JPH04210979A - インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］本発明は式■ ［０００２］

【化４】 （１） ［０００３］但し式中Ｒ１およびＲ２は同一または相異
なることができ、それぞれ２−１３−または４−ピリジ
ニル、または２−または３−チエニル、フェニルまたは
随時ハロゲン、アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルま
たはＣ１〜６アルコキシが１個置換した、或いはこれら
の同一または相異なる置換基が２個置換したフェニルで
あり、ここでアルキルは炭素数１〜６の直鎖アルキルま
たは炭素数３〜６の分岐したアルキルを表す、を有する
ことを特徴とする新規置換インドリルプロパツール、お
よびその塩、酸付加塩、互変異性体および光学的異性体
、その製造法、その使用法、並びにこれらの化合物を含
む調合物に関する。 ［０００４］簡単のために以後本発明の化合物を弐■で
表される唯一の互変異性形として定義するが、本発明は
該化合物のすべての形の異性体に適用されるものとする
。 ［０００５］式■の新規化合物の薬物学的に許容される
塩および酸付加塩が好適であるが、本発明の範囲にはす
べての塩が包含されるものとする。また特定の塩は中間
体としてのみ、例えば精製の目的、または同定の目的に
だけ使用されるか、或いは例えばイオン交換法による薬
物学的に許容される塩の製造の中間体としてのみ使用さ
れるものもあるが、すべての塩は本発明の化合物の製造
に有用である。 ［０００６］一般式■の化合物およびその塩は非対称炭
素原子を含んでいる。従って本発明はまたこれらの化合
物の種々の光学的異性体および対掌体、並びに塩および
酸付加塩に関する。ラセミ体は公知方法によりそれぞれ
の光学的鏡像体に分割することができる。 ［０００７１本発明の化合物と構造的に関連した化合物
はヨーロッパ特許明細書第２５，１１１号および同第２
９７、３８０号、およびドイツ特許公開明細書第３，５
２４．９５５号および同第３．７２３．６４８号に記載
されている。しかし本発明の化合物はこれらの文献のい
ずれにも記載または示唆されていない。 ［０００８］特記しない限りアルキル基は本発明の化合
物の成る基、例えばアルコキシ基のアルキル部分であり
、直鎖または分岐していることができ、いずれの場合も
好ましくは炭素数が１〜６、さらに好ましくは１〜４、
特に１〜２である。分岐したアルキル基は少なくとも３
個の炭素原子を有している。好適なアルキル基はメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびブチルで
ある。メチル、エチル、メトキシおよびエトキシが特に
好適である。 ［０００９］本発明のシクロアルキル基は炭素数が３〜
７、特に３〜６である。シクロプロピルおよびシクロヘ
キシルが特に好適である。 ［００１０１ピリジニルは好ましくはピリジン−４−イ
ルであり、チエニルは好ましくはチエシー３−イルであ
る。適当なハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨード
である。フッ素および塩素が好適である。 ［００１１］ＲＩおよびＲ２は好ましくは非置換のフェ
ニルである。 ［００１２］フエニル基は上記の置換基を１個または２
個有することができ、これらは同一または相異なること
ができる。フェニル基が二置換の場合、置換基は同一で
あることが好ましい。置換フェニル基Ｒ１および／また
はＲ２は３−および／または４−の位置に同一の置換基
が置換していることが好ましく、特に４−の位置に１個
の置換基が置換していることが好ましい。好適な置換基
はハロゲンまたはアルコキシ、特にハロゲンである。 ［００１３］下記のような式■の化合物、その塩および
生理学的に許容される塩が好適である。 ［００１４］ （ａ）　Ｒ，Ｓ−４−（３−（１−ジフェニルメチルア
ゼチジン−３−オキシ） ２−ヒドロキシプロピルアミカーＩＨ−インドール２−
カルボニトリル（ｂ）　Ｒ，５−４−（３−（１（ビス
−４，４′−フルオロフェニルメチルアゼチジン−３−
オキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ／）−ＬＨ−イ
ンドール−２−カルボニトリル（Ｃ）Ｒ，５−４−（３
−（１−（４−ピリジニルフェニルメチルアゼチジン−
３−オキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミカーＩＨ−
インドール−２−カルボニトリル 一般式■の新規化合物（但しＲ１およびＲ２は前記意味
を有する）はインドール誘導体ＩＩ ［００１５］

【化５】 （ｎ：） ［００１６］を式ＩＩＩ ［００１７］

【化６】 （Ｉｘ工） ［００１８］但しＲ１およびＲ２は前記意味を有する、
の化合物と反応させることにより製造することができる
。 ［００１９］　この反応は有機溶媒、例えばエタノール
またはジオキサンまたは他の適当な溶媒中において塩基
、好ましくはピペリジンを存在させ、０℃〜反応反応物
の沸点、好ましくは室温において行うことができる。

