CZ288039B6

CZ288039B6 - Derivát benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ288039B6
Application number: CZ19952816A
Authority: CZ
Inventors: Helmut Dr Prucher; Rudolf Dr. Gottschlich; Joachim Dr. Leibrock; Harry Dr. Schwartz
Original assignee: MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date: 1994-10-31
Filing date: 1995-10-27
Publication date: 2001-04-11
Also published as: JPH08225569A; KR100388593B1; US5698553A; FI955184L; DE59504622D1; EP0709384A1; BR9505008A; GR3029771T3; CN1064358C; FI955184A0; TW394770B; NO954349D0; NO954349L; PL311185A1; AU3443595A; DK0709384T3; AU703487B2; EP0709384B1; HUT76068A; SK282476B6

Abstract

Derivát benzylpiperidinu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n. H nebo halogen, R.sup.2.n. popřípadě halogenem v aromatickém podílu substituovaný benzyl v poloze 2, 3 nebo 4 piperidinového jádra, přičemž však R.sup.2.n. neznamená 4-benzyl v případě, kdy znamená X -CO-, Y a Z -CH.sub.2.n.- a R.sup.1.n. H, R.sup.3.n. H nebo A, X -CO-, Y -CH.sub.2.n.-, -NH- nebo -O-, Z skupinu -CH.sub.2.n.- nebo vazbu, A C.sub.1-6.n.alkyl a B O, H + OH, Hal F, Cl, Br nebo J, a jeho soli a izomery jsou účinnými látkami k ošetřování ischemie a k ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně mozkovaskulárních onemocnění.ŕ

Description

Derivát benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu benzylpiperidinu, který se hodí zvláště dobře k ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně mozkovaskulámích onemocnění. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy tohoto derivátu a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že aminokyselinové receptory, zvláště ke glycylpolyamin vazebným místům a/nebo NMDA-vazebným místům NMDA receptoru (NMDA = N-methyl-D-aspartát) podmiňují neurodegenerativní onemocnění včetně mozkovaskulámích nemocí. [³H]-CGP-39653 test vazby pro glutamátová vazebná místa NMDA receptoru se může například provádět způsobem, který popsal M. A. Stills a kol. (Eur. J. Pharmacol. 192, str. 19 až 24, 1991). Test pro glycinová vazebná místa NMDA receptoru je doložitelný způsobem, který popsal Μ. B. Baron a kol. (Eur. J. Pharmacol. 206, str. 149 až 154, 1991). Uvolňování aminokyseliny in vitro je doložitelné způsobem, který popsal D. Lobner a P. Lipton (Neurosci. Lett. 117, str. 169 až 174, 1990).

Působení proti Parkinsonově nemoci, to znamená potenciace L-DOPA navozeného kontralaterálního otáčení hemiparkinsonických krys je způsob, který popsal U. Ungerstedt a G. W. Arbuthnot (Brain Res. 24, str. 485,1970).

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště vhodné pro výrobu léčiv k ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně mozkovaskulámích onemocnění.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát benzylpiperidinu obecného vzorce I

(I), kde znamená

R¹ atom vodíku nebo halogenu,

R² popřípadě halogenem v aromatickém podílu substituovanou skupinu benzylovou v poloze 2, 3 nebo 4 piperidinového jádra, přičemž však R² neznamená 4-benzylovou skupinu v případě, kdy znamená X skupinu karbonylovou, Y a Z methylenovou skupinu a R¹ atom vodíku,

R³ atom vodíku nebo skupinu symbolu A,

-1 CZ 288039 B6

X skupinu —CO—,

Y skupinu -CHr-, -NH- nebo atom kyslíku,

Z skupinu -CH₂- nebo vazbu,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Β O, H + OH,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho soli a izomery.

Zjistilo se, že derivát benzylpiperidinu obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Vykazují vysokou afinitu k vazebným místům aminokyselinových receptorů, zvláště ke glycylpolyamin vazebným místům a/nebo NMDA-vazebným místům NMDA receptoru (NMDA - N-methyl-D-aspartát). Sloučeniny jsou proto vhodné k ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně mozkovaskulámích nemocí. Nových derivátů benzylpiperidinu obecného vzorce I se také může používat jakožto účinných látek analgetik nebo anxiolytik, rovněž k ošetřování epilepsie, schizofrenie, Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy nemoci, mozkové ischemie nebo infarktů. Kromě toho jsou vhodné pro ošetřování psychóz podmíněných nadměrnou aminokyselinovou hladinou.

Derivát benzylpiperidinu obecného vzorce I a jeho fyziologicky vhodné soli se obzvláště hodí pro ošetřování nebo a profylaxi mrtvicových příhod a k ochraně před otokem mozku a k ošetřování tohoto otoku a k ošetřování stavu nedostatečného zásobení centrálního nervového systému, především hypoxie a anoxie.

Působení derivátů benzylpiperidinu obecného vzorce I podle vynálezu se zjišťuje o sobě známými způsoby, které popsal například J. W. McDonald, F. S. Silverstein a M.v. Johnston (Eur. J. Pharmacol 140, str. 359, 1987), R. Gill, A. C. Foster a G. N. Woodruff, J. Neurosci, 7, str. 3343, 1987), S. M. Rothmann, J. H. Thurston, R. E. Hauhart, G. D. Clark a J. S. Soloman (Neurosci 21, str. 73 (1987) nebo Μ. P. Goldbert, P. C. Pham a D. W. Choi (Neuropsci. Lett. 80, str. 11, 1987).

Sloučeniny obecného vzorce I se proto mohou používat jakožto účinné složky léčiv v lidské a ve veterinární medicíně. Kromě toho se jich může používat jakožto meziproduktů pro výrobu dalších sloučenin s hodnotnými vlastnostmi. Podstatou vynálezu jsou tedy deriváty benzylpiperidinu obecného vzorce I a jejich soli.

Symbol A znamená skupinu alkylovou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, zvláště skupinu methylovou nebo ethylovou, avšak také skupinu propylovou, izopropylovou, butylovou, izobutylovou, sek.-butylovou a terc.-butylovou.

Skupinou symbolu Hal je s výhodou atom chloru a dále atom fluoru.

Symbol R¹ znamená s výhodou atom vodíku nebo chloru.

