CZ289961B6 - Arylacetamidy, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents

Arylacetamidy, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ289961B6
CZ289961B6 CZ1993823A CZ82393A CZ289961B6 CZ 289961 B6 CZ289961 B6 CZ 289961B6 CZ 1993823 A CZ1993823 A CZ 1993823A CZ 82393 A CZ82393 A CZ 82393A CZ 289961 B6 CZ289961 B6 CZ 289961B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
hydroxypyrrolidino
ethyl
phenyl
formula
Prior art date
Application number
CZ1993823A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ82393A3 (en
Inventor
Rudolf Dr. Gottschlich
Karl-August Ackermann
Helmut Prücher
Christoph Dr. Seyfried
Hartmut Dr. Greiner
Gred Bartoszyk
Frank Dr. Mauler
Manfred Dr. Stohrer
Andrew Dr. Barber
Original Assignee
MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung filed Critical MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Publication of CZ82393A3 publication Critical patent/CZ82393A3/cs
Publication of CZ289961B6 publication Critical patent/CZ289961B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Arylacetamidy obecn ho vzorce I, kde Q je R.sup.4.n.CH(CH.sub.2.n.Z)NA-, zbytek vzorce i, ii nebo iii, R.sup.1 .n.a R.sup.2.n. je nez visle fenyl, pop° pad substituovan² jednou skupinou NH.sub.2.n., OH, NHCOCH.sub.3.n., F, Cl nebo CF.sub.3.n., R.sup.1.n. a R.sup.2.n. dohromady p°edstavuje tak zbytek vzorce iv, R.sup.3.n. je H, OH, OA nebo A, R.sup.4.n. je A nebo fenyl, kter² je pop° pad mono- nebo disubstituovan² F, Cl, Br, I, OH, OA, CF.sub.3.n., NO.sub.2.n., NH.sub.2.n., NHA, NHCOA, NHSO.sub.2.n.A nebo NA.sub.2.n., R.sup.5.n. a R.sup.6.n. je nez visle jeden na druh m v dy H, F, Cl, Br, I, OH, OA, CF.sub.3.n., NH.sub.2.n., NHA, NA.sub.2.n., NHCOA, NHCONH.sub.2.n., NO.sub.2.n. nebo methylendioxy, A je alkyl s 1 a 7 atomy C, B je CH.sub.2.n., O, NH, NA, N-COA, N-COOA nebo vazba, C je p°ikondenzovan² kruhov² syst m se 3 a 5 atomy C, v n m je pop° pad jeden atom C nahrazen atomem S, N nebo O a kter² je pop° pad mono- nebo disubstituov n F, Cl, Br, I, OH, OA, NH.sub.2.n., NHA, NA.sub.2.n., NHCOA, NA-COA nebo NHCONH.sub.2.n., D je CH.sub.2.n., O, S, NH, NA, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, -CH=CH-, -CH.sub.2.n.O-, -CH.sub.2.n.NH-, -CH.sub.2.n.NA- nebo vazba, Z je 1-pyrrolidinyl, kter² je pop° pad monosubstituov n OH, OA, O-COCH.sub.3.n. nebo CH.sub.2.n.OH, -alk je alkylen s 1 a 7 atomy C a n je slo 1 nebo 2, jako i jejich soli; zp sob jejich v²roby, pou it na v²robu l iv pro l en bolesti nebo hyperalgesie podm n n z n tem a farmaceutick p° pravky na jejich b zi.\

Description

Vynález se týká arylacetamidů, způsobu jejich výroby a použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Tyto arylacetamidy vykazují analgetický účinek.
Dosavadní stav techniky
Sloučeninám podle vynálezu se nejvíce blíží sloučeniny popsané v DE-A1-39 35 371.
Úkolem vynálezu je najít nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové sloučeniny, kterých by bylo možno používat při výrobě léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou arylacetamidy obecného vzorce
Q-CO-C-R2
kde
Q představuje skupinu vzorce
ch2z
CH2Z
CH2Z
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná jednou skupinou vzorce NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl nebo CF3, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-alk se 4 až 8 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná jednou skupinou vzorce NH2,
OH, NHCOCH3, F, Cl nebo CF3,
-1 CZ 289961 B6
R1 a R2 dohromady představují také skupinu obecného vzorce
R3 představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA nebo A,
R4 představuje skupinu A nebo fenylskupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná fluorem, chlorem, bromem, jodem, hydroxyskupinou, skupinou vzorce OA, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce NHA, NHCOA, NHSO2A nebo NA2,
R5 a R6 představuje nezávisle jeden na druhém vždy vodík, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu,
A představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
B představuje methylenskupinu, kyslík, iminoskupinu, skupinu vzorce NA, N-COA, N-COOA nebo vazbu,
C představuje přikondenzovaný kruhový systém se 3 až 5 atomy uhlíku, v němž je popřípadě jeden atom uhlíku nahrazen atomem síry, dusíku nebo kyslíku a který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován fluorem, chlorem, bromem, jodem, hydroxyskupinou, skupinou vzorce OA, aminoskupinou, skupinou vzorce NHA, NA2, NHCOA, NA-COA nebo NHCONH2,
D představuje methylenskupinu, kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu vzorce NA, -CH2-CH2-, -CH-CH-, -CH2O-, -CH2NH~, -CH2NA- nebo vazbu,
Z představuje 1-pyrrolidinylskupinu, která je popřípadě jednou substituována hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce OA, O-COČH3 nebo CH2OH
-alk představuje alkylenový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 nebo 2, jakož i jejich soli.
Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky nezávadné soli mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny vykazují analgetický účinek a antagonizují zejména hyperalgesii podmíněnou záněty. Tak například tyto sloučeniny jsou účinné při zkoušce „Writhing Test“ na myších nebo krysách (pokud se týče metody, srovnej Siegmund a další, Proč. Soc. Exp. Biol. 95 (1957), str. 729 až 731). Analgetický účinek je dále možno prokázat zkouškou „Tail-Flick-Test“ na myších nebo krysách (metodika je popsána vďAmour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 (1941), str. 74 až 79) a dále zkouškou „Hot Plate Test“ (srovnej Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, (1984), str. 1 až 12 a literaturu citovanou v této publikaci). Obzvláště silný účinek je možno pozorovat na krysách při modelové zkoušce hyperalgesie, indukované karrageeninem (srovnej Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters, 101 (1989), 95). Přitom tyto sloučeniny nevykazují žádný, nebo vykazují jen nepatrný sklon k fyzické závislosti. Kromě toho vykazují tyto sloučeniny protizánětlivé, antiasthmatické, diuretické, antikonvulsivní, neuroprotektivní a/nebo antitusivní účinky, které lze také prokázat pro tento účel
-2CZ 289961 B6 obvyklými metodami. Sloučeniny podle vynálezu vykazují vysokou afinitu, pokud se týče jejich vztahu k vazbě na kappa-receptory. Hodí se zejména pro profylaxi a léčbu ledvinových edémů a nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, především hypoxie.