【００２０】 式ＩＩおよびＩＩＩの化合物（但しＲ１およびＲ２は前
記意味を有する）は公知 である（ドイツ特許公開明細書第３．７２３．６４８号
およびヨーロッパ特許明細書筒２９７．３８０号）か、
公知方法と類似の方法でつくることができる。 ［００２１］化合物（ａ）が特に好適である。 ［００２２１本発明の式■の化合物、その生理学的に許
容される塩、および酸付加塩は治療活性をもつ化合物で
あり、高度の薬理活性をもち、有用な医薬品である。例
えばこれらの化合物はナトリウム回路変調剤として作用
する。特に陽性の筋肉収縮活性および抗不整脈活性を示
す。これらの化合物は冠状動脈不全および不整脈の治療
に適している。 ［００２３］本発明の化合物は人に対し毎日１〜８００
ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ、特に好ましくは２
０〜５０ｍｇの投与量で、特に分割投与により、例えば
−日３回に分けて、経口投与または非経口投与を行うこ
とができる。これらの投与量は上記の病気、特に冠状動
脈不全および／または不整脈の治療に適している。 ［００２４１本発明の化合物の陽性の筋肉収縮活性はモ
ルモットの乳頭筋を用いて決定される［ノーニン・シュ
ミーデベルヒス・アーカイブ・オヴ・ファーマコロジー
（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　　Ａ
ｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）３０４巻３７頁（１９
７８年）］。器器官中の物質の濃度はいずれの場合も１
０５モル／リットルである。収縮振幅の最高増加百分率
はいずれも３個の乳頭筋について決定し、少なくとも５
０％であった。 ［００２５］本発明はまた上記病気を治療するための本
発明の化合物に関し、またこれらの化合物を用いる上記
病気の治療法、これらの化合物を医薬として使用する方
法、これらの化合物を含む上記病気の治療薬の製造にこ
れらの化合物を使用する方法、およびこれらの化合物の
製造法に関する。 ［００２６］本発明に従えば、式■の化合物またはその
薬物学的に許容される塩、および必要に応じ薬物学的に
許容される希釈剤または担体が含まれた薬物学的組成物
が提供される。 ［００２７］本発明の化合物は通常の薬物学的に許容さ
れる希釈剤または担体、および必要に応じ他の助剤と混
合し、例えば経口的または非経口的に投与することがで
きる。本発明の化合物は錠剤、フィルム錠剤、被覆錠剤
、シロップ、懸濁物および液の形で経口的に投与するこ
とができ、或いは溶液または懸濁物の形で非経口投与す
ることができる。経口投与調合物は１種またはそれ以上
の添加剤、例えば甘味料、香料、着色剤および防腐剤を
含んでいることができる。錠剤は活性化合物および通常
の薬物学的に許容される助剤、例えば不活性希釈剤、例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトースおよ
びタルク、造粒剤、および経口投与をした際に錠剤の分
解を促進する助剤、例えば澱粉またはアルギン酸、接合
剤、例えば澱粉またはゼラチン、潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクの混合
物を含んでいることができる。 ［００２８］適当な賦形剤は例えば乳糖（ラクトース）
、ゼラチン、トウモロコシ粉末、ステアリン酸、エタノ
ール、プロピレングリコール、テトラヒドロフルフリル
アルコールのエーテルおよび水である。 ［００２９］錠剤は被覆してその分解および胃への吸収
を遅延させ、その結果長期間に亙り活性化合物の活性を
延長することができる。懸濁物においてはやはり活性化
合物を、このような組成物の製造に通常使用される助剤
、例えばメチルセルロース、トラガカント・ゴムまたは
アルギン酸ナトリウムのような懸濁剤、レシチン、ポリ
オキシエチレンステアレートおよびポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートのような湿潤剤、およびｐヒ
ドロキシ安息香酸エチルのような防腐剤と混合すること
ができる。カプセルは個々の成分として活性化合物を含
んでいるか、或いは固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム
、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合することができ
る。注射調合物も公知方法で調合することができる。薬
物学的調合物は活性成分を０．１〜９０％、特に１〜９
０％含み、残りは賦形剤または添加剤である。調合およ
び投与に関しては錠剤およびカプセルのような固体調合
物が好適である。これらの調合物は活性成分を１〜３０
ｍｇ含んでいることが好ましい。 ［００３０１一般式■の化合物は塩基または酸、或いは
両性化合物であり、従って塩または酸付加物の形で反応
混合物から分離することができる。塩基の場合適当な無
機または有機の酸を用い公知方法で塩に変えることがで
き、酸の場合には塩基で塩をつくることができる。

