JPH0717633B2 - ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬 - Google Patents

ヘテロアリールピペラジン抗精神病薬

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JPH0717633B2
JPH0717633B2 JP2176120A JP17612090A JPH0717633B2 JP H0717633 B2 JPH0717633 B2 JP H0717633B2 JP 2176120 A JP2176120 A JP 2176120A JP 17612090 A JP17612090 A JP 17612090A JP H0717633 B2 JPH0717633 B2 JP H0717633B2
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、後述の式Iで示される新規のヘテロアリール
ピペラジン化合物に係わる。この化合物は神経弛緩作用
を有し、精神病及び不安の治療に有効である。
精神障害の治療に有効な化合物は他にも知られている。
例えば、欧州特許出願第0281309号には、下記の式 ［式中のAr、ｎ、.X及びＹの意味は前記欧州特許出願明
細書に定義されている］ で示される化合物が精神障害の治療に有効であるとして
開示されている。しかしながら、本発明の新規の化合物
はこれら公知の化合物を明らかに凌ぐ神経弛緩活性を示
す。
本発明は、下記の式 で示される化合物に係わる。
前記式中、 W1はCR2R3、W2はCR4R5、W3はCR6R7であって、W1、W2及
びW3のうち１つは存在しなくてもよく、W1からW3まで延
びている点線はW1とW2との間又はW2とW3との間に任意に
存在する二重結合を表し、この二重結合が存在する場合
はR2、R3、R4、R5、R6及びR7のうち２つが不在であり、 X1は水素、ハロゲン、（C1-C4）アルキル、（C1-C4）ア
ルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしく
はペンタフルオロエチルを表し、 Y1は水素、（C1-C4）アルキル、フェニルもしくは置換
フェニル［この置換フェニルはハロゲン、（C1-C4）ア
ルキル、ニトロ、シアノ、（C1-C4）アルコキシ、トリ
フルオロメチル又はペンタフルオロエチルから個々に選
択した１つ以上の置換基で置換されている］を表し、又
はX1がN-Y1と結合した炭素原子に対してオルト位の炭素
原子に結合しているときには、X1及びY1は一緒になって
ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、３−オ
キサゾロン及びモルホリンから選択される飽和複素環を
任意に形成してもよく、 R1は下記の式 〔式中、ＢはＳ、Ｏ及びNY2から選択され、X2は水素、
ハロゲン、（C1-C4）アルキル、（C1-C4）アルコキシ、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルもしくはペンタフ
ルオロエチルを表し、Y2は水素、（C1-C4）アルキル、
フェニル又は置換フェニル［この置換フェニルはハロゲ
ン、（C1-C4）アルキル、（C1-C4）アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエ
チルから個々に選択した１つ以上の置換基によって置換
されている］を表し、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は水素
及び低級アルキルから個々に選択され、又はR2、R3、
R4、R5、R6及びR7のうち任意の２つがそれらが付いた１
つ以上の炭素と一緒になって（C3-C7）飽和もしくは不
飽和炭素環を構成し、Ｚは（C1-C6）アルキル、分枝（C
1-C6）アルキル、（C1-C6）アルケニル又は分枝（C1-
C6）アルケニルを表し、但しＺが（C1-C4）アルキルで
あり且つW1、W2及びW3がこれらの基と結合したフェニル
と一緒になって２−ヒドロキシキノリルを形成するとき
には、R1はベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル又はイ
ンダゾリル以外のものである〕で示される基である。
本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩
にも係わる。この種の医薬的に許容し得る酸付加塩の非
限定的具体例としては、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、フ
マル酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタ
ンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のようなスル
ホン酸、並びに類似の酸類の塩が挙げられる。
以下は本発明の好ましい化合物である。
６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）ピペラジニル）−エチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２（1H）−キノリノンヒドロクロリド半水和物、 ４（R,S）−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノンヒドロ
クロリド水和物、 4S−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノンヒドロクロリ
ド水和物、 4R−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノンヒドロクロリ
ド水和物、 ７−クロロ−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン1/4水和物、 ６−（３−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）ピペラジニル）プロピル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−４−メチル−２（1H）−キノリノン、 ７−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）−ピペラジニル）−エチル）−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−2H−１−ベンザゼピン−２−オン、 １−エチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン、及び 4,4−ジメチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン。
本発明の特定化合物としては下記のものが挙げられる。
６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）ピペラジニル）−エチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−７−トリフルオロメチル−２（1H）−キノリノ
ン、 ７−クロロ−４−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン
ヒドロクロリド水和物、 ６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）ピペラジニル）−エチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−４−メチル−７−トリフルオロメチル−２（1H）
−キノリノン、 ６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）ピペラジニル）−エチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−3,4−ジメチル−２（1H）−キノリノン、 ６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）ピペラジニル）−エチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−5,7−ジメチル−２（1H）−キノリノン、 ６′−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）−エチル−１′,2′,3′,4′−
テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタン−1,4′−キノ
リノン］−２′−オン、 ６′−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）ピペラジニル）−エチル）−１′,2′,3′,4′
−テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタン−1,4′−キ
ノリノン］−２′−オン、 ６−（２−（４−（６−クロロ−1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−４−メチル−２（1H）−キノリノ
ン、 ６−（２−（４−（６−フルオロ−1,2−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−４−メチル−２（1H）−キノリノ
ン、 ６−（２−（４−（５−フルオロ−1,2−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−４−メチル−２（1H）−キノリノ
ン、 ７−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）ピペラジニル）−エチル）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−８−クロロ−2H−１−ベンザゼピン−２−オン、
及び ７−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）ピペラジニル）−エチル）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−5,5−ジメチル−2H−１−ベンザゼピン−２−オ
ン。
式Ｉの化合物は光学的中心を有し得、そのため種々の立
体化学構造で存在し得る。このような式Ｉの化合物の立
体異性体も、ラセミ混合物を含めて、総て本発明の範囲
内に含まれる。
本発明はまた、式Ｉの化合物又は該化合物の医薬的に許
容し得る酸付加塩と製薬上許容し得るキャリヤーとを含
むヒトに投与するための医薬組成物にも係わる。医薬的
に許容し得る酸付加塩については既に非限定的具体例を
挙げた。
式Ｉの化合物は下記の反応図式１のプロセスに従って製
造される。反応図式２は、図式１の出発材料である式II
の化合物の３つの製造方法を示すものである。
式Ｉ［式中、R1、W1、W2、W3、X1、Y1及びＺは前記意味
を表す］の化合物は式Ｖ［式中、R1は前記意味を表す］
のピペラジンを式IV［式中、W1、W2、W3、X1、Y1及びＺ
は前記意味を有し、Q1はハロゲン（例えばＦ、Br、Cl、
Ｉ）又は他の適当な脱離基、例えばCH3SO3、ｐ−トルエ
ンスルホニル）を表す］の化合物と反応させることによ
って製造し得る。この反応は通常、低級アルコール、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニ
トリル又はメチルイソブチルケトンのような極性溶媒中
で、トリエチルアミンのような第三級弱塩基又は炭酸ナ
トリウムもしくは炭酸カリウムのような無機塩基の存在
下で生起させる。反応をより完全にするために、触媒量
のヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを使用してもよ
い。この反応は約０℃〜約250℃の温度で実施し得、好
ましくは選択した溶媒の還流温度（沸点）で実施する。
式Vのピペラジン誘導体は当業者に公知の方法で製造し
得、特に欧州特許出願第0281309号にLoweらによって記
述されている方法、即ち式Ｒ−Hal（HalはＦ、Cl、Br、
Ｉ）のアリールもしくはヘテロアリールハロゲン化物を
不活性溶媒（例えばジグリム（diglyme））中で、温室
〜選択した溶媒の還流温度の範囲の温度で、約30分〜約
48時間、好ましくは約16〜24時間反応させる方法に従っ
て製造し得る。