Symbol R² znamená s výhodou nesubstituovanou benzylovou skupinu, dále s výhodou skupinu 2-, 3- nebo 4-fluorbenzylovou, dále skupinu 2-, 3- nebo 4-chlorbenzylovou, skupinu 2-, 3nebo 4-brombenzylovou, skupinu 2-, 3- nebo 4-jodbenzylovou.

Symbol X znamená s výhodou skupinu karbonylovou.

-2CZ 288039 B6

Symbol Y znamená s výhodou skupinu -NH-, dále s výhodou skupinu methylenovou nebo atom kyslíku.

Symbol Z znamená s výhodou vazbu, dále s výhodou skupinu methylenovou.

V souhlase s tím znamená -X-Y-Z- s výhodou skupinu -CO-NH-, dále s výhodou skupinu -CO-CH₂-CH₂-, -CO-CH₂-O-, -CO-O-CH₂-, -CO-NH-CH2-, -CO-O- nebo CO-CH₂-.

Vynález se tedy týká zvláště derivátů benzylpiperidinů obecného vzorce I, ve kterých alespoň 10 jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupina sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou také sloučeniny, které se mohou vyjádřit obecnými vzorci Ia až If, které odpovídají obecnému vzorci I, kde blíže nespecifikované symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, kde však znamená pro obecný vzorec

Ia R¹ atom vodíku, lb R¹ atom vodíku nebo atom chloru, lc -X-Y-Z- skupinu -CO-NH-, -CO-CH₂-CH₂-, -CO-CIf-O-, -CO-O-CH₂- -CO-NH20 CH₂- nebo -CO-O- j akož také CO-CHr-,

Id -X-Y-Z- skupinu -CO-NH-,-CO-CH₂-CH₂-,

Ie R¹ atom vodíku nebo atom chloru a -X-Y-Z- skupinu -CO-NH-, -CO-CH₂-CH₂25

If R¹ je atom vodíku a -X-Y-Z- skupinu -CO-NH-.

Dále jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I', jakož také Ia' až Ih', které odpovídají obecným vzorcům I, popřípadě Ia až Ih, přičemž však R² znamená nesubstituovanou benzylovou 30 skupinu.

Způsob přípravy derivátu benzylpiperidinů obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se jinak obecnému vzorci I odpovídající sloučenina, kde však jeden nebo několik atomů vodíku je nahraženo jednou nebo několika redukovatelnými skupinami a/nebo jednou nebo 35 několika přídavnými vazbami nechává reagovat s redukčním činidlem, nebo se sloučenina obecného vzorce II

R³
	1	r’
	A	(II),
		^^CE^CH^E²
40
kde znamená

E¹ atom kyslíku nebo H + OH,

E² atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo

E¹ a E² dohromady také atom kyslíku a

R¹, R³, X, Y, Z a n mají shora uvedený význam,

-3CZ 288039 B6 nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

kde R² má shora uvedený význam, a a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I převádí na svoji adiční sůl zpracováním kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; nebo v J. March. Adv. Org. Chem. 3. vydání, John Wiley& Sons, 1985) a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky jsou zpravidla známy nebo se mohou připravovat o sobě známými způsoby obdobně jako známé látky. Mohou se popřípadě vytvářet in sítu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně je možné provádět reakci postupně, přičemž se mohou izolovat další meziprodukty.

Jednotlivé varianty způsobu přípravy jsou níže podrobně vysvětleny.

S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Β H + OH připravují redukcí odpovídajících předproduktů, které obsahují redukovatelné skupiny a/nebo přídavné vazby. S výhodou se připravují z odpovídajících ketonů obecného vzorce IV

kde R¹, R², R³, X, Y, Z a n mají význam uvedený u obecného vzorce I.

Tyto sloučeniny a ketony, definované obecným vzorcem I, jsou připravitelné například FriedelCraftsovou acylaci zpravidla o sobě známých sloučenin obecného vzorce V

(V), kde R¹, R³, X, Y, Z mají význam uvedený u obecného vzorce I, s odpovídajícími na konci chlorovanými chloridy alkylkarboxylových kyselin, zvláště s chloracetylchloridem, s 1-chlor

-4CZ 288039 B6 propionylchloridem nebo s 1-chlorbutyrylchloridem a navazující reakcí s 2-, 3- nebo 4-R²piperidinem obecného vzorce III.

Jakožto redukční činidla jsou vhodné s výhodou katalyticky buzený vodík nebo vodík ve stavu zrodu, jakož také komplexní kovové hydridy, například aluminiumhydrid alkalického kovu nebo borhydrid alkalického kovu.

Jakožto katalyzátory pro katalytickou hydrogenaci přicházejí v úvahu s výhodou katalyzátory na bázi ušlechtilého kovu, jako jsou platina nebo palladium, které mohou být na nosiči, jako na uhlí, dále Raneyovy kovy, jako Raneyův nikl nebo oxid mědi a chrómu. Hydrogenace se účelně provádí za tlaku 0 až 20 MPa a při teplotě 0 až 150 °C, především při teplotě 15 až 100 °C.

Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například alkoholy jako methanol, ethanol, nebo izopropanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF), nebo methyl-terc.-butylether; estery jako ethylacetát; amidy jako dimethylformamid (DMF); sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO).

Výhodná je redukce ketonů obecného vzorce IV komplexním kovovým hydridem, například borhydridem sodným. Provádí se s výhodou v alkoholu, jako je methanol, při teplotě 0 až 30 °C, především při teplotě 5 až 15 °C. V případě těžko rozpustných výchozích látek se doporučuje přísada dalšího rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Redukčního prostředku se s výhodou používá ve velkém nadbytku, například v molovém poměru 1:1.