【００３１］生理学的に許容される塩または酸付加塩が
好適である。この目的に適した無機酸は例えば硫酸また
はハロゲン化水素酸、例えば塩酸であり、適当な有機酸
は例えばフマル酸、マレイン酸、クエン酸および酒石酸
である。これらの塩をつくるためには適当な酸のアルコ
ール溶液を適当な酸の高温アルコール溶液に加え、両者
を加えた後産を得る。好適な塩は対応する塩基、特に水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを加えて得られる
式■の化合物のアルカリ金属、アルカリ土類金属および
アンモニウム塩である。 ［００３２１本発明の弐■の化合物はプロポキシ側鎖の
炭素２にキラル中心をもち、また置換基に依存して他の
非対称炭素原子をもっており、従ってラセミ体および対
掌体として存在している。対掌体は構成成分を物理化学
的な性質の差により公知方法でラセミ体に分割すること
ができる。ラセミ体は公知方法、例えば光学活性溶媒中
での再結晶、微生物を使用する方法またはラセミ化合物
と塩をつくる光学活性をもった酸または塩基との反応、
分別結晶による対掌体の分離、および適当な試薬による
鏡像体の遊離等の方法により分離することができる。特
に適した光学的に活性な酸は例えばｄ−および１−形の
酒石酸、ジトルイル酒石酸、マリン酸、マデリン酸、カ
ンフオルスルフォン酸またはピロリドンカルボン酸であ
る。適当な光学活性をもった塩基はα−フェニルエチル
アミン、メンチルアミン、エフェドリン、ブルシンおよ
びキニンである。さらに活性をもった鏡像体も有利に分
離される。しかし本発明に従えば非対称合成法により純
粋な鏡像体を得ることができる。 ［００３３］本発明はまた式■の化合物および／または
その生理学的に許容される塩の一つを少なくとも１種の
固体、液体または半液体の賦形剤または助剤と共に、必
要に応じ１種またはそれ以上の他の活性化合物と組み合
わせて適当な投与体の形にする薬物学的な調合物の製造
法に関する。 ［００３４］下記実施例により本発明を例示する。 ［００３５］ 【実施例１】 （Ｒ，５）−４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチ
ジン−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミハー
ＩＨ−インドール−２−カルボニトリル７．５ｇのアミ
ノインドール−２−カルボニトリルおよび１６．１ｇの
１−（ジフェニルメチル）−３−（２，３−エポキシプ
ロポキシ）アゼチジンを１２０ｍ１のエタノール中で数
滴のピペリジンを存在させて２４時間加熱還流させ、次
いでこの混合物を真空中で濃縮し乾個させる。粗製反応
混合物をジエチルエーテル中で撹拌し、不溶性の残渣を
濾過し、エーテル相を濃縮する。この方法で精製した化
合物をさらにカラム・クロマトグラフによりシリカ・ゲ
ル上で精製する。 ［００３６］ （ＣＨ２ＣＩ２／エタノール　９９：１）収率　４．２
ｇ（１８％） 融点　８８〜８９℃ ［００３７］

【実施例２】 アンプルの製造 下記に示す成分を含んだアンプルを公知方法によりつく
ることができる。活性化合物を水および１，２−プロパ
ンジオールに溶解し、この溶液を窒素下でガラスのアン
プルに注ぐ。 ［００３８］ （Ｒ，５）−４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼチ
ジン−３−オキシ）− ２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１Ｈ−インドール−
２−カルボニトリル　１ｍｇ １．２−プロパンジオール　０．８ｍｌｍｌ水溜水えて
２．０ｍｌにする。 ［００３９］

【実施例３】 錠剤およびカプセルの製造下記の成分を含む錠剤および
カプセルを公知方法でつくる。これらの錠剤およびカプ
セルは前記の病気、特に冠状動脈不全の治療に適してい
る。投与量はいずれの場合にも１日３回錠剤またはカプ
セル１個である。 ［００４０］

【表１】 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重
量（ｍ　ｇ　）錠剤　　　　カプセル （Ｒ，Ｓ）　−４−（３−（１−ジフェニルメチルアゼ
チジン−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミカ
ーＩＨ−インドール −２−カルボニトリル　　　　　　　　　　　　　１０
　　　　　　５トラガカント・ゴム　　　　　　　　　
　　　　　　１０ラクトース　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２４７．５　　　　　３００トウモロコシ
粉末　　　　　　　　　　　　　　　　２５タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　２．５
上記実施例と同ようにして下記表に示した本発明の式■
′［００４１１