Vazebná afinita sloučenin podle vynálezu kreceptoru kappa je ilustrována výsledky farmakologického zkoušení uvedenými v následující tabulce
Příklad číslo (kódové označení) Teplota tání [°C] R1 R2 R3 Sůl Farmakol. data, kappa; [mol/1]
1(61753) 197-198 OH H difenylmethyl HC1 2,8x10’9
4(61862) 0,61 (Rf) OH H 9-fluoren-l-yl HC1xH2O 5,7x10'9
1 (62231) 0,71 (Rf) H H difenylmethyl HC1xH2O 3,7x10’9
5(62282) 0,77 (Rf) H H 9-xanthenyl HC1 5,2x10’9
5 (62311) 0,64 (Rf) OH H 9-xanthenyl HC1 4,4 x 10’9
4 (62409) 0,67 (Rf) H H 9-fluorenyl HC1 2,0 x 10'9
1(62787) 0,61 (Rf) OH OCHj difenylmethyl HC1xH2O 6,8x10’9
Měření Rf hodnoty bylo prováděno za následujících podmínek:
tenkovrstvá chromatografie - silikagel (Kieselgel 60 F254) dichlormethan: methanol, 9: 1 25 °C
Bylo použito zkušební metody popsané v publikaci A. Barber et al. v Br. J. Pharmacol. 112, 15 1817-1327 (1994 o názvu ,A pharmacological profile of the novel peripherally - selective kappa-opioid receptor agonist, EMD 61753“.
Jak je zřejmé, ukazují zkoušené sloučeniny velmi dobrou vazbu k agonistovi kappa-opioidního receptoru.
Zejména sloučenina škodovým označením 61753 působí jako léčivo sperifemě-selektivní kappa-opioidně agonistickou aktivitou.
Sloučenin podle vynálezu se proto může používat, jako účinných látek v léčivech, vhodných pro 25 humánní a veterinární lékařství. Také se hodí jako meziprodukty pro výrobu jiných sloučenin s cennými vlastnostmi.
Symbol A představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, zejména methylskupinu nebo ethylskupinu, ale také propylskupinu, izopropylskupinu, butylskupinu, izobutyl30 skupinu, sek.butylskupinu nebo terc.butylskupinu. Skupinou vzorce OA je, v souladu s významem A, přednostně methoxyskupina nebo ethoxyskupina a dále též propoxyskupina, izopropoxyskupina butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.butoxyskupina nebo terc.butoxyskupina,
-3CZ 289961 B6 skupinou vzorce-NA-je přednostně N-methylskupina, skupinou vzorce -NHA je přednostně skupina methyl-NH a skupinou vzorce-NA2 je přednostně N,N-dimethylaminoskupina.
V souladu s tím mají následující skupiny přednostně dále uvedený význam:
-NHCO-A: acetamido, propionamido;
-NA-CC-A: N-methylacetamido, N-methylpropionamido.
Symbol Ar přednostně představuje nesubstituovanou fenylskupinu, dále přednostně o-, m-nebo p-aminofenylskupinu, dále pak přednostně o-, m-nebo p-hydroxyfenylskupinu, o-, m-nebo p-acetamidofenylskupinu, o-, m-nebo p-fluorfenyl-skupinu, o-, m-nebo p-chlorfenylskupinu nebo a-, m-nebo p-trifluormethylfenylskupinu. Ze substituovaných fenylových zbytků se dává přednost zbytkům, které jsou substituovány v p-poloze, ale také zbytkům substituovaným v m-poloze.
Skupina -alk přednostně představuje skupinu vzorce-CH2-nebo-CH2-CH2-.
Zbytky R1 a R2 jsou na sobě vždy nezávislé a každý z nich zvláště přednostně představuje fenylskupinu a dále též p-fluorfenylskupinu a p-chlorfenylskupinu.
R1 a R2 mohou být také spolu vzájemně spojeny přímou vazbou nebo přes kyslíkový nebo methylenový můstek, přednostně v ortho-polohách těchto skupin.
Symbol R3 představuje obzvláště přednostně atom vodíku nebo hydroxyskupinu a dále pak skupinu vzorce OA nebo methylskupinu.
R4 představuje přednostně fenyl, p-hydroxyfenyl, p-methoxyfenyl, dále pak ρ-fluor-, p-chlornebo p-trifluor-methylfenylskupinu, ale též alkylskupinu, jako je například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl nebo pentyl.
R5 a R6 jsou na sobě vždy nezávislé a každý z nich přednostně představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru a dále hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
Zbytek Q přednostně představuje některý z následujících zbytků:
N-methyl-N-(l-fenyl-2-pyrrolidino)ethylamino; N-methyl-N-[l-fenyl-2-(3-hydroxypynOlidino)ethyl]amino; N-methyl-N-(l-p-hydroxyfenyl-2-pynOlidino)ethylamino;
N-methyl-N-[ 1 -p-hydroxyfenyl-2-(3-hydroxypyrrol idinojethy ljamino; N-methyl-N-[l-(p-methoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]amino; N-methyl-N-[l-(p-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]amino; N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)amino;
N-methyl-N-[2-(3-hydroxypynOlidino)-3-methylbutyl]amino; N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpenty ljamino;
N-methyl-N-[2-(3-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]amino; 2-Cpyrrolidinomethyl)piperidino;
2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)piperidino; 2-(pyrrolidinomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazino; 2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazino;
2- (pyrrol idinomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizoch inolin- 1-y 1;
3- (2-hydroxypyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tatrahydroizochinolin-l-yl; 2-(pyrrolidinomethyl)pyrrolidino nebo
2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)pyrrolidino.
-4CZ 289961 B6
Z představuje pyrrolidinoskupinu, která je přednostně nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxyskupinou v poloze 3, ale též popřípadě substituovaná skupinou vzorce OA,
-O-COCH3 nebo-CH2OH.