Při redukci ketonů obecného vzorce IV se zpravidla získá směs obou epimemích hydroxysloučenin. V případě použití chirálního redukčního činidla, například (+)- nebo (-)-Bchlordiizopinokamfenylboranu se může také s výhodou nebo výlučně získat jeden z epimerů. Totéž se daří redukcí vhodnými mikroorganismy, zvláště za použití rodu Candida nebo Rhodutorula, například Rhodutorula mucilaginosa.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená B H + OH, jsou dále připravitelné reakcí halohydrinů nebo epoxidů obecného vzorce II s 2-, 3- nebo 4-R²-piperidiny obecného vzorce III.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou získatelné shora uvedenou Friedel-Craftsovou acylací sloučenin obecného vzorce V a popřípadě následnou redukcí, jakož také popřípadě HC1odštěpením za vytvoření epoxidu.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou zpravidla známé a jsou obchodně dostupné.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se daří účelně v přítomnosti nebo v nepřítomnosti jednoho ze shora uvedených rozpouštědel, v přítomnosti nebo v nepřítomnosti kondenzačního činidla, například zásady, při teplotě -20 až 200 °C, s výhodou při teplotě 0 až 100 °C. Jakožto zásady jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo draselný, uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný, terciární aminy, jako triethylamin nebo pyridin. Jakožto rozpouštědlo je obzvláště vhodný ethanol, jakožto zásada triethylamin.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová,

-5CZ 288039 B6 benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nikoliv nezávadnými kyselinami, například pikráty, se mohou používat k čištění sloučenin obecného vzorce 1.

Volné zásady obecného vzorce I se mohou popřípadě uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít alespoň dvě centra asymetrie, jestliže R² znamená 2nebo 3-benzylovou skupinu a B H + OH. Při přípravě se mohou získat jako směsi racemátů, nebo pokud se používá opticky aktivních výchozích látek, také v opticky aktivní formě. Ze směsi racemátů se mohou jednotlivé racemáty izolovat v opticky čisté formě například překrystalováním z inertních rozpouštědel. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereoizomery z racemátů reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné. Různé formy diastereomerů se mohou dělit o sobě známým způsobem například frakční krystalizací a opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou uvolňovat z diastereomerů o sobě známým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofílizovat a získaných lyofílizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufiy, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou podávat za účelem potírání nemocí, zvláště stavů bolesti, avšak také pro zmírňování následků po ischemii. Obzvláště jsou vhodné pro ošetřování neurodegenerativních onemocnění popřípadě nemocí působených chybnou funkcí vyvolaných na glycinpolyaminovém nebo glutamátovém vazebném místě NMDA receptorů.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávce přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až lOOmg na dávkovači jednotku. Denní dávka je svýhodou přibližně 0,02 až 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůzněj

-6CZ 288039 B6 ších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, na stravě, na okamžiku a na cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Teploty se vždy uvádějí ve °C. Procenta jsou vždy míněna hmotnostně. Označení „S“ a „R“ se vztahuje na chirální atom uhlíku piperidinového kruhu, pokud není jinak uvedeno.

Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda nebo zředěný roztok hydroxidu sodného, reakční směs se extrahuje dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

[a] = [a]²⁰ _D, c = 1 v dimethylsulfoxidu.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Nechá se reagovat roztok 36,2 g l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)chinolin-2-onu (racemát „A“, získaný reakcí l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu se systémem chloracetylchlorid/chlorid hlinitý/dimethylformamid na 6-chloracetyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on („B“) a následnou reakcí s (racemickým) 3-benzylpiperidinem v ethanolu za přítomnosti triethylaminu) v 725 ml methanolu s 3,8 g natriumborhydridu a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě 10 °C. Jako obvykle se pracuje na systému (louh sodný/dichlormethan) a získá se 6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (racemát „C“).

Obdobně se získá s natriumborhydridem za použití (S)-„A“ (o teplotě tání 155 až 157 °C; [a] +18,8°; získatelného z „B“ a 3S-benzylpiperidinu): (S)-„C“, hydrochlorid o teplotě tání 209 až 211 °C; [a] +30,4°, (R)-„A“ (získatelného z „B“ a 3R-benzylpiperidinu):

(R)-„C“, o teplotě tání 136 až 138 °C, hydrochlorid o teplotě tání 209 až 211 °C; [a] -37,5°, l,2,3,4-tetrahydro-6-(2-(2-benzylpiperidino)-l-oxoethylchinolin-2-onu (racemátu „D“, získatelného reakcí „B“ s 2-benzylpiperidinem):

6- (2-(2-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on (racemát „E“), (S*)-„D“; získatelného z „B“ a 2S*-benzylpiperidinu):

(S*)-„E“, pryskyřice, (R*)-„D“; získatelného z „B“ a 2R*-benzylpiperidinu):

(R*)-„E“, pryskyřice,

7- (2-(3-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-2,3-dihydro-l ,4-benzoxazin-3-onu („F“, získatelného reakcí 2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-3-onu s chloracetylchloridem na 7-chloracetyl-2,3dihydro-4H-l,4-benzoxazin-3-on („G“), pak reakcí se 3-benzylpiperidinem):

-7CZ 288039 B6

7-(2-(3-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-3-on (racemát „H“), (S)-„F“; získatelného z „G“ a 3S-benzylpiperidinu);

(S)-„H“, hydrochlorid, amorfní rozklad při 130 °C, [a] +25,0°, (R)-„F“; získatelného z „G“ a 3R-benzylpiperidinu):

(R) -„H“, hydrochlorid, amorfní rozklad při 117 °C, [a] -24,5°,

7-(2-(2-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-3-onu („I“ racemátu, získatelného reakcí „G“ se 2-benzylpiperidinem):

7-(2-(2-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-3-on, (racemát J“) rr h (S*)-„I“; získatelného z „G“ a 2S*-benzylpiperidinu):

(S*)-„J“, o teplotě tání 132 až 135 °C, [a] -26°, (R*)-„I“; získatelného z „G“ a 2R*-benzylpiperidinu):

(R*)-„J“, o teplotě tání 135 °C za rozkladu, [a] +27,0°,

5-(2-(3-benzylpiperidino)-l-5-(2-(3-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu („K“, získatelného reakcí 2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu s chloracetylchloridem na

5-chloracetyl-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onem („L“) a pak reakcí s 3-benzylpiperidinem:

5-(2-(3-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on, (racemát „M“), (S) ~„K“; získatelného z „L“ a 3S-benzylpiperidinu):

(S)-„M“, o teplotě tání 164 až 167 °C [a] +30,7°, (R)-„K“; získatelného z „L“ a 3R-benzylpiperidinu):

