wzorze -(CH₂)₃-,

R5 oznacza atom wodoru zaś

X oznacza udział wiązania kowalencyjnego między α-aminokwasem i cyklopentano-P-aminokwasem oraz z jednego cyklopentano-P-aminokwasu o wzorze ogólnym lb, w którym

R¹ i R² oznaczają atom wodoru albo

R¹ i R2 razem tworzą ugrupowanie o wzorze =CH2,

R⁶ oznacza atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową, zaś

Y oznacza udział wiązania kowalencyjnego między α-aminokwasem i cykiopentano-p-aminokwasem, ewentualnie w postaci soli.
3. Sposób wytwarzania dipeptydu złożoneoż zeednego α-am i nok was u o wzorze ogólnym 1 a, w którymi

R3 oznacza grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo grupę arylowąo 6-10 atomach węgla albo atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę cyjanową, metylotio, hydroksylową, murkadtazdwą, guanidylową albo przez grupę o wzorze -NR⁷R8 lub o wzorze R9-OC-, w których to wzorach

R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, nierdzgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową, oraz

R9 oznacza grupę hydroksylową, buzzyldksylową, alkoksylową zawierającą do 6 atomów węgla albo wspomnianą wyżej grupę o wzorze -NR⁷R8, albo grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez grupę cykldalkil<rw-·ą o 3-8 atomach węgla albo przez grupę arylową o 6-10 atomach węgla, która ze swojej strony jest podstawiona przez grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę alkoksylową zawierającą do 8 atomów węgla albo przez grupę o wzorze -NR⁷R8, w którym

R7 i R8 mają podane wyżej znaczenia,

R4 i R5 oznaczają atom wodoru albo

R3 i R4 razem tworzą ugrupowanie o wzorze -(C^^-,

R5 oznacza atom wodoru zaś

X oznacza udział wiązania kowalencyjnego między a-aminokwasem i czklopentand-β-amizokwasem oraz z jednegd cykldpeztazd-β-amindkwasu o wzorze ogólnym lb, w którym

Ri i R2 oznaczają atom wodoru albo

Ri i R2 razem tworzą ugrupowanie o wzorze =CH2,

R6 oznacza atom wodoru albo zierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową, zaś

Y oznacza udział wiązania kowalencyjnego między α-aminokwasem i cyklopeztano-β-amizokwasem, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R² mają podane wyżej znaczenia, najpierw na drodze prowadzonej w rozpuszczalniku i w obecności zasady reakcji z zawierającymi grupy chroniące aminokwasami o wzorze ogólnym 3, w którym

R3 i R4 mają podane wyżej znaczenia,

R¹⁰ oznacza grupę chroniącą grupę aminową oraz

184 861

R¹¹ oznacza typową w chemii peptydów aktywującą grupę chroniącą, korzystnie resztę estru hydroksysukcynoimidowego, albo

R¹⁰ i Rⁿ razem oznaczają ugrupowanie o wzorze 5 przeprowadza się w związki o wzorze ogólnym 4, w którym

R1, R², R³, R⁴ i R’0 mają podane wyżej znaczenia i następnie odszczepia się grupę chroniącą grupę aminową (R¹⁰), ewentualnie rozdziela się stereoizomery oraz w przypadku estrów (we wzorze 1b R⁶ ma znaczenie inne niż atom wodoru) kwasy poddaje się w typowy sposób reakcji z odpowiednimi alkoholami i ewentualnie, dipeptydy przeprowadza się w ich sole.

Niniejszy wynalazek dotyczy środków farmaceutycznych do leczenia chorób, zwłaszcza grzybic, o polepszonej tolerancji zawierających farmaceutycznie czynne α-aminokwasy i cyklopentano-P-aminokwasy i/lub dipeptydy, dipeptydów i sposobu wytwarzania tych dipeptydów.

Z europejskiego opisu patentowego nr 571 870, niemieckiego opisu wyłożeniowego nr 4 302 155, japońskiego opisu patentowego nr 021 747 53 A2 oraz z publikacji w J. Antibiot. (1991), 44 (5), 546-9 znane są cyklopentano- i -penteno-p-aminokwasy. Takie związki typu P-aminokwasów działają przeciw mikrobom, zwłaszcza wykazują działanie przeciwgrzybicze, nie są one jednak pozbawione oddziaływań ubocznych.

Obecnie stwierdzono, co było trudne do przewidzenia, że mieszaniny α-aminokwasów i/lub ich pochodnych oraz cyklopentano-P-aminokwasów i/lub ich pochodnych, dipeptydy ze wspomnianych wyżej α-aminokwasów i wspomnianych wyżej cyklopentano-P-aminokwasów jak również mieszaniny wspomnianych wyżej mieszanin i wspomnianych wyżej dipeptydów są pozbawione tych niepożądanych oddziaływań ubocznych bądź wykazująje tylko w niewielkim stopniu, co sprzyja polepszeniu ich tolerancji przez zwierzęta ciepłokrwiste.