V souladu s tím jsou předmětem vynálezu zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden z jmenovaných zbytků má výše uvedený přednostní význam. Několik přednostních skupin sloučenin podle vynálezu je možno vyjádřit následujícími dílčími vzorci Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I a ve kteiých mají blíže neoznačené zbytky význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v obecném vzorci
Ia R1 a R2 představuje vždy fenylskupinu;
Ib R1 a R2 představuje vždy p-fluor-nebo p-chlor-fenylskupinu;
Ic R1 a R2 představuje vždy fenylskupinu a R3 představuje atom vodíku;
Id R1 a R2 představuje vždy fenylskupinu a R3 představuje methylskupinu;
Ie R1 a R2 představuje vždy p-fluor-nebo p-chlor-fenylskupinu a R3 představuje atom vodíku; If R1 a R2 dohromady představují zbytek vzorce
R- Rs
Ig R1 a R2 dohromady představují zbytek vzorce
Ih R1 a R2 dohromady představují zbytek uvedený u dílčího vzorce If nebo Ig a R3 představuje atom vodíku.
Dále se dává přednost sloučeninám obecných vzorců Γ a Ia’ až Ih’, které odpovídají obecným vzorcům I nebo Ia Ih, přičemž v nich však Q představuje vždy zbytek vzorce (a) až (s) (a) N-methyl-N-( 1 -fenyl-2-pyrrolidinoethyl)amino;
(b) N-methyl-N-[ l-fenyl-2-{3-hydroxypyrrolidino)ethyl]amino;
(c) N-methyl-N-[l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]amino;
(d) N-methyl-N-[l-(p-hydroxyfenyl)-2-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]amino;
(e) N-methyl-N-[l-(p-methoxyfenyl)-2-pynOlidinoethyl)amino;
(f) N-methyl-N-[l-(p-methoxyfenyl)-2-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]amino;
(g) N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)amino;
(h) N-methyl-N-[2-(3-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]amino;
(i) N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)amino;
(k) N-methyl-N-[2-(3-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]amino;
(l) 2-(pyrrolidinomethyl)piperidino;
(m) 2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)piperidino;
(n) 2-(pyrrolidinomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazino;
(o) 2-(2-hydroxypynOlidinomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazino;
(p) 2-(pyrrolidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-yl;
(q) 2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-yl;
(r) 2-(pynOlidinomethyl)pyrrolidino nebo (s) 2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)pyrrolidino.
-5CZ 289961 B6
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby arylacetamidů obecného vzorce I, které byly definovány výše a jejich soli, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
Q-H (II) kde Q má význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R1
I
X-CO-C-R2 (III) kde
X představuje chlor, brom, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA, aminoskupinu, azidoskupinu, acyloxyskupinu, Ar-alkoxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a
R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I převede zbytek Q, Rl, R2 a/nebo R3 na jiný zbytek Q, R1, R2 a/nebo R3, nebo že se na odpovídající sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I, ale místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahuje jednu nebo více solvolyticky odštěpitelných skupin, působí solvolytickým činidlem, a/nebo že se bázická sloučenina obecného vzorce I převede zpracováním s kyselinou na některou ze svých solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se zpravidla vyrábějí způsoby, které jsou o sobě známé z literatury (například ze standardních publikací, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, SRN), a to za reakčních podmínek, které jsou známé a vhodné pro tam uvedené reakce. Přitom se může také používat o sobě známých zde blíže neuvedených variant.
Výchozí látky jsou zpravidla známé nebo je lze vyrobit o sobě známými způsoby analogicky, jako látky známé. Výchozí látky se také mohou vyrábět in šitu, tj. tak, že se neizolují z reakční směsi, nýbrž přímo dále nechávají reagovat na sloučeniny obecného vzorce I. Reakce se alternativně může provádět stupňovitě, přičemž se mohou izolovat další meziprodukty.
Jednotlivé varianty způsobu jsou blíže objasněny v následujícím popisu.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se přednostně vyrábějí reakcí sloučenin obecného vzorce II s karboxylovými kyselinami obecného vzorce III nebo jejich funkčními deriváty. Jako funkční deriváty sloučenin obecného vzorce III se hodí zejména odpovídající estery, především methylestery nebo ethylestery, halogenidy, anhydridy nebo azidy. Přednost se dává chloridům.
Sloučeniny obecného vzorce lije například možno získat reakcí l-(chlormethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu s pyrrolidinem nebo 3-hydroxypyrrolidinoethanem, reakcí 1-amino-l-fenyl
-6CZ 289961 B6
2-pyrrolidinoethanu s methyljodidem, reakcí l-N-methylamino-l-fenyl-2-halogenethanu (kde halogenem je přednostně chlor nebo brom) s pyrrolidinem nebo 3-hydroxypyrrolidinem nebo reakcí l-halogen-2-N-methylamino-4-methylpentanu s pyrrolidinem nebo jeho 3-hydroxyderivátem.
Sloučeniny obecného vzorce II je dále také možno získat reakcí 2-halogenmethylderivátů piperazinu nebo piperidinů pyrrolidinem nebo 3-hydroxypyrrolidinem.
Jako typické sloučeniny obecného vzorce III je například možno uvést difenylacetylchlorid, difenylacetylbromid, difenylacetylazid, methylester a ethylester difenyloctové kyseliny, anhydrid difenyloctové kyseliny, difenylacetonitril a odpovídající deriváty di(p-chlorfenyl)octové kyseliny a di(p-flurofenyl)octové kyseliny, jakož i odpovídající deriváty hydroxydifenyloctové kyseliny nebo 2,2-difenylpropionové kyseliny.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III nebo jejím derivátem se účelně provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako například halogenovaného uhlovodíku, jako je dichlormethan, chloroform nebo trichlorethylen, alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo butanol, etheru, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidu, jako je dimethylformamid (DMF), sulfoxidu, jako je dimethylsulfoxid (DMSO) a/nebo za přítomnosti nebo nepřítomnosti kondenzačního činidla, například báze, při teplotě v rozmezí od -20 do 200 °C, přednostně od 0 do 100 °C. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitanu alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný a terciární aminy, jako je triethylamin nebo pyridin. Jako rozpouštědlo obzvláště vhodný dichlormethan a z bází se největší přednost dává triethylaminu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I je dále také možno obměnit jeden nebo více zbytků Q, R1, R2 a/nebo R3, za vzniku jednoho nebo více jiných zbytků Q, R1, R2 a/nebo R3.