(R) -„M“, o teplotě tání 163 až 166 °C [a] -31,7°,

5-(2-(2-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu („N“, získatelného reakcí „L“ s 2-benzylpiperidinem:

5- (2-(2-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on (racemát „O“), (S*)-„N“; získatelného z „L“ a 2S*-benzylpiperidinu): (S*)-„O“, (R*)-„N“; získatelného z „L“ a 2R*-benzylpiperidinu): (R*)-„O“,

6- (2-(3-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu („P“, získatelného reakcí 2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu s chloracetylchloridem na 6-chloracetyl 2,3-dihydrobenzoxazol-2-on („Q“), pak reakcí s 3-benzylpiperidinem):

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l -hydroxyethyl)-2,3-dihydrobenzoxazol-2-on, racemát („R“), (S) -„P“; získatelného z „Q“ a 3S-benzylpiperidinu):

(S)-„R“, amorfní, rozklad při 159 °C, [a] +23,8°, (R)-„P“; získatelného z „Q“ a 3R-benzylpiperidinu):

(R)-„R“, amorfní, rozklad při 142 °C, [a] -24,0°.

-8CZ 288039 B6

Příklad 2

Obdobně jako podle příkladu 1 se získají redukcí natriumborhydridem následující ketony:

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2on,

6-(2-(2-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2on,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2on,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2on,

6-(2-(3-benzylpiperidino}-l-oxoethyl)-l ,2-dihydro-4H-3, l-bezoxazin-2-on,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-oxoethyl)-2,3-dihydrobenzothiazol-2-on, případně z jejich enantiomerů následující sloučeniny:

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,

6-(2-(3S-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,

6-(2-(3R-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyI)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin2-on,

6-(2-(3 S-benzy lpiperidino)-1 -hydroxyethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on, hydrochlorid o teplotě tání 221 až 222 °C, [a] +46,8°,

6-(2-(3R-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-7-chlor-l,2,3,4—tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on, hydrochlorid o teplotě tání 201 až 203 °C, [a] -29,1°,

6-(2-(2-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin2-on,

6-(2-(2S*-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,

6-(2-(2R*-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin2-on,

6-(2-(3S-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,

-9CZ 288039 B6

6-(2-(3R-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-8-chlor-l,2,3,4—tetrahydro-4,4—dimethylchinolin-2-on,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin2-on,

6-(2-(3S-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,

6-(2-(3R-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dimethylchinolin-2-on,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-1 -hydroxyethyl)-1,2-dihydro-4H-3,1 -bezoxazin-2-on,

6-(2-(3S-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-l,2-dihydro-4H-3,l-bezoxazin-2-on,

6-(2-(3R-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-l,2-dihydro-4H-3,l-bezoxazin-2-on,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on,

6-(2-(3S-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on, o teplotě tání

157 až 160 °C, [a] +29,7°,

6-(2-(3R-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on, o teplotě tání

158 až 162 °C, [a]-27,9°,

6-(2-(3-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-2,3-dihydrobezothiazol-2-on,

6-(2-(3S-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-2,3-dihydrobezothiazol-2-on,

6-(2-(3R-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-2,3-dihydrobezothiazol-2-on.

Příklad 3

Roztok 7,1 g (+)-f3-chIordiizopinokamfenylboranu ve 20 ml etheru se v dusíku ochladí na teplotu -70 °C a za míchání se po kapkách smísí s roztokem 1 g (S)-„A“ v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá ještě po dobu dvou hodin a pak se 16 hodinovým stáním ohřeje na teplotu místnosti a rozloží se vodnomethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Fáze se oddělí, vodná fáze se promyje hexanem a alkalizuje se hydroxidem sodným. Po obvyklém zpracování se získá hydrochlorid 6-(2-(3 S-benzylpiperidino)-l R*-hydroxyethyl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2onu o teplotě tání 128 až 219 °C za rozkladu.

Obdobně se získá s (-)-|3-chlordiizopinokanifenylboranem z (S)-„A“ hydrochlorid 6-(2-(3Sbenzylpiperidino)-lS*-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu o teplotě tání 221 až 223 °C.

Příklad 4

Roztok 100 mg (S)-„A“ v 10 ml ethanolu se přidá ke kultuře Rhodutorula mucilaginosa v 1000 ml matečného roztoku, obsahujícího 1 % kvasnicového extraktu, 2 % peptonu zkaseinu, 2 % glukózy a 0,1 % dihydrogenfosforečnanu draselného. Směs se inkubuje za stálého protřepávání po dobu 72 hodin při teplotě 28 °C. Zpracuje se obvyklým způsobem a získá se hydrochlorid

-10CZ 288039 B6

6-(2-(3S-benzylpiperidin)-lS*-hydroxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu o teplotě tání

221 až 223 °C.

Příklad 5

Směs 18,9g l,2,3,4-tetrahydro-6-oxiranylchinolin-2-onu, (připraveného redukcí „B“ borhydridem sodným za získání 6-(2-chlor-l-hydroxyethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a následným zpracováním triethylaminem v ethanolu při teplotě 20 °C), 17,5 g 3R-benzylpiperidinu, 15 g triethylaminu a 1000 ml ethanolu se vaří po dobu dvou hodin. Po vychladnutí se zpracuje obvyklým způsobem a získá se 6-(2-(3R-benzylpiperidino)-l-hydroxyethyl)-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-on ((R)-„C“) o teplotě tání 136 až 138 °C.

Příklad 6

6-(3-Chlor-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on

Vnese se 20 g chloridu hlinitého (0,15 mol) do 100 ml dichlormethanu. Při teplotě maximálně 20 °C se přidá za míchání po dávkách 7,43 g l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-onu (0,05 mol). Vzniklá reakční směs se dodatečně míchá po dobu 30 minut. Nakonec se za míchání přikape při teplotě maximálně 25 °C roztok sestávající z 6,98 g chloridu kyseliny 3-chlorpropionové (0,055 mol) a 50 ml dichlormethanu a v míchání se pokračuje po další hodinu. Po ukončení reakce se získaná reakční směs vmíchá do 300 g ledu, sraženina se odsaje a promyje se bohatě vodou a malým množstvím methanolu. Reakcí vznikne nepatrně polární produkt jako výchozí materiál, který se nechá oddělit chromatografií v tenké vrstvě při eluování elučním činidlem sestávajícím z chloroformu a methanolu v poměru 95 : 5. Výtěžek je 11,37 g 6-(3-chlor-loxopropyl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-onu (95,3 % teorie), o teplotě tání >270 °C.

