CZ290298A3

CZ290298A3 - Farmaceutický prostředek proti bipolárních poruše

Info

Publication number: CZ290298A3
Application number: CZ982902A
Authority: CZ
Inventors: Charles Merritt Beasley Jr.; Gary Dennis Tollefson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 1999-10-13
Also published as: PL328925A1; TR199801797T2; EA000758B1; HUP9903679A2; NO984189L; EA199800819A1; JP2000506859A; AU734011B2; AU1330797A; NO984189D0; HUP9903679A3; EP0889725A1; IL126162A0; WO1997033577A1; NZ326031A; EP0889725A4; KR19990087713A; BR9612548A; CN1213966A

Description

Farmaceutický prostředek proti bipolárni poruše

Oblast techniky

Tento vynález je zaměřen na použití 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b]-1,5-benzodiazepinu (dále uváděný jako „olanzapin) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bipolárni poruchy, zvláště hlavní depresivní epizody.

Dosavadní stav techniky

Bipolárni porucha je psychiatrický stav, který je rozšířený napříč kulturami a věkovými skupinami. Existence obecného rozšíření bipolárni poruchy může být vyšší než 1,6 7 (DSM-IV, str. 353 - American Phychiatric Association, Wasdhington, D. C., 1994). Bipolárni porucha je opakující se porucha charakterizovaná alespoň jednou manickou epizodou bezprostředně před nebo po hlavní depresivní epizodě nebo může být charakterizována alespoň jednou hlavní depresivní epizodou doprovázenou alespoň jednou hypomanickou epizodou. Kromě toho příznaky musí působit klinicky signifikantní úzkost nebo zhoršení v sociální, profesní nebo jiné důležité oblasti funkce. V některých případech samy hypomanické epizody nejsou příčinou zhoršení, avšak toto zhoršení muže být výsledkem hlavní depresivní epizody nebo chronického epizod a profesních být lépe kolísání funkcí.

hodnotit vzoru nepředvídatelných náladových nespolehlivých interpersonálních a Příznaky bipolárni poruchy nemusí psychickým stavem nebo v důsledků přímých fyziologických účinků léčby, jiných somatických ošetření deprese, odejmutí drogy nebo vystavení účinkům toxinu.

• · • · · · • · • · •34

- 2 -·*

Bipolární porucha je spojena s významným rizikem dokončené sebevraždy. Kromě toho pacient trpící bipolární poruchou je pravděpodobně náchylný k chození za školu, zanedbávání školy nebo zaměstnání nebo k rozvodu.

Proto bipolární porucha je vážný, dosti běžný psychologický stav, který se jasně odlišuje od psychických stavu, jako je schizofrenie (DSM-IV, str. 353 - American Phychiatric Association, Wasdhington, D. C., 1994).

Je známo, že olanzapin může poskytnout antipsychotický účinek, a k tomuto účelu se nyní podrobuje výzkumu. Olanzapin je známá sloučenina, která je popsána v US patentu č. 5 229 382 jako užitečná k ošetřování schizofrenie, schizofrenní poruchy, akutní mánie, lehkých stavů úzkosti a psychózy. US patent č. 5 229 382 je ve své celistvosti na tomto místě začleněn odkazem. Přesto olanzapin nebyl znám jako užitečný k léčbě bipolární poruchy. Majitel patentu zjistil, že olanzapin může být užitečný k léčbě bipolární poruchy. Olanzapin by mohl vyhovět dlouho pociťované potřebě léčby, která poskytne příznivý profil bezpečí a účinnou úlevu pacientovi trpícímu bipolární poruchou.

Podstata vynálezu

Nyní nárokovaný vynález poskytuje použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bipolární poruchy.

Tento vynález výhodně poskytuje použiti olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bipolární poruchy, • a · · ···· · · · · ···· ·· · ···· a · · · ·· » ···* • * ····· · · « ··· ··· a a ···· · · _ β _· · ·· ♦ · · · · · * kterou je depresivní/depresivně bipolární porucha

Dále tento vynález účelně poskytuje použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bipolární poruchy, kterou je hlavní depresivní epizoda.