式IVの化合物は、欧州特許出願第0281309号に記載の方
法と類似の当業者が使用できる方法によって、式III
［式中Q1、W1、W2、W3、X1、Y1及びＺは前記意味を表
す］の化合物から製造し得る。例えば、式IVの化合物は
式IIIの化合物をトリフルオロ酢酸中でトリエチルシラ
ンのような還元剤で還元することによって製造し得る。
式IIIの化合物は、例えばフリーデル−クラフツ反応の
条件（例えば不活性雰囲気下、二硫化炭素又は二塩化メ
チレン中での三塩化アルミニウム）を使用するか、又は
ポリリン酸のような媒体中で室温から約100℃までの範
囲の温度で生起するアセチル化を介して、式II［式中
W1、W2、W3、X1及びY1は前記意味を表す］の化合物をハ
ロアルカン酸又はハロアルカン酸ハロゲン化物［ハロゲ
ンはＦ、Cl、Br及びＩから選択される］と反応させるこ
とにより製造し得る。
前記製造で使用される式IIの化合物の製造は、反応図式
２にも概要を示した文献に記載の幾つかの方法によって
実施し得る。図式２のプロセスでは、式VI［式中、X1及
びY1は前記意味を表す］のアリールアミンを当業者に公
知の方法によって式VII［式中W1、W2、W3、X1及びY1は
前記意味を表し、Q2は前記Q1の意味を有する］のアリー
ルアミドに変換し、このアリールアミドを環化して式II
の化合物を製造し得る。
W1とW2との間又はW2とW3との間に炭素−炭素二重結合が
存在する場合の式IIの化合物は、接触水素化又はメタノ
ール中でのマグネシウム金属による還元といったような
公知の方法を用いて還元することにより、W1とW2との間
又はW2とW3との間の対応結合が炭素−炭素単結合である
式IIの化合物にし得る。
W1、W2、W3及びX1が前記意味を表し、Y1が水素である場
合の式IIの化合物は、図式２に示したような別の方法で
製造することもできる。例えば、式VIII［式中、W1、
W2、W3及びX1は前記意味を表し、R8はニトリル、カルボ
ン酸又はメチルエステルもしくはエチルエステルのよう
なカルボン酸エステルである］の化合物を同時に還元及
び／又は環化することによって製造し得る。この化合物
はまた、シュミット又はベックマンの転位のような公知
の方法を用いて、式IX［式中、W1、W2、W3及びX1は前記
意味を表す］の化合物から製造することもできる。
式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、遊離塩
基すなわち式Ｉの化合物の溶液又は懸濁液を約１化学当
量の医薬的に許容し得る酸で処理する通常の手法で製造
する。塩の単離には、一般的な濃縮及び再結晶化法を使
用する。
本発明の化合物の神経弛緩活性は標準的手順に基づく種
々の方法によって立証し得る。或る方法では、成熟した
オスSprague−Dawleyラットに適量の被検化合物を皮下
注射する。30分後に、0.1％アスコルベート溶液に溶解
したアポモルフィンヒドロクロリドを1mg/kgの用量で総
てのラットに腹腔内注射する。アポモルフィンを注射し
てから５分後、15分後、25分後、35分後及び45分後に、
下記の基準に従ってラットの行動を評価する:0＝反応は
あるが動き回らない、１＝檻の中を動き回る、２＝断続
的に嗅ぎ回る、３＝断続的に口を動かしながら継続的に
嗅ぎ回る、４＝嘗める動作及び噛む動作を継続的に行
う。
本発明の化合物は神経弛緩活性を有するため、ヒトの精
神障害の治療に使用できる。例えば、本発明の化合物は
精神分裂症タイプの精神障害の治療に有用であり、特に
精神病患者の不安、動揺、過度の攻撃性、緊張及び社会
的もしくは情緒的離脱症状を解消又は軽減する効果があ
る。
式Ｉの神経弛緩化合物又は該化合物の医薬的に許容し得
る塩は、単独で、又は標準的製剤条件に従い医薬的に許
容し得るキャリヤーもしくは賦形剤と組合わせて調製し
た医薬組成物としてヒトに投与することができる。化合
物の投与形態は経口投与又は非経口投与であってよい。
非経口投与の場合は特に静脈内投与及び筋内投与を使用
する。式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含
む医薬組成物では、活性成分対キャリヤーの重量比を通
常は約1:6〜約2:1にし、好ましくは約1:4〜約1:1にす
る。但し、いずれの場合も、前記重量比は活性成分の溶
解度、所期の用量及び具体的な投与経路当等の条件に基
づいて選択する。
本発明の神経弛緩薬を経口投与で使用する場合には、そ
の化合物を例えば錠剤、カプセル剤、水溶液又は水性懸
濁液の形態で投与し得る。経口投与用錠剤の場合はキャ
リヤーとしてラクトース及びコーンスターチを使用し
得、且つステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を添
加し得る。カプセル剤形態で経口投与する場合の有用な
希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチである。経
口投与を水性懸濁液形態で行わなければならない場合に
は、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組合わせて使用し得
る。所望であれば、何等かの甘味料及び／又は香料を添
加してもよい。筋内投与及び静脈内投与の場合には活性
成分の無菌溶液を調製し得る。この溶液のpHは適当に調
整し緩衝する。静脈内投与の場合には、調製物が等張性
になるように溶質の総濃度を調節する必要がある。
精神障害を治療すべくヒトに本発明の神経弛緩剤を使用
する場合の一日当たりの用量は通常担当医によって決定
される。この用量は、個々の患者の年令、体重及び感受
性、並びにその患者の病状の程度によっても異なる。但
し、通常は一日当たり約3mg〜約600mg、好ましくは約30
mg〜約60mgが精神障害の治療に有効な量であり、これを
一回で又は何回かに分けて経口投与又は非経口投与す
る。場合によっては、前記範囲を越える用量が必要なこ
ともあり得る。
以下に非限定的実施例を挙げて、本発明をより詳細に説
明する。
実施例37〜55の表題の化合物は本発明の化合物である。
実施例１〜18の表題の化合物は前出の式IIIの化合物で
ある。実施例19〜36の表題の化合物は前出の式IVの化合
物である。実施例56〜69の表題の化合物は前出の式IIの
化合物である。