Příklad 7

5-(3-Chlor-l-oxopropyl)-6-chlor-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on

Do reakční baňky se předloží 44,68 g chloridu hlinitého (0,335 mol). Za míchání se pomalu přikape 4,9 ml dimethylformamidu, přičemž teplota vzroste na 56 °C. Do této směsi se přidá 6,9 ml chloridu kyseliny 3-chlorpropionové (0,072 mol). Nato se pomalu přidá po dávkách 8,07 g 6-chlor-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu (0,048 mol) a míchá se jednu hodinu při teplotě 80 °C. Po ukončení reakce se získaná reakční směs vmíchá do 400 g ledu, sraženina se odsaje a promyje se bohatě vodou a nepatrným množstvím acetonu. Reakcí se získá nepatrně nepolární produkt, který se nechá oddělit chromatografií v tenké vrstvě při eluování elučním činidlem sestávajícím z chloroformu a methanolu v poměru 9:1. Výtěžek je 9,72 g 4-(3-chlor-loxopropyl)-6-chlor-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu (78,2 % teorie) o teplotě tání 201 až 204 °C.

Příklad 8

6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on

Míchá se 2,39 g 6-(3-chlor-l-oxopropyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-onu (0,01 mol), 40 ml acetonitrilu, 2,30 g 4-(4-fluorbenzyl)piperidinu (0,01 mol) a 4,05 g triethylaminu (0,04 mol) po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Reakcí se získá nepatrně nepolární produkt

4-(4-fluorbenzyl)piperidin, který se nechá oddělit chromatografií v tenké vrstvě při eluování elučním činidlem sestávajícím z chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1. Po ukončení reakce se

-11CZ 288039 B6 reakční směs zředí vodou, sraženina se odsaje a promyje se acetonem. Získaný produkt se chromatografícky vyčistí na silikagelovém sloupci, čímž se získá reakční produkt v podobě bezbarvých krystalů, které se nechají znovu překrystalovat ze systému methanol/diethylether.

Výtěžek je 2,43 g 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl}-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-onu (61,5 % teorie) o teplotě tání 206 až 208 °C.

Obdobně se dále připraví následující sloučeniny za použití:

5-(3-chlor-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-l H-benzimidazol-2-onu a 4-(4-fluorbenzyl)piperidinu

5-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-piperidino]-l-oxopropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on o teplotě tání 187 až 190 °C,

5-(3-chlor-l-oxopropyl)-2,3-dihydroindol-2-onu a 4-(4-fluorbenzyl)piperidinu

5- {3-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-2,3-dihydroindol-2-on o teplotě tání 172 až 173 °C,

7-chlor-6-(3-chlor-1 -oxopropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a 4~(4—fluorbenzyl)- piperidinu

6- {3-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on o teplotě tání 151 až 156 °C,

5-fluor-6-(3-chlor-l-oxopropyl)-lH-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu a 4-(4-fluorbenzyl)piperidinu

5- {3-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-fluor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol2-on o teplotě tání 197 až 199 °C,

6- (3-chlor-l-oxopropyl)-3-methyl-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu a 4-benzylpiperidinu

6- [3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3-dihydro-3-methylbezoxazol-2-on o teplotě tání 131 až 132 °C,

7- chlor-6-(3-chlor-l-oxopropyl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a 4-benzylpiperidinu

6-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on o teplotě tání 146 až 147 °C.

Příklad 9

6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on

Suspenduje se 1,60 g 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-onu (0,00405 mol) ve 20 ml methanolu. Za míchání a chlazení směsí vody a ledu se přidá po dávkách 0,15 g borhydridu sodného (0,00405 mol). Nato se směs míchá 16 hodin při teplotě místnosti. K úplnému zreagování eduktů se pak znovu přidá borhydrid sodný v malých dávkách. Pak se reakční směs zředí 50 ml vody, vzniklá sraženina se odsaje, promyje se vodou a nechá se překrystalovat ze směsi methanol/voda. Výtěžek je 1,11 g 6-{3-[4-(4-fluorbenzyl}l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-onu (68,9 % teorie) o teplotě tání 183 až 185 °C.

-12CZ 288039 B6

Obdobně se připraví následující sloučeniny za použití:

7-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl)-3,4-dihydro-2H-l ,4-benzoxazin-3-onu a borhydridu sodného

7-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-on o teplotě tání 182 až 183 °C, (-)-5-{3-[(3R)-3-benzylpiperidino]-l-oxopropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a borhydridu sodného (-)-5-{3-[(3R)-3-benzylpiperidino]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, rozklad od 95 °C, (+)-5-{3-[(3S)-3-ben^zylpiperidino]-l-oxopropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a borhydridu sodného (+)-5-{3-[(3H)-3-benzylpiperidino]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, rozklad od 96 °C,

5-[3-(4-benzylpiperidino)-l-oxopropyl]-2,3-dihydroindol-2-onu a borhydridu sodného

5- [3-(4-benzylpiperidino)-l-hydroxypropyl]-2,3-dihydroindol-2-on o teplotě tání 127 až

129 °C, (-)-5-{3-[(3R)-2-benzylpiperidino]-l-oxopropyl}-2,3-dihydroindol-2-onu a borhydridu sodného (-)-5-{3-[(3R)-2-benzylpiperidino]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydroindol-2-on o teplotě tání

160 až 164 °C, (+)-5-{3-[(3S)-2-benzylpiperidino]-l-oxopropyl}-2,3-dihydroindol-2-onu a borhydridu sodného (+)-5-{3-[(3S)-2-benzylpiperidino]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydroindol-2-on o teplotě tání

160 až 164 °C,

6- [3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-onu a borhydridu sodného

6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on o teplotě tání 146 až 149 °C, (-)-6- {3-[(3 R)-3-benzyl-l -piperidyl]-1 -oxopropyl} -1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-onu a borhydridu sodného (-)-6- {3-[(3 R)-3-benzy 1-1 -piperidyl]-1 -hydroxypropyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on o teplotě tání 130 až 133 °C,