Olanzapin je podle tohoto vynálezu používán pro výrobu léčiva pro terapeutickou aplikaci při léčbě bipolární poruchy.

Olanzapin má vzorec I

Obecně bipolární porucha zahrnuje alespoň jednu manickou epozodu, přičemž pacienti trpící bipolární poruchou mají zkušenost s hlavními depresivními epizodami. Tento vynález umožňuje léčbu pacienta trpícího bipolární poruchou nebo náchylného k takové poruše, při kterém pacient ochabuje pro zkušenosti s manickou epizodou.

Zvláště se polymorfní formě difrakce, jak je vzdálenostmi:

upřednostňuje, aby olanzapin byl v II s typickým rentgenogramem práškové znázorněno následujícími mezirovinnými • · a ··

* · Λ · · · • · 19 · » * · · « * · ·«· · · · • · * • « « «· · η d [nm]

1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217

0,26432 • * ·

O,26007

V následujícím typickém příkladě rentgenogramu práškové difrakce pro formu II představuje d mezirovinné vzdálenosti a 1/1] představuje typické relativní intenzity:

d [nm] I/Ii

1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516

100,00 7, 96

1.41 6, 50

3, 12

5, 12 0, 52

6, 86

2.47

7.41 4,03 6, 80 14,72

1.48 23, 19 11,28 9, 01 14,04 2,27

4, 85 3, 47 1,25 ·

• ·

	- 6 -	• «··· » · · · · · · ·· • · · · · · · • v· · · · · · · · · · · ·
0,3134	0, 81
0,30848	0, 45
0,30638	1,34
0,30111	3, 51
0,28739	0,79
0,28102	1,47
0,27217	0,20
0,26432	1,26
0,26007	0, 77
Zde předložené	rentgenogramy	práškové difrakce se
ly použitím	práškového rentgenového difraktómetru

Siemens D5000 se zdrojem záření Cu K_a o vlnové délce zářeni λ == 0, 1541 nm.

Dále se upřednostňuje, že forma II polymorfního olanzapinu se bude podávat v podstatě v čisté formě II polymorfního olanzapinu.

Když se zde používá výrazu „v podstatě čistá, tento výraz se týká formy II spojené s méně než přibližně 5 % formy I, přednostně s méně než přibližně 2 % formy I a výhodněji s méně než přibližně 1 % formy I. Dále „v podstatě čistá forma II bude obsahovat méně než přibližně 0, 5 % přidružených látek, kde výraz „přidružené látky se týká nežádoucích chemických nečistot nebo zbytku rozpouštědla nebo vody.

Polymorfní forma dosažitelná způsobem, o němž je zmínka v US patentu č. 5 229 382, bude označena jako forma I a má v podstatě následující typický rentgenogram práškové difrakce, získaný použitím rentgenového práškového difraktomet.ru Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné • » v'zdéi lenost i :

* · · · «·· · · · • « « » ♦ • · · · · «· ·· d [nm]

0,99463 0,85579 0,82445 0,68862 0,63787 0,62439 0,55895 0,53055 0,49815 0,48333 0,47255 0,46286 0,4533 0,44624 0,42915 0,42346 0,40855 0,38254 0,37489 0,36983 0,35817 0,35064 0,33392 0,32806 0,32138 0,31118 0,30507 0,2948

0,28172 ····· · » » ··· • · · * · * « * · Λ · · · ♦ · · · ·

Ο,27589

Ο,26597

Ο,26336

Ο,25956

V následujícím typickém příkladě rentgenogramu pro formu I představuje d mezirovinné vzdálenosti a I/Ii představuje typické relativní intenzity:

d [nm]

0,99463 0,85579 0,82445 0,68862 0,63787 0,62439 0,55895 0,53055 0,49815 0,48333 0,47255 0,46286 0,4533 0,44624 0,42915 0,42346 0,40855 0,38254 0,37489 0,36983 0,35817 0,35064

I/Ii

100,00 15, 18 1,96 14,73 4,25

5, 21 1,10 0, 95

6, 14 68,37 21,88 3, 82 17,83

5, 02

9, 19 18, 88 17,29

6, 49

10, 64 14,65 3,04 9, 23 • ·· · · · · ·· «·«· · · » · · * * · ··· · · · · · · • «···· fl · · · · * ··· • · A · · * ♦ t · · ·· ·· · » · · ·· · ·