実施例１ ６−（クロロアセチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
（1H）−キノリノン（C11H10ClNO2） 窒素雰囲気下で、二硫化炭素中200ml中の塩化クロロア
セチル5.2ml（0.065モル）と三塩化アルミニウム41.4g
（0.31モル）との混合物を撹拌しながら7.36g（0.05モ
ル）の1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン
を５分かけて添加した。更に15分おいた後、前記混合物
を２時間還流にかけ、20ml（0.25モル）の塩化クロロア
セチルで処理し、更に３時間還流した。この反応混合物
を25℃に冷却し、デカンテーションによって二硫化炭素
を除き、残る褐色の油状粘稠物質を500gの水／水に注意
深く注いだ。30分撹拌した後、沈澱した固定物質を過
し、水で十分に洗浄し且つ風乾すると、オフホワイトの
固体物質が10.75g得られた（収率96％）。この物質の特
性は以下の通りである。
融点215−218℃（dec.）;MS（％）223（９）、174（10
0）;NMR（δ,DMSO−d62.0−2.35（m,2H）、2.45−2.8
（m,2H）、4.7（s,2H）、6.6（d,1H）、7.4−7.6（m,2
H）、10.0（br s,1H）。
実施例１と同様の方法で実施例２〜16の６−クロロアセ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン
を製造した。
実施例２ １−エチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２（1H）−キノリノン C13H14ClNO2、98％、融点158−161℃。
実施例３ ４（R,S）−メチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２（1H）−キノリノン C12H12ClNO2、48％、融点183−184℃。
実施例４ 4R−メチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２（1H）−キノリノン C12H12ClNO2、87％、融点187−190℃、 ▲α25 D▼＝＋2.1°（ｃ＝１、アセトン）。
実施例５ 4S−メチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２（1H）−キノリノン C12H12ClNO2、92％、融点187−190℃、 ▲α25 D▼＝−5.9°（ｃ＝１、アセトン） 実施例６ ３−メチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２（1H）−キノリノン C12H12ClNO2、96％、融点216−221℃。
実施例７ ７−メチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２（1H）−キノリノン C12H12ClNO2、91％、融点196−199℃。
実施例８ 3,3−ジメチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２（1H）−キノリノン C13H14ClNO2、97％、融点204−206℃。
実施例９ 4,4−ジメチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２（1H）−キノリノン C13H14ClNO2、98％、融点175−177℃。
実施例10 4,7−ジメチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２（1H）−キノリノン C13H14ClNO2、92％、融点184−186℃。
実施例11 1,4−ジメチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２（1H）−キノリノン C13H14ClNO2、88％、融点122−124℃。
実施例12 1,3,3−トリメチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２（1H）−キノリノン C14H16ClNO2、94％、油状。
実施例13 4,7,7−トリメチル−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−２（1H）−キノリノン C14H16ClNO2、95％、融点176−179℃。
実施例14 ７−クロロ−６−クロロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２（1H）−キノリノン C11H9Cl2NO2、58％、208−211℃。
実施例15 ７−クロロ−4,4−ジメチル−６−クロロアセチル−1,
2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン C13H13Cl2NO2、57％、融点153−156℃。
実施例16 ７−クロロ−１−エチル−６−クロロアセチル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン C13H13Cl2NO2、60％、融点109−111℃。
実施例17 ６−（３−クロロプロピオニル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−４−メチル−２（1H）−キノリノン この化合物は、塩化クロロアセチルの代わりに３−クロ
ロプロピオニルクロリドを用いて実施例１と同様の手順
で製造した。
C13H14ClNO2、96％、融点134−136℃。
実施例18 ７−クロロアセチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−2H−１
−ベンザゼピン−２−オン この化合物は実施例１と同様の手順で1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−2H−１−ベンザゼピン−２−オンから製造し
た。
実施例19 ６−（２−クロロエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
２（1H）−キノリノン 窒素雰囲気下で、実施例１の表題化合物6.71gとトリフ
ロオロ酢酸23ml（0.30モル）との混合物に11.0ml（0.06