6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-8-chlor-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin2-onu a borhydridu sodného

6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-8-chlor—4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on o teplotě tání 93 až 95 °C,

-13CZ 288039 B6 (+)-6- {3-[(3 S)-2-benzy 1-1 -piperidy 1]-1 -oxopropy 1 )-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-onu a borhydridu sodného (+)—6— { 3—[(3 S)-2-benzy 1-1 —pi peridy 1]—1 -hydroxypropyl )-1,2,3,4~tetrahydrochinazolin-2-on o teplotě tání 128 až 130 °C,

6-{ 3-[(3R)-3-benzyl-l —piperi dy 1]—1 -oxopropyl }-8-chlor-4,4-dimethy 1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného

6-{3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-8-chlor-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on, pryskyřice,

6-{3-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-8-chlor-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného

6- {3-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl)-8-chlor-4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on, pryskyřice,

7- (3-((3S)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl)-3,4—dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-onu a borhydridu sodného

7-(3-((3S)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-on o teplotě tání 128 až 132 °C,

7-(3-((3R)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl)-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-3-onu a borhydridu sodného

7-(3-{(3R}-3-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl)-3,4-2H-l,4-benzoxazin-3-on o teplotě tání 132 až 140 °C,

6-[3-(4-benzylpiperidino)-l-oxopropyl]-5-chlor-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu a borhydridu sodného

6-[(3-(4-benzylpiperidino)-l-hydroxypropyl)]-5-chlor-2,3-dihydrobenzoxazol-2-on, rozklad od 94 °C, (-)-6-{3-[(3R)-3-benzylpiperidino]-l-oxopropyl)-5-chlor-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu a borhydridu sodného (~)-6-{3-[(3R)-3-benzylpiperidino]-l-hydroxypropyl}-5-chlor-2,3-dihydrobenzoxazol-2-on, rozklad od 98 °C, (-)-6-{3-[(3S)-3-benzylpiperidino]-l-oxopropyl}-5-chlor-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu a borhydridu sodného (-)-6-{3-[(3S)-3-benzylpiperidino]-l-hydroxypropyl}-5-chlor-2,3-dihydrobenzoxazol-2-on, rozklad od 98 °C,

6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného

6-[(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on o teplotě tání 137 až 138 °C,

-14CZ 288039 B6

6-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl)-7-chlor-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného

6-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on o teplotě tání 181 až 184 °C, (-)-6-{3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného (-)-6- {3-[(3 R)-3-benzy 1-1 -piperidyl]-1 -hydroxypropy 1}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on o teplotě tání 182 °C,

6-{3-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného

6-{3-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-l,2,3,4—tetrahydrochinolin-2-on o teplotě tání 182 až 185 °C, (+)-6-((3S)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného (+)-6-((3 S)-3-benzyl-1 -piperidyl)-1 -hydroxypropy l)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2on o teplotě tání 123 až 125 °C, (-)-6-((3R)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného (-)-6-((3R)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl)-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2on o teplotě tání 122 až 125 °C,

6-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxoethyl)-5-chlor-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného

6-(3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxyethyl)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on o teplotě tání 224 až 227 °C,

5-{3-[4-(4-fluorbenzyl)piperidino]-l-oxopropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a borhydridu sodného

5-{3-[4-(4-fluorbenzyl)piperidino]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, o teplotě tání 218 až 221 °C,

5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-6-chlor-2,4-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a borhydridu sodného

5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-6-chlor-2,4-dihydro-lH-benzimidazol-2-on o teplotě tání 233 až 236 °C, (-)-5-{[3-(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-chlor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol2-onu a borhydridu sodného (-)-5-{[3-(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-6-chlor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, rozklad od 115 °C,

-15CZ 288039 B6 (+)-5-{[3-(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-chlor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol2-onu a borhydridu sodného (+)-5- {[3—(3 S)-3-benzyl-1 -piperidyl]-1 -hydroxypropyl }-6-chlor-2,3-dihydro-1Hbenzimidazol-2-on, rozklad od 94 °C,

6-chlor-5-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol2-onu a borhydridu sodného

6-chlor-5-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, o teplotě tání 246 až 248 °C,

6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu a borhydridu sodného

6- [3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-2,3-dihydrobenzoxazol-2-on o teplotě tání 177 až 178 °C,

5-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-2,3-dihydroindol-2-onu a borhydridu sodného

5- {3-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-2,3-dihydroindol-2-on, o teplotě tání 154 až 155 °C,

7- [3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2-onu a borhydridu sodného

7-[3-(4-benzyl-1 -piperidyl)-1 -hydroxypropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-l Η-1 -benzazepin-2-on o teplotě tání 140 až 141 °C,

6- (3-(4-fluorbenzyl-l -piperidyl)-1 -oxopropyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného

6- (3-(4-fluorbenzyl-1 -piperidyl)-1 -hydroxypropyl)-7-chlor-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on o teplotě tání 220 až 222 °C,

7- {3-[(3R)-3-ben2yl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2-onu a borhydridu sodného

7-{3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepin-2on, pryskyřice, (-)-6- {2-[(3 S)-3-benzylpiperidino-1 -oxoethyl]-5-chlor}-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu a borhydridu sodného (-)-6-{2-[(3S)-3-benzylpiperidino-l-hydroxyethyl]-5-chlor}-2,3-dihydrobenzoxazol-2-on, hydrochlorid, rozklad od 147 °C, (+)-6-{2-[(3R)-3-benzylpiperidino-l-oxoethyl]-5-chlor}-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu a borhydridu sodného (+)-6-{2-[(3R)-3-benzylpiperidino-l-hydroxyethyl]-5-chlor}-2,3-dihydrobenzoxazol-2-on, hydrochlorid, rozklad od 144 °C,

-16CZ 288039 B6 (+)-6-{2-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl-l-oxoethyl]-7-chlor}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného (+)-6-{ 2—[ (3 S)-3-benzyl-1 -piperidy 1-1 -hydroxyethyl]-7-chlor} -1,2,3,4-tetrahydrochinoi in2-on, rozklad od 107 až 117 °C, (-)-6-(2-((3R)-3-benzyl-l -piperidyl-1 -oxoethyl)-7-chlor)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného (-)-6-(2-((3 R)-3-benzyl-l-piperidyl-l-hydroxyethyl)-7-chlor)-l, 2,3,4-tetrahydrochinolin-2on, amorfní,