Tak například, etherové skupiny (například skupiny obecného vzorce OA) je možno štěpit na hydroxyskupiny, například působením komplexu dimethylsulfidu s tribromidem boritým, například v toluenu, tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu, nebo tavením s hydrohalogenidem pyridinu nebo anilinu, přednostně hydrochloridem pyridinu při teplotě asi 150 až 250 °C, nebo působením diizobutylaluminiumhydridu v toluenu při teplotě asi 0 až 110 °C.
Dále je možno etherifikovat hydroxyskupiny, například tak, že se nejprve vyrobí odpovídající alkoxidy, fenoxidy nebo soli alkalického kovu (například sodíku nebo draslíku) a tyto sloučeniny se potom nechají reagovat s odpovídajícími halogenovanými sloučeninami, například alkylhalogenidy, jako je methylchlorid, methylbromid nebo methyljodid, chloracetamid nebo bromacetamid, účelně za přítomnosti některého z výše uvedených rozpouštědel, při teplotě v rozmezí od0dol00°C.
Nitroskupiny je možno redukovat na aminoskupiny, účelně katalytickou hydrogenací za výše uvedených podmínek, například reakcí s Raneyovým niklem v methanolu nebo ethanolu při 15 až 40 °C a normálním tlaku.
Aminoskupiny je možno acylovat, například působením chloridů kyselin, jako acetylchloridu, methansulfonylchloridu, chloridu kyseliny šťavelové nebo chloridu poloesteru jantarové kyseliny, účelně v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan, při teplotě 15 až 40 °C.
Dále je také možno o sobě známými způsoby alkylovat aminoskupiny.
Báze obecného vzorce I se dále může převádět působením kyseliny na odpovídající adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu kyseliny, které poskytují fyziologicky neškodné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, například kyseliny sírové, kyseliny dusičné,
-7CZ 289961 B6 halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako kyselina orthofosforečná, amidosulfonové kyseliny, dále organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jednosytných nebo vícesytných karboxylových nebo sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyseliny sírové, například kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny pivalové, kyseliny diethyloctové, kyseliny malonové, kyseliny jantarové, kyseliny pimelové, kyseliny fumarové, kyseliny maleinové, kyseliny mléčné, kyseliny vinné, kyseliny jablečné, kyseliny benzoové, kyseliny salicylové, kyseliny 2-nebo 3-fenylpropionové, kyseliny citrónové, kyseliny glukonové, kyseliny askorbové, kyseliny nikotinové, kyseliny izonikotinové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny ethandisulfonové, kyseliny 2-hydroxyethansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, naftalenmonosulfonové a naftalendisulfonových kyselin a kyseliny laurylsírové. Solí s kyselinami, které neposkytují fyziologicky neškodné soli, například pikrátů, se může používat pro čištění sloučenin obecného vzorce I.
Volné báze obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí působením silných bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více chirálních center a mohou se proto vyskytovat v racemické formě nebo opticky aktivní formě. Získané racemáty se mohou o sobě známými metodami mechanicky nebo chemicky štěpit na enantiomery. Přednostně se z racemických směsí tvoří reakcí s opticky aktivními štěpícími činidly diastereomery. Jako štěpící činidla jsou například vhodné opticky aktivní kyseliny, jako jsou D-a L-formy kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné, kyseliny mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je například kyselina β-kafrsulfonová.
Oddělování enantiomerů se také s výhodou může provádět pomocí kolony naplněné opticky aktivním štěpícím činidlem (například dinitrobenzoylfenylglycinem). Jako eluční činidlo se například hodí směs hexanu, izopropylalkoholu a acetonitrilu, například v objemovém poměru 82:15:3.
Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I je přirozeně také možno získat výše popsanými způsoby tak, že se použije výchozích látek (například sloučenin obecného vzorce II), které jsou již opticky aktivní.
Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodných solí pro výrobu farmaceutických přípravků, která se zejména provádí nechemickými postupy. Při těchto postupech se sloučeniny obecného vzorce I zpracovávají spolu s alespoň jedním pevným, kapalným, a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami, na vhodnou dávkovači formu.
Předmětem vynálezu jsou dále prostředky, zejména farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo některou z jejich fyziologicky neškodných solí.
Těchto přípravků se může používat jako léčiv v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální), parenterální nebo topické aplikace a které nereagují snovými sloučeninami, jako je například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, triacetát glycerolu, želatina, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální podávání slouží zejména tablety, pilule, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální podávání čípky, pro parenterální podávání roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty a pro topické podávání masti, krémy nebo pudry. Nové sloučeniny je také možno lyofilizovat, přičemž
-8CZ 289961 B6 získaných lyofilizátů se například může používat při výrobě injekčních přípravků. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzervační přísady, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací látky, barvicí látky a látky upravující chuť a/nebo aroma. Tyto přípravky mohou také popřípadě obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitamínů.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodných solí se může používat při potlačování chorob, zejména bolestivých stavů, ale také při snižování následných škod po ischemii.
Přitom se látky podle vynálezu zpravidla podávají v podobných dávkách jako známá analgetika. Přednostní dávkování leží v rozmezí od asi 1 do 500 mg, zejména od 5 do 100 mg, vztaženo na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně v rozmezí od asi 0,02 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Specifická dávka pro každého konkrétního pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti konkrétní použité sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravě, době a způsobu předávání, rychlosti vylučování, kombinaci podávaných léčiv a těžkostech léčeného onemocnění u pacienta, pro kterého je léčba určena. Orální aplikaci se dává přednost.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Sloučeniny obecného vzorce I mají při zahřívání sklon k rozkladu, takže u nich nelze stanovit žádné jednoznačné hodnoty teploty tání. Z toho důvodu jsou tyto sloučeniny charakterizovány náhradní formou uvedením odpovídajících hodnot Rf z chromatografie ne tenké vrstvě. Pod pojmem „obvyklé zpracování“ se v dále uvedených příkladech rozumí tento postup: pokud je to zapotřebí, přidá se voda nebo zředěný hydroxid sodný, směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo kiystalizací.
HC1 = hydrochlorid; Rf = Rf - hodnota z chromatogramu na tenké vrstvě silikagelu 60 F254 (E. Měrek, č. zboží Art.-Nr. 5715), eluční systém dichlormethan/methanol, 9:1; [a] = [a]20 D, c = 1, methanol.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 2,3 g chloridu difenyloctové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofúranu se při teplotě místnosti po kapkách smísí s 2,2 g (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanu [který lze získat z(lS)-l-amino-l-fenyl-2-chlorethanu reakcí s (3S)-3-hydroxypyrrolidinem a následující methylací methyljodidem], rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofúranu a směs se 10 minut míchá. Po obvyklém zpracování se získá N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylačetamidu, Rf: 0,60.