9モル）のトリエチルシランを滴下した。25℃で72時間
おいた後、暗褐色の前記溶液を200mlの氷の上にゆっく
り注ぎ、30分間撹拌し、過した。得られた固体物質を
水でよく洗浄し乾燥すると、黄褐色の生成物が5.42g得
られた（収率86％）。融点148−153℃（dec.）;MS
（％）211（10）、209（34）、160（100）、132（45）;
NMR（δ,DMSO−d6）2.0−2.3（m,2H）、2.4−2.75（m,4
H）、3.4（t,2H）、6.40（d,1H）、6.6−6.8（m,2H）、
9.7（br s,1H）。
実施例19と同様の方法で、下記に示す実施例20〜34の
「Ｒ」置換６−（２−クロロエチル）−1,2,3,4,−テト
ラヒドロ−２（1H）−キノリノンを製造した。
実施例35 ６−（３−クロロプロピル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
−４−メチル−２（1H）−キノリノン この化合物は、６−（３−クロロプロピオニル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−４−メチル−２（1H）−キノリノ
ンを還元することにより実施例19と同様の手順で製造し
た。C13H16ClNO、70％、融点92−94℃。
実施例36 ７−（２−クロロエチル）−1,3,4,5−テトラヒドロ−2
H−１−ベンザゼピン−２−オン この化合物は、７−クロロアセチル−1,3,4,5−テトラ
ヒドロ−2H−１−ベンザゼピン−２−オンを還元するこ
とにより実施例19と同様の方法で製造した。C12H14ClN
O、油状、83％。
実施例37 ６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）ピペラジニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２（1H）−キノリノンヒドロクロリド半水和物 窒素雰囲気下で、1.097g（5.0mmol）の１−（1,2−ベン
ゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジンと1.05g（5.0
mmol）の６−（２−クロロエチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−２（1H）−キノリノンと1.06g（10.0mmol）の
炭酸ナトリウムと0.083g（0.5mmol）のヨウ化カリウム
と35mlのメチルイソブチルケトン（MIBK）との混合物を
90℃で18時間加熱した。25℃に冷却した後、この混合物
を過し、得られた固体物質を100mlのMIBKで洗浄し、
過を一緒にして真空下で濃縮すると橙色の固体が得ら
れた。シリカゲル（230〜400メッシュ、45x160mm）でク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離し、生成物
の画分をまとめて真空下で濃縮し、15mlの二塩化メチレ
ンで希釈し、塩化水素飽和エチルエーテルで処理する
と、淡黄色の固体物質が0.280g得られた（収率13％）。
融点285−288℃;MS（％）392（１）、232（100）、17
7、160;C22H24N4OS・HCl・1/2H2Oの成分分析計算値:C 60.
33、H 5.98、N 12.79;実測値:C 59.98、H 5.84、N 12.6
6。
実施例37と同様の手順で実施例38〜52の６−（２−（４
−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジ
ニル）エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−
キノリノンを製造した。
実施例38 １−エチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 70％、融点94℃、MS（％）:420（１）、232（100）。
実施例39 ４（R,S）−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 37％、融点241−243℃。C23H26N4OS・HCl・H2Oの成分分析
計算値:C 59.92、H 6.34、N 12.15;実測値:C 59.87、H
6.39、N 11.88。
実施例40 4R−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 77％、融点246℃。C23H26N4OS・HCl・H2Oの計算値:C 59.9
2、H 6.34、N 12.15。
実測値:C 60.24、H 6.27、N 11.88。
実施例41 4S−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 78％、融点246−248℃。C23H26N4OS・HCl・H2Oの計算値:C
59.92、H 6.34、N 12.15。
実測値:C 59.66、H 6.45、N 11.78。
実施例42 ３−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 59％、融点190−192℃。C23H26N4OSの計算値:C 67.95、
H 6.45、N 13.78。
実測値:C 67.73、H 6.47、N 13.33。
実施例43 ７−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 24％、融点200℃（dec.）。C23H28N4OS・1/2H2Oの計算
値:C 66.48、H 6.55、N 13.48。
実測値:C 66.88、H 6.33、N 13.45。
実施例44 3,3−ジメチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 59％、融点195−198℃。C24H26N4OS・1/2H2Oの計算値:C
67.10、H 6.80、N 13.04。
実測値:C 66.92、H 6.75、N 12.81。
実施例45 4,4−ジメチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 78％、融点264℃（dec.）。C24H28N4OS・HCl・H2Oの計算