7-(2-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxoethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-onu a borhydridu sodného

7-[2-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxyethyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on, hydrochlorid, rozklad při teplotě 238 až 239 °C, (-)-7-{2-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxoethyl}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2onu a borhydridu sodného (—)—7—{ 2—[(3 R)-3-benzyl-l —p i per idy 1]— 1 -hydroxyethyl }-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l -benzazepin-2-on-dihydrochloridhydrát o teplotě tání 115 až 118 °C, (+)-7-{2-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxoethyl}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2onu a borhydridu sodného (+)-7-{2-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-hydroxyethyl}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on-dihydrochloridhydrát o teplotě tání 115 až 118 °C, (+)-6-(2-((3S)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-oxoethyl)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného (+)-6-(2-((3 S)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxyethyl)-5-chlor-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2on o teplotě tání 119 až 120 °C, (-)-6-(2-((3 R)-3-benzyl-1 -piperidy 1)-1 -oxoethy l)-5-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu a borhydridu sodného (-)-6-(2-((3R)-3-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxyethyl)-5-chlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2on o teplotě tání 119 a 125 °C,

5-[3-(4-benzyl-l-piperidyI)-l-oxopropyl]-6-fluor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a borhydridu sodného

5-[(3-(4-ben2yl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl)]-6-fluor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on o teplotě tání 244 až 247 °C, (-)-5-{3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-fluor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol2-onu a borhydridu sodného (-)-6-{3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-6-fluor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on [a]²°o = -15,1° (DMSO)

-17CZ 288039 B6 (+)-5-{3-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-fluor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol2-onu a borhydridu sodného (+)-6-{3-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-6-fluor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on [a]²⁰ _D = -15,8° (DMSO)

5- {3-[4-(4-fluorbenzy 1)-1 -piperidy 1]-1 -oxopropyl }-6-fluor-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol2-onu a borhydridu sodného

5-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-hydroxypropyl}-6-fluor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on o teplotě tání 202 až 205 °C.

Příklad 10

5- [3-(4-Benzyl-1 -piperidyl)-1 -oxopropyl]-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on

a) Vnese se 2,25 g (0,01 mol) 5-(3-chlor-l-oxopropyl}-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu, připraveného obdobně jako podle příkladu 6, do 40 ml acetonitrilu. K této směsi se za míchání přidá 1,75 g 4-benzylpiperidinu (0,01 mol) a 3,04 g triethylaminu (0,03 mol). Získaná reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok zředí 100 ml dichlormethanu a protřepe se se 70 ml vody. Fáze se oddělí. Po vysušení organické fáze se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo. Výtěžek je 3,64 g 5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu.

b) Reakce se provede jako podle a), vzniklá sraženina se však odsaje a promyje se několikrát vodou. Surový produkt se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a 10 ml methanolu. Roztok se zfiltruje a vysuší. Po vysušení se ve vakuu oddestiluje směs rozpouštědel. Takto vzniklý zbytek se oddělí chromatografií na silikagelu za eluování systémem dichlormethan/methanol, přičemž se získají vedle produktu reakce nepolární nečistoty. Produkt reakce ve tvaru žlutých kiystalů se povaří v acetonu a překrystaluje se. Výtěžek je 1,52 g 5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-loxopropyl]-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu (41,9 % teorie) o teplotě tání 183 až 186 °C.

Obdobně se získají za použití

6- (3-chlor-l-oxopropyl)-2,3-dihydrobenzoxazol-2-onu a 4-benzylpiperidinu

6- [3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3-dihydrobenzoxazol-2-on o teplotě tání 161 až 162 °C,

7- (3-chlor-1 -oxopropy 1)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-1 -benzazepin-2-onu a 4-benzylpiperidinu

7-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on, pryskyřice,

7-(3-chlor-l -oxopropyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-l -benzazepin-2-onu a 3-R-benzylpiperidinu

7-{3-[(3R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on, pryskyřice,

6-fluor-5-(3-chlor-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a 4-benzylpiperidinu

5-[3-(4-benzyl-1 -piperidyl)-1 -oxopropyl]-6-fluor-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-on o teplotě tání 205 až 206 °C,

-18CZ 288039 B6

5-(3-chlor-l-oxopropyl)-2,3-dihydro-l-methylbenzimidazol-2-onu a 4-benzylpiperidinu

5- [3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-2,3-dihydro-l-methylbenzimidazol-2-on o teplotě tání 154 až 157 °C,

6- fluor-5-(3-chlor-l-oxopropyl)-l H-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu a 3-R-benzylpiperidinu (-)-5-(3-((3 R)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-fluor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol2-on o teplotě tání 193 až 194 °C,

6-fluor-5-(3-chlor-l-oxopropyl)-lH-2,3-dihydrobenzimidazol-2-onu a 3-S-benzylpiperidinu (-)-5-{3-[(3S)-3-benzyl-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-6-fluor-2,3-dihydro-lH-benzimidazol2-on o teplotě tání 192 až 194 °C,

6-(3-chlor-l-oxopropyl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-onu a 4-benzylpiperidinu

6-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-oxopropyl]-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on o teplotě tání 196 až 199 °C,

6-(3-chlor-l-oxopropyl)-2,3-dihydrobenzoxazolu a 4-(4—fluorbenzyl)piperidinu

6-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidyl]-l-oxopropyl}-2,3-dihydrobenzoxazol-2-on o teplotě tání 168 až 173 °C.

Příklad 11

5-[3-(4-Benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-2,3-dihydro-2-oxobenzÍmidazol

Suspenduje se 3,64 g (0,01 mol) produktu reakce podle příkladu 10 ve 40 ml methanolu. Do této suspenze se za míchání a chlazení na lázni led/voda přidá po dávkách 0,38 g borhydridu sodného (0,01 mol). V míchání se pokračuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Získaná reakční směs se zředí 60 ml vody a míchá se ještě po dobu 30 minut. Výsledná sraženina se odsaje a vaří se v 50 ml methanolu až do vzniku žlutých krystalů. Krystaly se odsají a promyjí se v diethyletheru. Výtěžek je 2,34 g 5-[3-(4-benzyl-l-piperidyl)-l-hydroxypropyl]-2,3-dihydro-2-oxo-benzimidazolu (64,1 % teorie) o teplotě tání 240 až 244 °C.