Podobně se reakcí chloridu difenyloctové kyseliny s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,61;
-9CZ 289961 B6 s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pynOlidinoethanem získá
N-methyl-N-[(l S)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,71;
s (S)-l-methylamino-l-(o-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(o-methoxyfenyl)-3-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylacetamid;
s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tatrahydroizochinolinem získá
2-difenylacetyl-l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin, Rf: 0,50;
s 2-(pyrrolidinomethyl)pynOlidinem získá (2S)-l-difenylacetyl-2-(pyrrolidinomethyl)pynOlidin, Rf: 0,20;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)aminem získá
N-niethyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,61;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-niethylpentyl]-2,2-dÍfenylacetamid, Rf: 0,64;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)aminem získá
N-methyl-N-[2-pyrrolidino-3-methylbutyl)-2,2-difenylacetamid;
s N-methyl-N-[2-((3 S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-2,2-difenylacetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-3-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS>-l-(p-hydroxyfenyl)-3-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2difenylacetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pynOlidinoethyl]-2,2-difenylacetamid;
s l-((3S)-3-hydroxypynOlidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-difenylacetyl-l-((3S)-3-hydroxypynOlidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-di-methoxyfenyl),2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylacetamid;
-10CZ 289961 B6 s (lS)-l-niethylamino-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolÍdino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-trifluonnethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2difenylacetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl)-2-(3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-(p-aminofenyl)-2-((3S)-2-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,3-difenylacetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4—difluorfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2difenylacetamid.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1, se reakcí bis-(p-fluorfenyl)octové kyseliny s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l -methylamino-1 -(p-methoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(pfluorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S}-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-niethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid;
s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-bis-(p-fluorfenyl)acetyl-l-(pyrrolidinomethyl)l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
-11 CZ 289961 B6 s 2-fpyrrolidinomethyI)pyrrolidinem získá (2S)-l-bis-(p-fluorfenyl)acetyl-2-(pynolidinomethyl)pynOlidin;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino--4-methylpentyl)aminem získá N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-4-methylpentyl)-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]aminem získá N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)aminem získá N-methyl-N-(2-pynolidino-3-methylbutyl)-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid;
s N-methyl-N-[2-((3 S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]aminem získá N-methyl-N-[2-(3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxy-pyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-€hlorfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-fluoifenyl)acetamid;
s l-((3S)-3-hydroxypyiTolidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá 2-[bis-(p-fluorfenyl)acetyl]-l-((3S}-3-hydroxypynOlidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s (lS}-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylannno-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrc>lidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s(lS)-l-methylamino-l-p-methylfenyl-2-((3S)-3-hydiOxy-pyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino(ethyl]-2,2-bis-(pfluorfenyl)acetamid;
-12CZ 289961 B6 s (1 S)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l -(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(pfluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-fluorfenyl)-2-((3 S)-2-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-fluorfenyl)--2-((3S)-3-hydroxypyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(pfluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynolidino)ethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid.
Příklad 3
Podobně jako v příkladu 1 se reakcí bis-(p-chlorfenyl)octové kyseliny s (1 S)-l-niethylamino-l-fenyl-3-((3S}-2-hydroxypyrrolidino)ethanein získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(p-chlorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl)-2,2-bis(pchlorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-fenyl-2-pynOlidinoethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-inethyl-N-[(lS)-l-(p-meťhoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
s l-(pynolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá 2-bis-(p-chlorfenyl)acetyl-l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s 2-(pyrrolidinomethyl)pyrrolidinem získá (2S)-l-bis-(p-chlorfenyl)acetyl-2-(pyrrolidinomethyl)pyrrolidin;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)aminem získá
N-methyl-N-(2-(pynOlidino-4-methylpentyl)-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
-13CZ 289961 B6 s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypynOlidino)-4-methylpentyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]-2,2-bis--(p-chlorfenyl)acetamid;
s N-methyl-N-(2-pynOlidino-3-methylbutyl)aminem získá
N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl)aminem získá
N-methyl-N-[2-(3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-2,2-bis-(p-chlorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,3-bis-(pchlorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamirio-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-chlorfenyl)acetamid;
s(lS)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
s l-((3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolinem získá
2-[bis-(p-chlorfenyl)acetyl]-l-((3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s (1 S)-l-methylamino-l -(2,4-dimethoxyfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2bis-(p-€hlorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l -(2,4-dimethoxyfenyI}-2-pyrrolidinoethyl]-252-bis-(p-chlorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-trifluonnethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2bis-(|>-chlorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(pchlorfenyl)acetamid;
- 14CZ 289961 B6 s (1 S)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(pchlorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-chlorfenyl)-2-((3 S)-2-hydroxypyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(pchlorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-((lS)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid.
Příklad 4
Roztok 4,6 g (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanu [který lze získat z (lS)-l-amino-l-fenyl-2-chlorethanu reakcí s (3S)-3-hydroxypyrrolidinem následující methylací methyljodidem] ve 200 ml dichlormethanu se smíchá s 30 ml 33% roztoku trimethylaminu. Ke směsi se za míchání přikape roztok jednoho ekvivalentu chloridu 9-fluorenkarboxylové kyseliny ve 200 ml dichlormethanu, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamidu, Rf: 0,61.