値:C 60.68、H 6.58、N 11.79。
実測値:C 60.33、H 6.35、N 11.47。
実施例46 4,7−ジメチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 38％、融点189−191℃。C24H28N4OS・1/4H2Oの計算値:C
67.81、H 6.76、N 13.18。
実測値:C 67.98、H 6.78、N 13.01。
実施例47 1,4−ジメチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチ
アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,
3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 47％、融点251−252℃（dec.）。C24H28N4OS・HClの計算
値:C 63.01、H 6.40、N 12.26。
実測値:C 62.65、H 6.24、N 11.87。
実施例48 1,3,3−トリメチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 44％、融点259−263℃。C25H30N4OS・HCl・1/3H2Oの計算
値:C 62.94、H 6.69、N 11.74。
実測値:C 62.95、H 6.51、N 11.60。
実施例49 4,4,7−トリメチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 56％、融点257℃（dec.）。C25H30N4OS・HClの計算値:C
61.39、H 6.80、N 11.46。
実測値:C 61.59、H 6.61、N 11.10。
実施例50 ７−クロロ−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 52％、融点212−215℃。C22H23ClN4OS・1/4H2Oの計算値:
C 61.24、H 5.49、N 12.99。
実測値:C 61.30、H 5.43、N 12.72。
実施例51 ７−クロロ−4,4−ジメチル−６−（２−（４−（1,2−
ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エ
チル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノ
ン 56％、融点290−292℃。C24H27ClN4OS・HClの計算値:C 5
8.65、H 5.74、N 11.40。
実測値:C 58.29、H 5.69、N 11.25。
実施例52 ７−クロロ−１−エチル−６−（２−（４−（1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン 61％、融点281℃（dec.）。
C24H27ClN4OS・HCl・1/4H2Oの計算値:C 58.12、H 5.79、N
11.30。実測値:C 58.06、H 5.63、N 10.97。
実施例53 ６−（３−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）ピペラジニル）プロピル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−４−メチル−２（1H）−キノリノン この化合物は実施例37と同様の方法で製造した。79％、
融点156−157℃。C24H28N4OSの計算値： C 68.54、H 6.71、N 13.32。実測値:C 68.36、H 6.64、
N 13.30。
実施例54 ７−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）−ピペラジニル）エチル）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−2H−１−ベンザゼピン−２−オン この化合物は実施例37と同様の方法で製造した。23％、
融点173−174.5℃。
実施例55 ７−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）−ピペラジニル）エチル）−1,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−メチル−2H−１−ベンザゼピン−２−オン 窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム（20mg、0.5mmol、
油中60％分散）をペンタンで洗浄して油分を除去し、6m
lのジメチルホルムアミドを加えて層にした。155mg（0.
38mmol）の７−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾ
ール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,3,4,5
−テトラヒドロ−2H−１−ベンザゼピン−２−オン（実
施例54の化合物）を一度に加え、25℃で30分間撹拌し続
けた。この溶液にヨウ化メチル（162mg、1.14mmol）を
加え、一晩撹拌した。これを60mlの氷／水に注ぎ、生成
物を40mlの酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し（2x50m
l）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して油状物質54mg
を得た。これをクロマトグラフィー（32〜63ミクロンの
シリカゲル）にかけ、二塩化メチレン中２％メタノール
で溶離すると、所期の遊離塩基が純粋な状態で46mg得ら
れた（収率29％）。
実施例56 1,2,3,4−テトラヒドロ−４（R,S）−メチル−２（1H）
−キノリノン この化合物は、J.Chem.Soc.,Part I,2912-2919（1981）
に記載のR.Brettle及びS.M.Shibibの方法に従って製造
した。即ち、メタノール中の２−ヒドロキシ−４−メチ
ル−キノリン（Aldrich）をマグネシウム金属で還元し
て白色固体物質を得た。
収率47％、融点98〜101℃（前記文献の融点は97〜98
℃）。