Následující příklady se týkají farmaceutických prostředků, které obsahují účinné látky obecného vzorce I nebo jejich soli.

Příklad A

Injekční fioly

Roztok 100 g účinné sloučeniny obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fioly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.

-19CZ 288039 B6

Příklad B

Čípky

Roztaví se 20 g účinné sloučeniny obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Roztoku se používá jakožto očních kapek.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F

Dražé

Tablety, připravené podle příkladu E, se povléknou o sobě známým způsobem za vytvoření povlaku obsahujícího sacharózu, bramborový škrob, mastek, tragant a barvivo.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky vzorce I o sobě známým způsobem do tvrdých želatinových kapslí tak, aby kapsle obsahovala 20 mg účinné látky.

-20CZ 288039 B6

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné sloučeniny obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Farmakologický test

Farmakologická účinnost derivátu benzylpiperidinu se dokládá vázáním ifenprodilu podobným způsobem, jako popsal Schoemaker a kol. (Eur. J. Pharmacol 176, str. 249 až 250, 1990). Hodnoty IC50 dokládají aktivitu jakožto inhibitorů vázání ifenprodilu na receptory sigma a jejich vhodnost k ošetřování mozkových onemocnění, jako jsou ischemie, schizofrenie nebo 15 Alzheimerova choroba. V následující tabulce jsou hodnoty IC₅₀ v mM x litr”¹. Stupně °C udávají teplotu tání. V předposledním sloupci je odkaz na stránku a řádek v příkladové části.

Het	n	B	R	°C	str ./řádek popisy	IC50
(1)	2	H, OH	H	rozklad od 95	21/9	4,2
(2)	2	H, OH	H	177 až 178	25/10	3,0
(3)	2	H, OH	H	127 až 129	21/17	14,0
(4)	2	H, OH	H	146 až 149	22/1	16,0
(5)	2	H, OH	H	137 až 138	23/18	13,0
(3)	2	O	F	172 až 173	19/29	7,9
(1)	2	O	F	187 až 190	19/09	3,8

d)= °=<χχ

Průmyslová využitelnost

Derivát benzylpiperidinu a jeho soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování ischemie a k ošetřování neurodegenerativních onemocnění včetně mozkovaskulámích onemocnění.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Derivát benzylpiperidinu obecného vzorce I kde znamená

R¹ atom vodíku nebo halogenu,

R² popřípadě halogenem v aromatickém podílu substituovanou skupinu benzylovou v poloze 2, 3 nebo 4 piperidinového jádra, přičemž však R² neznamená 4-benzylovou skupinu v případě, kdy znamená X skupinu karbonylovou, Y a Z methylenovou skupinu a R¹ atom vodíku,

R³ atom vodíku nebo skupinu symbolu A,

X skupinu —CO—,

Y skupinu -CH₂-, -NH- nebo atom kyslíku,

Z skupinu -CH2- nebo vazbu,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Β O, H + OH,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho soli a izomery.
2. Derivát benzylpiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

R¹ atom vodíku nebo halogenu,

R² popřípadě halogenem v aromatickém podílu substituovanou skupinu benzylovou v poloze 2 nebo 3 piperidinového jádra,

R³ atom vodíku,

X skupinu —CO—,

Y skupinu —CH₂—, -NH- nebo atom kyslíku,

-22CZ 288039 B6

Z skupinu -CHr- nebo vazbu,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Β H + OH,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 0,1 nebo 2 a jeho soli.
3. Derivát benzylpiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

R¹ atom halogenu,

R² popřípadě halogenem v aromatickém podílu substituovanou skupinu benzylovou v poloze 4 piperidinového jádra,

R³ skupinu symbolu A,

X skupinu —CO—,

Y skupinu -NH- nebo atom kyslíku,

Z vazbu,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

B O,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho soli.
4. Derivát benzylpiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kteiým je

a) l,2,3,4-tetrahydro-6-(l-hydroxy-2-(3-benzylpiperidino)ethyl)chinolin-2-on, jeho diastereomery a enantiomery a soli.
5. Derivát benzylpiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je

a) 5-[3-(4-benzylpiperidino)-l-hydroxypropyl]-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol

b) 5-{3-[4—(4-fluorbenzyl)piperidino]-l-oxopropyl}-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on.
6. Způsob přípravy derivátu benzylpiperidinu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 2 uvedený význam, a jeho solí, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

-23CZ 288039 B6 αΐ), kde znamená

E’ atom kyslíku nebo H + OH,

E² atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo

E¹ a E² dohromady také atom kyslíku a

R¹, R³, X, Y, Z a n mají v nároku 2 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III kde R² má shora uvedený význam, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I převádí na svoji adiční sůl zpracováním kyselinou.
7. Způsob přípravy derivátu benzylpiperidinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 3 uvedený význam, a jeho solí, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (H), kde znamená

E¹ atom kyslíku nebo H + OH,

E² atom chloru, bromu nebo jodu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo

E¹ a E² dohromady také atom kyslíku a

R¹, R³, X, Y, Z a n mají v nároku 3 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

-24CZ 288039 B6 kde R² má shora uvedený význam, a/nebo se získaná zásada obecného vzorce I převádí na svoji adiční sůl zpracováním kyselinou.
8. Farmaceutický prostředek pro ošetřování ischemie, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát benzylpiperidinů podle nároku 2 a/nebo jednu z jeho fyziologicky vhodných solí.
9. Farmaceutický prostředek pro ošetřování ischemie, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát benzylpiperidinů podle nároku 3 a/nebo jednu z jeho fyziologicky vhodných solí.
10. Použití derivátu benzylpiperidinů podle nároku 2 nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku.
11. Použití derivátu benzylpiperidinů podle nároku 3 nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku.
12. Použití derivátu benzylpiperidinů podle nároku 2 nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování ischemie.
13. Použití derivátu benzylpiperidinů podle nároku 3 nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro potírání nemocí.