Podobně se reakcí chloridu 9-fluorenkarboxylové kyseliny s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidino]ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-9-fluorenkarboxamid, Rf: 0,67 s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-(9-fluorenkarbonyl)-l-(pyrrolidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin, Rf: 0,77 s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3 S)-2-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl)-2-pynOlidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-ethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-€thoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl)-9-fluorenkarboxamid;
s l-[(3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl]-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-(9-fluorenkarbonyl)-l-[(3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
-15CZ 289961 B6 s (2S)-2-(pyrrolidinomethyl)pyiTolidinem získá (2S)-l-(9-fluorenkarbonyl)-3-(pyrroIidinomethyl)pyrrolidin;
s N-methyl-N-(2-(pyrTolidino-4-methylpentyl)aminem získá
N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-4-methylpentyl)-9-fluorenkarboxamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methyípentyl]amineni získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyiTolidmo)-4-methylpentyl]-9-fluorenkarboxamid;
s N-methyl-N-(2-(pynOlidino-3-methylbutylaminem získá
N-methyl-N-[2-(l-pynOlidino-3-ylmethyl)butyl]-9-fluorenkarboxamid;
s N-methyl-N-(2-((3S)-hydroxypynOlidino)-3-methylbutyl)aminem získá
N-methyl-N-(2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrondinoethyl]-9--fluorenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl-9-fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(l S)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9fluorenkarboxamid;
s (1 S)-l-methyIamino-l-{2,4-di-methoxyfenyl)~2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-di-methoxyfenyl)-2-pyrrolidino-ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
-16CZ 289961 B6 s (1 S)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l -(p-chlorfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidinoethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrroIidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-(3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
Příklad 5
Podobně jako v příkladu 4 se reakcí chloridu xanthenkarboxylové kyseliny s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(l S)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-9-xanthenkarboxamid, Rf: 0,77 s (1 S)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolÍdino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-xanthenkarboxamid, Rf: 0,64 s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá 2-(9-xanthenkarbonyl)-l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl)-2-pynOlidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (1S)—1—methylamino—1—(p—ethoxyfenyl)—2—((3S)—3—hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-ethoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s l-[(3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-(9-xanthenkarbonyl)-l-[(3S)-3-hydroxypynOlidino-methyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-(9-xanthenkarbonyl)-l-(pyrrolidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin, Rf: 0,76
-17CZ 289961 B6 s (2S)-2-(pyrrolidinomethyl)pyrrolidinem získá (2S)-l-(9-xanthenkarbonyl)-2-(pyrrolidinomethyl)pynOlidin;
s N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-4-methylpentyl)aminem získá N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-4-methylpentyl)-9-xanthenkarboxamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypynOlidino)-4-methylpentyl]aminem získá N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]-9-xanthenkarboxamid;
s N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-3-methylbutyl)aminem získá N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)-9-xanthenkarboxamid;
s N-methyl-N-(2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl)aminem získá N-methyl-N-(2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methyl-butyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethaneni získá N-methyl-N-[( 1 S)-2-(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidmo)ethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-pynOlidinoethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl-9-xanthenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[( 1S)-1 -(2,4-dimethoxyfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9xanthenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pynOlidinoethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3 S)3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9xanthenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methylfenyl)-3-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino(ethyl)-9-xanthenkarboxamid;
-18CZ 289961 B6 s (lS)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-3-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-2-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidinoethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(2,4-di-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1S)— 1 —(3,4-di-fluorfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9xanthenkarboxamid.
Příklad 6
Podobně jako v příkladu 1, se reakcí chloridu 2,2-difenylpropionové kyseliny s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methoxyfenyl}-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid;
s (lS)-l-tnethylamino-l-fenyl-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S}-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S>-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid;
s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá 2-(2,2-difenylpropionyl)-l-(pynOlidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin, Rf: 0,65;
s 2-(pyrrolidinomethyl)pynoIidinem získá (2S)-l-difenylpropionyl-2-(pyrrolidinomethyl) pyrrolidin, s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)aminem získá
N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4~inethylpentyl)-2,2-difenylpropionamid, s N-methyl-N-[2-(l-((3S)-hydroxypynOlidino)-4-methylpentyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]-2,2-difenylpropionamid;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)aminem získá
N-methyl-N-[2-pyrrolidino-3-methylbutyl)-2,2-difenylpropionamid;
-19CZ 289961 B6 sN-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrtOlidino)-3-methylbutyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyiTolidino)-3-methylbutyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrroIidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrol id ino)ethy 1]—2,2— difenylpropionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pynOlidinoethyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid;
s l-((3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-(2,2-difenylpropionyl)-l-((3S}-3-hydroxypyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4—dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-((lS)-l-(p-trifluonnethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl)-2-(3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,3-difenylpropionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1S)—1 -(p-fluorfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylpropionamid;
-20CZ 289961 B6 s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-difluorfenyl)-3-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid.
Příklad 7
Podobně jako v příkladu 1, se reakcí 2,2-bis(p-fluorfenyl)propionové kyseliny s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidmo)ethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methy l-N-[( 1S)-1 -(p-methoxyfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrol idino)ethy 1]—2,2—bis— (p-fluorfenyl) propionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)propionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-(3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)propionamid;
s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-[2,2-bis-(p-fluorfenyl)propionyl]-l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4—tetrahydroizochinolin;
s N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-4-methylpentyl)aminem získá
N-methyl-N-(pyrrolidino-4-methylpentyl)-2,2-bis(p-fluorfenyl)propionamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino-4-methylpentyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)propionamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(pfluorfenyl)propionamid;
-21 CZ 289961 B6 s (1 S)-l—methylamino—l-(2,4-difluorfenyl)—2—((3S)—3—hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-(2)4-difluorfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypynolidino)ethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)propionamid.
Příklad 8
Podobně, jako v příkladu 1 se reakcí 2,2-bis-(p-chlorfenyl)propionylchloridu s (1 S)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1S)— 1 —feny 1—2—((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-di(p-chlorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-niethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-di(p-chlorfenyl)propionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-di(p-chlorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-inethylamino-l-((p-niethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-((lS)-l-((p-inethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-di(p-chlorfenyl)propionamid;
s N-methyl-N-[2-(3S)-hydroxypynOlidino)-3-methylbutyl]-aminem získá
N-methyl-N-[2-(3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolÍdino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-aminofenyl)-3-((3 S}-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl) propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-{p-chlorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(l S)—1—(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)propionamid;
-22CZ 289961 B6
Příklad 9
4,3 g hydrazidu bis(p-chlorfenyl)octové kyseliny [který lze například získat zodpovídajícího ethylesteru reakcí s hydrazinem] se rozpustí ve 200 ml silně zředěné kyseliny chlorovodíkové, ke vzniklému roztoku se za míchání při 0 °C přikape roztok 2,0 g dusitanu sodného ve 40 ml vody, směs se 30 minut míchá a vzniklý azid se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na 50 ml a vzniklý zbytek se přikape k roztoku (lS)-l-methylaminol-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanu a 4 ml triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu. Směs se 2 hodiny míchá při 20 °C a po jejím obvyklém zpracování se získá N-methyl_N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-3,2-bis(pchlorfenyl)acetamid.
Příklad 10
Roztok 1 g N-methyl-N-[(lS)-l-(p-benzyloxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]2,2-difenyl)acetamidu ve 25 ml ethylacetátu se hydrogenuje za přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlíku při 20 °C a tlaku 0,1 MPa, až do ukončení absorpce vodíku. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát odpaří. Získá seN-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid.