実施例57 4,7−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−４（R,S）−
メチル−２（1H）−キノリノン この化合物は実施例56と同様の方法で製造した。融点11
7〜118.5℃、収率42％、MS（％）:175（60,M+）160（10
0）。
欧州特許出願第0130795号に記載のA.Kraskaらの方法に
従って、実施例58〜60の「Ｒ」置換1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−２（1H）−キノリノンを製造した。
D.W.Robertsonらの方法（J.Med.Chem.,29（10）1832-18
40（1986））で、1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−
キノリノン（ジヒドロカルボスチリル）を実施例61及び
62の「Ｒ」置換1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キ
ノリノンに変換した。
実施例63 ７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノ
リノン ４−クロロ−２−ニトロ桂皮酸（Can.J.Chem.,42,1764-
1768（1964）に記載のG.R.Pettit及びA.B.Neillの方法
に従って製造）6.58g（28.9mmol）をエタノール150ml及
び酢酸4mlに溶解した溶液に、小匙すりきり一杯のラネ
ーニッケルを加え、この混合物を40〜50psi/25℃で３時
間水素化した。この混合物をケイ藻土のパッドで過
し、液を濃縮して未精製固体物質を得た。この固体物
質を酢酸エチルで粉砕し過すると、所期の生成物が白
色固体形態で4.06g得られた（収率77％）。融点184〜18
6℃。MS（％）:183（33,M+2）、181（100,M+）。
実施例64 ７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノ
リノン この化合物は、Chem.Pharm.Bull.,16（２）,367-370（1
968）に記載のT.Kametani、H.Nemoto及びS.Takanoの方
法で製造した。融点は158〜160℃であった（文献の融点
は160〜161℃）。
実施例65 １−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノ
リノン この化合物は、乾燥ジメチルホルムアミド85ml中の11.3
mmolの1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン
を12.1mmolのカリウムtert-ブトキシドと共に25℃で２
時間撹拌し、12.1mmolのヨウ化エチルを加えて、20時間
還流させることにより製造した。生成物の単離は、前記
反応混合物を氷／水（約200ml）に注ぎ、氷が溶けるま
で撹拌し、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を硫
酸マグネシウムで脱水することによって行った。前記有
機物の濃縮の結果残った物質をクロマトグラフィー（23
0−400メッシュのシリカゲル、75％ヘキサン:25％酢酸
エチル）にかけた。得られた生成物は油状であり、収率
は56％であった。
実施例66 ７−クロロ−１−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
（1H）−キノリノン この化合物は、1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キ
ノリノンの代わりに７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−２（1H）−キノリノン（実施例63の化合物）を用い
て実施例65と同様の方法で製造した。得られた生成物は
油状であり、収率は28％であった。
実施例67 1,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キ
ノリノン この化合物は、ヨウ化エチルに代えてヨウ化メチルを使
用し且つ塩基としてカリウムtert−ブトキシドを使用し
ながら実施例65と同様の方法で製造した。得られた生成
物は油状であった（収率52％）。MS（％）:175（100,
M+）、160（95）、132（87）。
実施例68 ４（Ｓ）−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）
−キノリノン ３−フェニル酪酸（Aldrich Chem Co.）をA.Weidler及
びG.Bergsonの方法（Acta Chem.Scand.,1964,18（６）,
1484−1486）で分割して、対応鏡像体、即ち3S−（＋）
−フェニル酪酸（油状、▲α25 D▼＋50.7°（ｃ＝1,ベ
ンゼン））及び3R−（−）−フェニル酪酸（油状、▲α
25 D▼−49.4°（ｃ＝1,ベンゼン））を得た。
ポリリン酸（132g、Aldrich）をオープンビーカー内で1
00℃に予加熱し、3S−（＋）−フェニル酪酸（13.2g、8
0.4mmol）を加えた。この混合物を100℃で３時間機械的
に撹拌した後約50℃に冷却して、600mlの氷／水に注い
だ。得られた油状物質を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濃縮すると、暗橙色の油が11.3g得
られた。94℃/1.3mm水銀柱で蒸留すると、Chem.Acta,19
79,62（４）,1120−1128でH.J.Hansenが述べているよう
に、純粋な３（Ｓ）−メチル−１−インダノンが得られ
た（6.77g、58％、▲α25 D▼＋15.9°（ｃ＝1,アセト
ン）。同様にして、3R−（−）−フェニル酪酸（14.9
g）を149gのポリリン酸中で環化すると、蒸留後に純粋
な3R−メチル−１−インダノンが得られた（9.52g、72
％、▲α25 D▼−16.7°（ｃ＝1,アセトン））。
J.Org.Chem.,1958,23,1330に記載の手順に従い、ポリリ
ン酸100g中の３（Ｓ）−（＋）−メチル−１−インダノ
ン（6.7g、45.8mmol）にアジ化ナトリウム（3.12g、48.