0,33392	4, 67
0,32806	1,96
0,32138	2,52
0,31118	4, 81
0,30507	1,96
0,2948	2,40
0,28172	2, 89
0,27589	2, 27
0,26597	1, 86
0,26336	1, 10
0,25956	1,73

Zde uvedené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím zdroje záření Cu K_a s vlnovou délkou λ = 0,1541 nm. Mezirovinné vzdálenosti ve sloupci označeném „d jsou v nanometrech (nm). Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/11 .

Zde použitý výraz obratlovců, třídy savci, není omezen pouze na popřípadě „ošetřování stavu nebo zlepšení nebo „savec se bude týkat vyšších Výraz „savec zahrnuje člověka, ale něho. Zde použitý výraz „léčba zahrnuje profylaxi pojmenovaného eliminaci zjištěného stavu.

Pokud se zde používá výrazu „bipolární porucha, má se vztáhnout ke stavu charakterizovanému jako bipolární porucha v DSM-IV-R, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, 3, výd., (1994), jako kategorie 296.xx. Pro bližší objasnění majitel patentu předpokládá léčbu jak bipolární poruchy I, tak bipolární poruchy II, jak je popsáno v DSM-IV-R. DSM-IV-R bylo připraveno komisí pro nomenklaturu a statistiku Americké psychiatrické asociace (American Psychiatrie Association) a poskytuje jasný popis

- ΙΟ • « · »· * · •« · « · · · · • · · · · φ • V » · · · · · • · · * · ··· ·« · ♦ · · ·♦ diagnostických kategorií. Odborník v oboru rozpozná, že jsou aternativní nomenklatury, nosologie a klasifikační systémy pro patologické psychologické stavy a že tyto systémy se vyvíjejí s rozvojem lékařské vědy.

Výsledky farmakologických studií ukazují, že olanzapin má aktivitu na cholinergní muskarinové receptory. Sloučenina je aktivní na receptory dopaminu D-l a D-2, jak je stanoveno dávkou IC_;,u méně než 1 pm na 3H-SCH233390 (Billard a kol., Life Sciences, 35, 1855 (1984)) a vazebnými zkouškami ³Hspiperonu (Seeman a kol., Nátuře, 216, 717 (1976)). Dále je olanzapin účinný na 5-HT-2 receptor a na 5-HT1C receptor. Komplexní farmakologický profil sloučeniny poskytuje lék, který~může být užitečný k léčbě bipolární poruchy.

Užitečnost sloučeniny k ošetřování bipolární poruchy se může podložit zde popsanými studiemi.

KIinická pozorování

Multicentrické klinické zkoušky metodou dvojího slepého pokusu byly určeny ke stanovení bezpečnosti a účinnosti olanzapinu. Pacienti byli nahodile rozděleni pro podávání olanzapinu nebo placeba. Výsledky .studie nasvědčují, že olanzapin může být užitečný k ošetřování nebo léčbě bipolární poruchy.

Olanzapin je účinný v širokém dávkovém rozmezí, aktuálně podaná dávka závisí na léčeném stavu. Například při léčení dospělých lidí se mohou použít denní dávky od přibližně 0,25 až do 50 mg, výhodně od 1 do 30 mg a nej výhodněji od 1 do 20 mg. Dávkování jedenkrát denně normálně stačí, i když se mohou podávat dělené dávky.

• ·» ·* ·« · · · · «·· « · * * · · ·♦ * ··*« · » v ··· · · · • · · · · · « · · · * · * ··*♦ · · ··

K lečení bipolární poruchy je vhodné dávkové rozmezí 1 až .30 mg za dne, i když se upřednostňuje dávkování 1 až 20 mg za len. Radioaktivně značený olanzapin se muže detekovat ve slinách, a tím je možné u pacientů monitorovat dosažení komp.1 iance.

Upřednostňovaný přípravek podle vynálezu je pevný pe:. orální přípravek obsahující jako účinné množství aktivní složky přibližně 1 až přibližně 20 mg nebo přibližně 1 až 10 mg olanzapinu.