Podobně se z odpovídajících o- a m-benzyloxyderivátů získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(o-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
N-methyl-N-((lS)-l-(m-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrroIidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(o-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(m-hydroxyfenyl)-2-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamid;
N-methyl-N-((lS)-l-(o-hydroxyfenyl)-2-pyrroIidinoethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(m-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(o-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(m-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid.
Podobně se z odpovídajících p-benzyloxyderivátů získá
N-methyl-N-((lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-chlorfenyl)acetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
-23CZ 289961 B6
Příklad 11
3,2 g N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2-difenylacetamidu se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se za míchání přikape jeden ekvivalent methyljodidu, rozpuštěný v 10 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se zkoncentruje a po obvyklém zpracování zbytku se získá N-m ethy I-N-[(1S)-1-feny 1-2-((3 Sj-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,60.
Podobně se reakcí s methyljodidem zN-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamidu získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrQlidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,61 z N-((l S)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamidu získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-pyrrolidino)ethyl)-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,71 zN-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)-ethyl]-2,2-difenylacetamidu získá
N-methyl-N-[(lS}-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-<lifenylacetamid, Rf: 0,61
Příklad 12
Podobně, jako v příkladu 10, se hydrogenací methyl-N-[(lS)-l-feny 1-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2-benzyloxyacetamidu získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid.
Podobně se hydrogenací odpovídajících 2,2-difenyl-2-benzyloxyacetamidů získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2hydroxyacetamid;
N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-(2-pynOlidino-3-methylbutyl)-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypynolidino)-3-methylbutyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
-24CZ 289961 B6
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-((lS)-l-p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl}-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenyI-2-hydroxyacetamid.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.
Příklad A
Ampule
Roztok 100 g N-methyl-N-[I-fenyl-2-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]difenylacetamidu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu v 3 1 redestilované vody se okyselí přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové na pH 6,5, sterilizuje filtrací a naplní do ampulí. Ampule se za sterilních podmínek lyofilizují a uzavřou. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g 2-(2,2-difenylpropionyl)-l-(l-pyrrolidinylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu se 100 g sojového lecitinu a 1 400 g kakaového másla a nalije do forem, kde se nechá zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Vyrobí se roztok 1 g N-methyl-N-[(lS)-(4-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamidu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu (NaH2PO4.2H2C)), 28,48 g dodekahydrátu dinatriumhydrogenfosfátu (Na2HPO4. 12H2O) a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml redestilované vody. Hodnota pH se nastaví na 6,8, objem směsi se doplní na 1 1 a roztok se sterilizuje ozářením. Vzniklého roztoku se může používat ve formě očních kapek.
Příklad D
Mast
500 mg N-methyl-N-[(l S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamidu se za aseptických podmínek smíchá s 99,5 g vazelíny.
-25CZ 289961 B6
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-hydroxypynOlidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamidu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem zpracuje lisováním na tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobným způsobem jako v příkladu E se lisováním vyrobí tablety, které se potom obvyklým způsobem potáhnou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

1. Arylacetamidy obecného vzorce I kde
Q představuje skupinu vzorce
R4-CH(CH2Z)-NA-, nebo
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná jednou skupinou vzorce NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl nebo CF3, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-alk se 4 až 8 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná jednou skupinou vzorce NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl nebo CF3,
-26CZ 289961 B6
R1 a R2 dohromady představují také skupinu obecného vzorce
R3 představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA nebo A,
R4 představuje skupinu A nebo fenylskupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná fluorem, chlorem, bromem, jodem, hydroxyskupinou, skupinou vzorce OA, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce NHA, NHCOA, NHSO2A nebo NA2,
R5 a R6 představuje nezávisle jeden na druhém vždy vodík, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu,
15 A představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
B představuje methylenskupinu, kyslík, iminoskupinu, skupinu vzorce NA, N-COA, N-COOA nebo vazbu,
20 C představuje přikondenzovaný kruhový systém se 3 až 5 atomy uhlíku, v němž je popřípadě jeden atom uhlíku nahrazen atomem síry, dusíku nebo kyslíku a který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován fluorem, chlorem, bromem, jodem, hydroxyskupinou, skupinou vzorce OA, aminoskupinou, skupinou vzorce NHA, NA2, NHCOA, NA-COA nebo NHCONH2,
D představuje methylenskupinu, kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu vzorce NA, -CH2-CH2-, -CH-CH-, -CH2O-, -CH2NH- -CH2NA-nebo vazbu,
Z představuje 1-pyrrolidinylskupinu, která je popřípadě jednou substituována hydroxy30 skupinou nebo skupinou vzorce OA, O-COCH3 nebo CH2OH
-alk představuje alkylenový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 nebo 2, jakož i jejich soli.
2. Arylacetamidy podle nároku 1, kterými jsou
40 a) N-methyl-N-[l-fenyl-2-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
b) 2-(2,2-difenylpropiony)-l-(l-pyrrolidinylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
c) N-methy 1—N—[(1 S)-l -(4-methoxyfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-
45 difenylacetamid;
d) N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
e) N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
-27CZ 289961 B6
f) N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-pyrrolidino]ethyl-2,2-di-(4-fluorfenyl)acetamid;
g) N-methyl-N-[l-(2-methylpropyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamid;
h) N-methyl-N-[l-fenyl-2-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(4-fluorfenyl) acetamid.
3. Způsob výroby arylacetamidů podle nároku 1, obecného vzorce I a jejich solí, vyznačujícíse tím, že se sloučenina obecného vzorce II (Π) kde Q má význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
X-CO-C-R2 (III) kde
X představuje chlor, brom, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA, aminoskupinu, azidoskupinu, acyloxyskupinu, aralkoxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo aroyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a
R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a popřípadě se bazická sloučenina obecného vzorce I převede zpracováním s kyselinou na některou ze svých solí.
4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky neškodnou sůl.
5. Arylacetamidy obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky neškodné soli pro použití při potlačování chorob.