1mmol）を少量ずつ30分かけて添加し、次いで50℃に加
熱して一晩機械的に撹拌し続けた。得られた黄色の粘稠
反応混合物を25℃に冷却し、600mlの氷／水に注ぎ、2N
水酸化ナトリウムでアルカリ性（pH8〜９）にした。こ
れを二塩化メチレンで抽出し、得られた有機物を飽和重
炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、濃縮して6.7gの残留物を得た。これ
をクロマトグラフィー（230−400シリカゲル、60％ヘキ
サン:40％酢酸エチル）にかけると、純粋な４（Ｓ）−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノ
ンが白色固体形態で3.2g得られた（収率43％）。融点92
〜94℃。▲α25 D▼−38.8°（ｃ＝1,アセトン） 実施例69 ４（Ｒ）−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）
−キノリノン この化合物は実施例68と同様の方法で製造した。融点93
〜96℃。▲α25 D▼＋36.9°（ｃ＝1,アセトン）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２２３ 487/06 7019−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＥ ＡＡＴ 31/495 31/55 ＡＡＮ 9454−4Ｃ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式 ｛式中、 W1はCR2R3、W2はCR4R5、W3はCR6R7であって、W1、W2及
    びW3のうち１つは存在しなくてもよく、W1からW3まで延
    びている点線はW1とW2との間又はW2とW3との間に任意に
    存在する二重結合を表し、この二重結合が存在する場合
    はR2、R3、R4、R5、R6及びR7のうち２つが不在であり、 X1は水素、ハロゲン、（C1-C4）アルキル、（C1-C4）ア
    ルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はペ
    ンタフルオロエチルを表し、 Y1は水素、（C1-C4）アルキル、フェニル又は置換フェ
    ニル［この置換フェニルはハロゲン、（C1-C4）アルキ
    ル、（C1-C4）アルコキシ、ニトロ、シアノ、トリフル
    オロメチル又はペンタフルオロエチルから個々に選択し
    た１つ以上の置換基で置換されている］を表し、 又はX1がN-Y1と結合した炭素原子に対してオルト位の炭
    素原子に結合しているときには、X1及びY1は一緒になっ
    てピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、３−
    オキサゾラン及びモルホリンから選択される飽和複素環
    を任意に形成してもよく、 R1は下記の式 ［式中、ＢはＳ、Ｏ及びNY2から選択され、X2は水素、
    ハロゲン、（C1-C4）アルキル、（C1-C4）アルコキシ、
    ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はペンタフルオ
    ロエチルを表し、Y2は水素、（C1-C4）アルキル、フェ
    ニル又は置換フェニル〔この置換フェニルはハロゲン、
    （C1-C4）アルキル、（C1-C4）アルコキシ、ニトロ、シ
    アノ、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルか
    ら個々に選択した１つ以上の置換基によって置換されて
    いる〕を表し、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は水素及び低
    級アルキルから個々に選択され、又はR2、R3、R4、R5、
    R6及びR7のうち任意の２つがそれらが付いた１つ以上の
    炭素と一緒になって（C3-C7）飽和もしくは不飽和炭素
    環を構成し、Ｚは（C1-C6）アルキル、分枝（C1-C6）ア
    ルキル、（C1-C6）アルケニル又は分枝（C1-C6）アルケ
    ニルを表し、但しＺが（C1-C4）アルキルであり且つ
    W1、W2及びW3がこれらの基と結合したフェニルと一緒に
    なって２−ヒドロキシキノリルを形成するときには、R1
    はベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル又はインダゾリ
    ル以外のものである］で示される基である｝で示される
    化合物及び医薬的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】Y1が水素であり且つW3が存在しなければ、
    W1及びW2の複素環炭素が炭素−炭素単結合によって結合
    される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Y1が水素であり、W3が存在せず、W1及びW2
    の複素環炭素が炭素−炭素二重結合で結合されている請
    求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
    ゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−1,2,3,4
    −テトラヒドロ−２（1H）−キノリノンヒドロクロリド
    半水和物、 ４（R,S）−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイ
    ソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−
    1,2,3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノンヒドロ
    クロリド水和物、 4S−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
    ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
    4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノンヒドロクロリ
    ド水和物、 4R−メチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
    ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
    4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノンヒドロクロリ
    ド水和物、 ７−クロロ−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
    ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
    4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン1/4水和物、 ６−（３−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
    イル）ピペラジニル）プロピル）−1,2,3,4−テトラヒ
    ドロ−４−メチル−２（1H）−キノリノン、 ７−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−
    イル）−ピペラジニル）エチル）−1,3,4,5−テトラヒ
    ドロ−2H−１−ベンザゼピン−２−オン、 １−エチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチア
    ゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,3,
    4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン、及び 4,4−ジメチル−６−（２−（４−（1,2−ベンゾイソチ
    アゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）−1,2,
    3,4−テトラヒドロ−２（1H）−キノリノン から選択される請求項１に記載の化合物。
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