【化７］ （工′） ［００４２］の化合物を得ることができる。　（実施例
４〜１３） ［００４３］ 【表２】 実施例　　　ＲＩＲ２Ｃ＊（１）Ｃ＊（２）の配置　　
の配置 ４４−Ｆ−フェニル　　　　４−Ｆ−フェニル　　　　
ｒａｃ−−−５４０ＣＨ３−フェニル　４　０ＣＨ３−
フェニル　ｒａｃ−−−６４ＣＨ３−フェニル　　４　
　ＣＨ３−フェニル　　ｒａｃ−−一７　４−Ｃ１−フ
ェニル　　　フェニル　　　　　　　　ｒａｃ　　　ｒ
ａｃ８４−ピリジニル　　　　　フェニル　　　　　　
　　ｒａｃ　　　ｒａｃ９３−ピリジニル　　　　　フ
ェニル　　　　　　　　ｒａｃ　　　ｒａｃｌｏ　４−
ピリジニル　　　　　４−ピリジニル　　　　　ｒａｃ
　　　−−一１１２−チエニル　　　　　　フェニル　
　　　　　　　ｒａｃ　　　ｒａｃ１２３−チエニル　
　　　　　フェニル　　　　　　　　ｒａｃ　　　ｒａ
ｃ１３２−チエニル　　　　　　２−チエニル　　　　
　　ｒａｃ−−−ｒａｃニラセミ体を示す。 ［００４４］　−−一：非対称炭素が存在しないことを
示す。 ［００４５］

【実施例１４】 １−（ジフェニルメチル−３−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）アゼチジン ジフェニルメチルアゼチジン−３−オル３７．５ｇを２
５０ｍ１のジメチルスルフオキシドおよび１５０ｍ１の
水酸化ナトリウム５％溶液の混合物に室温で溶解し、６
５ｍ１のエビクロロヒドリンを加え、この反応混合物を
室温で３日間放置する。次いで３００ｍ１の塩化メチレ
ニンを用いて抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し濃縮する。粗製物を真空水溜する。 ［００４６］収率：　　２９．０ｇ １−（ジフェニルメチル）−３−（２，３−エポキシプ
ロポキシ）アゼチジン 融点：　１７４〜１７６℃、０．２ミリバ一ル本発明の
主な特徴及び態様は次の通りである。 １、式■ ［００４７］

【化８】 ＣＩ） ［００４８］但し式中Ｒ１およびＲ２は同一または相異
なることができ、それぞれ２−１３−または４−ピリジ
ニル、または２−または３−チエニル、フェニルまたは
随時ハロゲン、アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルま
たはＣ１〜６アルコキシが１個置換した、或いはこれら
の同一または相異なる置換基が２個置換したフェニルで
あり、ここでアルキルは炭素数１〜６の直鎖アルキルま
たは炭素数３〜６の分岐したアルキルを表す、の新規置
換インドリルプロパツール、およびその塩、酸付加塩、
互変異性体および光学的異性体。 ［００４９］ ２、ラセミ体または鏡像体の形をした上記第１項記載の
化合物。

【００５０】 ３、上記第１項記載の（Ｒ，５）−４−（３−（１−ジ
フェニルメチルアゼチ ジン−３−オキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミカー
ＩＨ−インドール−２−カルボニトリル。 ［００５１１ ４、式ＩＩ ［００５２］

【化９】 （工Ｉ〕 ［００５３］の化合物を式ＩＩＩ ［００５４］

【化１０】 （ｔｒ工） ［００５５］但し式中Ｒ１およびＲ２は上記意味を有す
る、 の化合物と反応させる上記第１項記載の式■の化合物の
製造法。 ［００５６］５．上記第１項記載の式■の化合物の少な
くとも１種、またはその生理学的に許容される塩の１種
を含有する薬物学的調合物。 ［００５７］　６．病気を治療するための上記第１項記
載の式■の化合物。 ［００５８］　７．上記第１項記載の式■の化合物を使
用する医薬品の製造法。 ［００５９］　８．上記第１項記載の式■の化合物を使
用する病気の治療方法。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　式■ 【化１】 （Ｉ〕 但し式中Ｒ１およびＲ２は同一または相異なることがで
   き、それぞれ２−１３−または４−ピリジニル、または
   ２−または３−チエニル、フェニルまたは随時ハロゲン
   、アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキルまたは０１〜６
   アルコキシが１個置換した、或いはこれらの同一または
   相異なる置換基が２個置換したフェニルであり、ここで
   アルキルは炭素数１〜６の直鎖アルキルまたは炭素数３
   〜６の分岐したアルキルを表す、を有することを特徴と
   する新規置換インドリルプロパツール、およびその塩、
   酸付加塩、互変異性体および光学的異性体。
2. 【請求項２】　式ＩＩ 【化２】 （エエ） の化合物を式ＩＩＩ 【化３】 （Ｘエエ］ 但し式中Ｒ１およびＲ２は上記意味を有する、の化合物
   と反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の式■の化合物の製造法。
3. 【請求項３】　特許請求の範囲第１項記載の式■の化合
   物の少なくとも１種、またはその生理学的に許容される
   塩の１種を含有して成ることを特徴とする薬物学的調合
   ・物。