Nej výhodněji je pevný perorální přípravek obsažen v obalových materiálech, které chrání přípravek před vlhkem a světlem. Vhodné obalové materiály zahrnují například jantarově zabarvené láhve z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zabarvené skleněné láhve a jiné nádoby vyrobené z materiálů, které brání prostupu světla. Nejvýhodněji bude obal obsahovat vysoušeči sáček. Obal může být uzavřen blistrem z hliníkové fólie, aby se poskytla požadovaná ochrana a udržela se stabilita produktu.

Olanzapin se bude normálně podávat perorálně nebo injekčně a k tomuto účelu je obvykle zpracován ve formě farmaceutického přípravku.

Mohou se tedy připravit farmaceutické přípravky obsahující olanzapin jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou. Při přípravě přípravků podle vynálezů se mohou použít běžné způsoby pro přípravu farmaceutických přípravků. Obvykle se účinná složka například smísí s nosnou látkou nebo se zředí nosnou látkou nebo se uzavře do nosné látky, která může být v podobě tobolky, sáčku, papírového či jiného obalu. Slouží-li nosná « · »· » · · * «· • t » · · · «·*·

9·»*· · * · ··· · · · • · · · · · • ·· · · · · · ♦ » · ·· látka jako ředidlo, muže to být pevná, polotuhá nebo tekutá látka, která má funkci vehikula, excipientu nebo nosiče pro účinnou látku. Účinná látka může být adsorbována na pevném zrnitém nosiči, například v sáčku. Některé příklady vhodných nosných látek jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyla propylhydroxybenzoat, mastek, stearat hořečnatý nebo minerální olej. Požaduje-li se, mohou se přípravky podle vynálezu připravit tak, aby po podání pacientovi poskytly rychlé, řízené nebo prodloužené uvolňování účinné složky.

V závislosti na způsobu podávání se mohou přípravky k ošetřování stavů centrálního nervového systému připravit jako tablety, tobolky, injekční roztoky k parenterálnímu použití, gel nebo suspenze k transdermálnímu podáni, suspenze nebo tinktury k perorálnímu použití nebo čípky. Přednostně jsou prostředky připraveny v jednotkové dávkové formě, přičemž každá dávka obsahuje obvykle od 0,25 do 25 mg, výhodněji od 1 do 20 mg, účinné složky. Alternativně výhodné přípravky v jednotkové dávkové formě obsahují od 1 do 30 mg účinné složky.

Materiály přo tento vynález se mohou získat nebo připravit různými způsoby známými běžnému odborníkovi v oboru. Olanžapin se může připravit způsobem, jak popsal Chakrabarti v US patentu č. 5 229 382 ('382), který je ve své celistvosti začleněn odkazem na tomto' místě. Dále následující příklady ilustrují způsob přípravy zvláště upřednostňované formy II polymorfního olanzapinu.

Způsoby charakterizace sloučeniny zahrnují například strukturní práškovou rentgenovou analýzu, termogravi- 13 »··· · · * ··· · · R • · · · · * ·· ·· ···· · « · · metrickou analýzu (TGA), diferenciální skanovací kalorimetrii (DSC), odměrnou analýzu na stanovení vody a ^JHNMR analýzu na stanovení obsahu rozpouštědla.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady se poskytují za účelem ilustrace a nejsou sestaveny jako vymezující oblast nárokovaného vynálezu.

PŘÍPRAVA 1

01anzapin technické jakosti

NH?

Meziprodukt 1

Do vhodné baňky s trojitým hrdlem se vneslo:

Dimethylsulfoxid (analytické činidlo) Meziprodukt 1

N-methylpiperazin (reakčni činidlo) obj emů 75 g ekvivalentů

Meziprodukt 1 se může připravit použitím odborníkovi známých způsobů. Například poučení pro přípravu meziproduktu

It · ♦ ·· ·· • a · · · · « · · · ·· » a · ···« *···· * · · ··· · · · • · « * · « • ♦ · · · · · · · · · · · je v US patentu č. 5 229 382:

Přidala se podpovrchová vrstvička dusíku k odstranění amoniaku vytvořeného během reakce. Reakční směs se zahřála na 120 C a udržovala na této teplotě po celou dobu trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC, do obsahu rovného nebo menšího než 5 , nezreagovaného meziproduktu 1. Po ukončení reakce se směs pomalu nechala ochladit na 20 °C (přibližně

h) . Reakční směs se potom přemístila do příslušné baňky s kulatým dnem a třemi hrdly na vodní lázeň. K tomuto roztoku se za míchání přidalo 10 objemů methanolu jakosti pro reakce a reakční směs se mísila 30 minut při 20 °C. V průběhu přibližně 30 minut se pomalu přidaly · 3 objemy vody. Reakční suspenze se ochladila na 0 áž 5 ^,?C a 30 minut mísila. Produkt se zfiltrovgl a mokrý, filtrační koláč se promyl zchlazeným methanolem. Mokrý filtrační koláč se přes noc vysušil ve vakuu při 45 °C. Produkt se identifikoval jako technický olanzapin.

Výtěžek: 76,7 7; obsah: 98,1 %.

PŘÍPRAVA 2

Forma II polymorfního olanzapinu

270 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technické jakosti se suspendovalo ve 2,7 litru bezvodého ethýlacetátu. Směs se zahřála na 7 6 C a udržovala 30 minut při 7 6 ^c'C. Směs se nechala ochladit na 25 °C, Výsledný produkt se izoloval použitím vakuové filtrace. Produkt se identifikoval použitím rentogenové práškové analýzy jako forma II.

Výtěžek: 197 g.

Způsob popsaný výše pro přípravu formy II poskytl farmaceuticky prvotřídní produkt s obsahem rovným nebo větším než 97 s celkovým obsahem <0,5 % přidružených látek a >73 7 izolovaného výtěžku.

Přiklad 1

Podíl hydroxypropylcelulózy se rozpustil v purifikované vodě, aby vznikl roztok pro granulaci. Zbývající bydroxypropylcelulóza (celkem 4,0 % hmotnostních konečné hmotnosti tablety), kte-rá.byla mimořádně čisté jakosti, se smísila s 1,18 % hmotnostními olanzapinu, 79,32 % hmotnostními laktózy a podílem 5 % hmotnostních crospovidonu v granulátoru s vysokým střihem. Všechny přísady se před přidáním zaručeně sítovaly a za sucha se v granulátoru prcmísily. Tato směs se potom granulovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem. Granulace byla provedena za vlhka použitím standartních způsobů. Vlhký granulát se potom vysušil v sušárně s fluidním ložem a upravil na jednotnou velikost částic. Potom se materiál přidal do otáčivého bubnového mísícího Zařízení.

Ke granulátu s jednotnou velikostí částic se přidaly sypké prášky složené z 10 % hmotnostních granulované mikrokrystalické celulózy, 0,5 hmotnostního stearatu hořečnatého a zbytku Crospovidonu. Směs se' promísila a slisovala na příslušně vybaveném tabletovacím lisovacím stroji.

Nanášení krycí vrstvy • · · · % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy se smísilo s purifikovanou vodou, aby vznikl roztok. Tabletová jádra se rozdělila na přibližně stejné díly a nástřikem se potahovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.

Potahování tabletových jader

Bílá barvící směs (hydroxypropylmethylcelulóza, polyethylenglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý) se smísila s purifikovanou vodou, aby se vytvořila potahovací suspenze. Tablety potažené krycí vrstvou se rozdělily na přibližně stejné díly a potahovaly nástřikem výš^e popsanou potahovací suspenzí. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.

Potahované tablety se lehce poprášily karnaubským voskem a potiskly příslušným označením.

• · · · • ·

-f

Η’

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bipolární poruchy.

2. Použití olanzapinu nebo j eho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bipolární poruchy, kterou je bipolární porucha I . 3. Použití olanzapinu nebo j eho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bipolární poruchy, kterou je bipolární porucha II.

4. Použití olanzapinu podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bipolární poruchy, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

1,02689

0,8577

0,74721

0,7125

0,61459

0,6071

0,54849 • 9 • ·

9 9 ·· ···«

4 9 9 · · · ·