6. Použití arylacetamidů obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky neškodných solí pro výrobu léčiv.
CZ1993823A 1992-05-09 1993-05-05 Arylacetamidy, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi CZ289961B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4215213A DE4215213A1 (de) 1992-05-09 1992-05-09 Arylacetamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ82393A3 CZ82393A3 (en) 1994-02-16
CZ289961B6 true CZ289961B6 (cs) 2002-05-15

Family

ID=6458428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1993823A CZ289961B6 (cs) 1992-05-09 1993-05-05 Arylacetamidy, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5532266A (cs)
EP (1) EP0569802B1 (cs)
JP (1) JP3210771B2 (cs)
KR (1) KR100241637B1 (cs)
CN (1) CN1041087C (cs)
AT (1) ATE168368T1 (cs)
AU (1) AU662051B2 (cs)
BR (1) BR1100581A (cs)
CA (1) CA2095797C (cs)
CZ (1) CZ289961B6 (cs)
DE (2) DE4215213A1 (cs)
DK (1) DK0569802T3 (cs)
ES (1) ES2121030T3 (cs)
HU (1) HU214578B (cs)
NO (1) NO179789C (cs)
PL (1) PL173779B1 (cs)
RU (1) RU2125041C1 (cs)
SK (1) SK282646B6 (cs)
TW (1) TW372961B (cs)
UA (1) UA32543C2 (cs)
ZA (1) ZA933222B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137571A (en) * 1990-06-05 1992-08-11 Rohm And Haas Company Method for improving thickeners for aqueous systems
DE4407047A1 (de) * 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
WO1996006078A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Pfizer Pharmaceuticals Inc. N-(2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl)acetamides as kappa receptor antagonists
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE19531464A1 (de) * 1995-08-26 1997-02-27 Merck Patent Gmbh N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid
US6303611B1 (en) * 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
WO1997046549A1 (en) * 1996-06-05 1997-12-11 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives
CA2288828A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
DE19827633A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid
TW593241B (en) * 1999-04-20 2004-06-21 Hoffmann La Roche Carbamic acid derivatives
DE10116978A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase
AU2007207867B2 (en) * 2001-04-05 2009-09-24 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
WO2003097051A2 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Merck Patent Gmbh Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators
DE10259245A1 (de) 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
US6852713B2 (en) * 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
EP1680115A1 (en) * 2003-10-30 2006-07-19 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy
US7160902B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
EP1730140B1 (en) * 2004-03-12 2008-06-25 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
CA2682608A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of diarrhea-predominant and alternating irritable bowel syndrome
WO2011062052A1 (ja) * 2009-11-18 2011-05-26 日本ゼオン株式会社 フルオレン化合物、当該フルオレン化合物を含有する安定化剤及び組成物
CN103664727A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 无锡万全医药技术有限公司 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
CN103772257A (zh) * 2013-12-31 2014-05-07 无锡万全医药技术有限公司 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
US11084807B2 (en) 2016-08-18 2021-08-10 Vidac Pharama Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
ES2906979T3 (es) 2016-12-21 2022-04-21 Tioga Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas sólidas de asimadolina
WO2019122361A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis
EP3932390A1 (en) 2020-07-02 2022-01-05 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Topical gel formulation containing asimadoline

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4192883A (en) * 1976-04-09 1980-03-11 Pierre Fabre, S.A. Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy
FR2421891A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine
GB8601796D0 (en) * 1986-01-24 1986-02-26 Zambeletti Spa L Compounds
EP0330467A1 (en) * 1988-02-23 1989-08-30 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds
CA1337418C (en) * 1988-03-28 1995-10-24 Engelbert Ciganek 4-aryl-4-piperiding (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
DE3935371A1 (de) * 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5322848A (en) * 1989-11-24 1994-06-21 Dr. Lo Zembeletti S.P.A. N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals
GB8926560D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
AU3834193A (en) 1993-11-11
AU662051B2 (en) 1995-08-17
RU2125041C1 (ru) 1999-01-20
CA2095797A1 (en) 1993-11-10
CN1041087C (zh) 1998-12-09
US5532266A (en) 1996-07-02
ZA933222B (en) 1993-12-08
CN1079219A (zh) 1993-12-08
KR100241637B1 (ko) 2000-03-02
NO931681D0 (no) 1993-05-07
KR930023340A (ko) 1993-12-18
HK1011990A1 (en) 1999-07-23
CA2095797C (en) 2007-09-18
SK282646B6 (sk) 2002-10-08
DK0569802T3 (da) 1999-04-19
CZ82393A3 (en) 1994-02-16
JP3210771B2 (ja) 2001-09-17
DE4215213A1 (de) 1993-11-11
PL173779B1 (pl) 1998-04-30
NO179789C (no) 1996-12-18
TW372961B (en) 1999-11-01
HU9301325D0 (en) 1993-09-28
JPH0649022A (ja) 1994-02-22
EP0569802B1 (de) 1998-07-15
HU214578B (hu) 1998-04-28
BR1100581A (pt) 2000-08-01
HUT70172A (en) 1995-09-28
ATE168368T1 (de) 1998-08-15
UA32543C2 (uk) 2001-02-15
ES2121030T3 (es) 1998-11-16
EP0569802A1 (de) 1993-11-18
PL298845A1 (en) 1994-01-10
NO931681L (no) 1993-11-10
DE59308763D1 (de) 1998-08-20
NO179789B (no) 1996-09-09
SK46893A3 (en) 1994-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289961B6 (cs) Arylacetamidy, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CA1242193A (en) 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
CZ54095A3 (en) Acetamides as such and for suppressing diseases, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments, pharmaceutical preparations based thereon and process of their preparation
JPS61100563A (ja) １‐［（アミノアルキルおよびアミノアルキルアミノ）カルボニルおよびチオカルボニル］‐α，α‐ジアリールピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンアセトアミドおよびアセトニトリル
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
US5232978A (en) 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines
US4420485A (en) 1&#39;-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3&#39; or 4&#39;-piperidines or 3&#39;-pyrrolidines]
JPS5989665A (ja) ピペラジン誘導体を有効成分とする抗コリンまたは抗ヒスタミン剤
US5130309A (en) Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents
JPH07188162A (ja) サイクリックアミン誘導体
US4139620A (en) 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines and use thereof
US3754003A (en) Tetramethyl pyrrolidine derivatives
EP0329169A1 (en) N-(lower alkyl)-2-(3&#39;-ureidobenzyl)-pyrrolidines
JPH09508404A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用
US3576819A (en) Esters of alpha-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-alpha-phenyl acetic acid
JPH03151358A (ja) ドーパミン・アゴニストとしてのベンジルピロリジン誘導体
JPH04210979A (ja) インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物
HK1011990B (en) Arylacetamides
EP0404115A1 (en) Bis(benzylpyrrolidine)Derivatives as dopamine agonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130505