JP2000506859A - 双極性障害の処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は双極性障害の患者に有効量のオランザピンを投与することを特徴とする双極性障害の処置方法を提供する。加えて本発明は双極性障害、重うつ病エピソードの処置方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 双極性障害の処置方法 本発明は、双極性障害の処置に２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、（以後「 オランザピン」と称する）を用いる方法を提供する。 双極性障害は文化および年令とは無関係に流行する精神医学的症状である。双 極性障害の生涯有病率は１．６％もの高い値となり得る。ＤＳＭ−IV、ｐ３５３ （American Psychiatric Association，Washington，D.C．1994）。双極性障害 は重うつ病エピソード（Major Depressive Episodes）の直前または直後に１つ またはそれ以上の躁病エピソード（Manic Episodes）によって特徴づけられる再 発性障害であり、あるいは少なくとも１つの軽躁病エピソード（Hypomanic Episode）を伴う１つまたはそれ以上の重うつ病エピソードことによって特徴づ けられることもある。さらにこの症状は臨床的に重大な疲労、または社会、職業 もしくは他の重要な領分の機能性の損失を引き起こすにちがいない。いくつかの 場合には軽躁病エピソードそれ自体は損失を引き起こさないが、重うつ病エピソ ードまたは慢性パターンの予測できない気分状態から損失が生じることがあり、 あてにならない個人間および職業上の関係を動揺させる。双極性障害の症状は精 神病症状によって、あるいは薬物療法の直接的生理作用、うつ病に対する他の身 体処置、薬物乱用または毒素にさらされることに起因してうまく説明できてはな らない。 双極性障害は自殺逐行の重大な危険性を伴う。さらに双極性障害を患っている 患者は学校の無断欠席、学校落第、職務怠慢または離婚の被害を受ける易い。 それゆえ、双極性障害は明らかに精神分裂症のような精神病症状とは区別でき る深刻で、かなり流行している心理的症状である。ＤＳＭ−IV、ｐ３５３ （American Psychiatric Association，Washington，D.C．1994）。ＤＳＭ−IV 、ｐ３５３（American Psychiatric Association，Washington，D.C．1994）。 オランザピンは抗精神病活性を提供し得ることが知られており、現在この目的 について試験されている。オランザピンは既知の化合物であり、精神分裂病、精 神分裂型疾患、急性繰病、軽不安状態および精神病の処置に有用であるとして米 国特許番号第５，２２９，３８２号に記載されている。米国特許番号第５，２２ ９，３８２号はその内容すべてが引用によって本明細書に包含される。しかし、 オランザピンが双極性障害の処置に有用であることは知られていない。本発明者 らはオランザピンが双極性障害の処置に有用であり得ることを発見した。オラン ザピンは好ましい安全性を提供し、双極性障害を患う患者を苦痛から効率的に解 放する処置に対する長年にわたる切実な要望に対処することができる。 さらにオランザピンは双極性障害、重うつエピソードの処置に用いることがで き、オランザピンは、躁病エピソードを特徴としない双極性障害の有用な処置で あり得る。 特許請求している発明は、双極性障害の処置を必要としている患者に有効量の オランザピンまたは製薬的に許容されるその塩を投与することを特徴とする双極 性障害の処置方法に関する。 本発明は、うつ病／うつ病双極性障害の処置方法であつて、その処置を必要と している患者に有効量のオランザピンまたは製薬的に許容されるその塩を投与す ることを特徴とする方法を提供する。 さらに本発明は双極性障害、重うつ病エピソードの処置方法であって、その処 置を必要としている患者に有効量のオランザピンまたは製薬的に許容されるその 塩を投与することを特徴とする方法を提供する。 双極性障害の処置における治療的使用のための薬剤を製造するオランザピンの 用途。 オランザピンは式： またはその酸付加塩である。 概して、双極性障害は少なくとも１つの躁病エピソードを含むが；双極性障害 を患っている患者のいく人かは、重うつ病エピソードを経験する。本発明は、双 極性障害を患っている、またはそれに罹患しやすい患者の処置方法であって、該 患者が躁病エピソードを経験していない方法を提供する。 オランザピンは、以下の面間隔によって表される典型的Ｘ線粉末回折パター ンを有するII型オランザピン多形体であるのが特に好ましい： II型のｘ線回折パターンの典型例は以下のようである： ［ここに、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す］。 本明細書中に記載のＸ線回折パターンは波長λ＝1．５４１Åの銅Ｋ_α放射線 源を備えたＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ ｘ線粉末回折装置を用いて得られた。 II型オランザピン多形体を実質的に純粋なII型オランザピン多形体として投与 することがさらに好ましい。 本明細書中に用いる「実質的に純粋な」は約５％以下、好ましくは約２％以下 、より好ましくは約１％以下のＩ型しか伴わないII型を意味する。さらに「実質 的に純粋な」II型は約０．５％以下の関連物質を含むであろう（ここに「関連物 質」とは望ましくない化学的不純物または残留溶媒もしくは水を意味する）。 ’３８２特許に教示の方法によって得ることのできる多形体はＩ型と称され、 Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ ｘ線粉末回折装置を用いて得られた以下のような 典型的Ｘ線粉末回折パターンを有する：［ここに、ｄは面間隔を表す］。 Ｉ型のｘ線回折パターンの典型例は以下のようである：［ここに、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す］。 本明細書中のＸ線粉末回折パターンは波長λ＝1．５４１Åの銅Ｋ_αを用いて 得られた。「ｄ」と記した欄中の面間隔はÅ単位である。典型的な相対強度は「 Ｉ／Ｉ₁」と記した欄中に表す。 本明細書中に用いる用語「哺乳類」は高等脊椎動物の哺乳類を意味する。用語 「哺乳類」はヒトを含むが、これに限定されない。本明細書中に用いる用語「処 置」は指定される状態の予防または一度確立した状態の改善もしくは除去を含む 。 本明細書中で用いる用語「双極性障害」はＤＳＭ−IV−Ｒ(Diagnostic and Statistical Manual of Menta1Disorders，Revised，3rdEd．（1994）カテゴリ ー２９６．ｘｘとして）に「双極性障害」として特性化されている症状を表す。 さらに明確には、本発明者らはＤＳＭ−IV−Ｒに記載の双極性障害Ｉおよび双極 性障害II両者の処置を考慮している。ＤＳＭ−IV−Ｒは米国精神医学協会の命名 法および統計についての対策委員会（the Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association）によって作成され、診 断カテゴリーを明確に説明している。代替の命名法、疾病分類学および病理心理 的状態の分類システムが存在し、こららのシステムが医療科学の進歩とともに発 展することは当業者であれば認識するところであろう。 薬理試験の結果はオランザピンがムスカリンコリン作働性レセプター活性を有 することを示す。３Ｈ−ＳＣＨ２３３３９０（Billardら、Life Science 35：18 85（1984））および3Ｈスピペロン（Seemanら、Nature 216：717（1976））結合 アッセイそれぞれにおける１ｕＭ以下のＩＣ₅₀によって示されるように、この化 合物はドーパミンＤ−１およびＤ−２レセプターにおいて活性がある。さらにオ ランザピンは５−ＨＴ−２レセプターおよび５−ＨＴ1Ｃレセプターにおいて活 性がある。本化合物の複雑な薬理学的プロファイルは双極性障害の処置に有用で あり得る薬剤を与える。 双極性障害の処置に対する本化合物の有用性は以下に記載の試験によって確認 できる。 Ｉ． 臨床観察 複数の医療機関にまたがる二重盲検臨床試験を設計し、オランザピンの安全性 および有効性を評価した。患者をオランザピンまたはプラセボに無作為化した。 この試験の結果よりオランザピンが双極性障害の処置に有用であることが示され る。 オランザピンは広い投与量領域にわたって有効であり、実際の投与量は処置さ れる状態に依存する。例えば、ヒト成人の処置においては、１日０．２５から５ ０ｍｇ、好ましくは１から３０ｍｇ、最も好ましくは１から２０ｍｇの投与量を 用いることができる。通常、１日一度の投与で充分であるが、分割投与してもよ い。双極性障害の処置には、１から３０ｍｇ、好ましくは１から２０ｍｇの投与 量が適切である。放射性ラベルしたオランザピンは唾液中で検出できるため、こ の化合物を患者中で潜在下にモニターし、コンプライアンスを評価できる。 本発明の好ましい製剤は約１から約２０ｍｇまたは１から１０ｍｇのオランザ ピンを有効量の活性成分として含む固形経口製剤である。 上記固形経口製剤は湿気および光から製剤を保護するパッケージング物質に入 れておくのが最も好ましい。例えば適当なパッケージング物質には琥珀色高密度 ポリエチレンボトル、琥珀色ガラスボトルおよび光を通さない物質から作られた 他の容器などがある。パッケージングは乾燥剤パックを含むのが最も好ましい。 この容器はアルミニウム箔ブリスターで密封し、所望の保護を与え、製品の安定 性を維持できる。 普通、オランザピンは経口または注入投与され、通常は医薬組成物の形態で用 いられる。 すなわち、オランザピンを活性成分として製薬的に許容される担体とともに含 む医薬組成物を調製することができる。本発明の組成物の製造には、医薬組成物 調製の通常技術を用いることができる。例えば、通常は活性成分を担体と混合し 、あるいは担体で希釈し、あるいはカプセル剤、サシエ剤、ペーパー剤または他 の容器の剤型とすることができる担体中に封入する。担体が希釈剤として働くと きは、この担体はビヒクルとして働く固形物、半固形物もしくは液状物、賦形剤 または活性成分用媒体である。活性成分は顆粒状の固形容器、例えばサシエ剤に 封 入できる。適当な担体をいくつか挙げれば、ラクトース、デキストロース、スク ロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カルシ ウム、アルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロー ス、メチル−およびプロピル−ヒドロキシ−ベンゾエート、タルク、ステアリン 酸マグネシウムまたは鉱油である。本発明の組成物は所望ならば、患者に投与後 、敏速な、持続する、あるいは遅延した活性成分の放出を提供するように製剤化 することができる。 投与方法に依存して、中枢神経系症状の処置用組成物は錠剤、カプセル剤、非 経口用の注射用溶液、経皮投与用のゲル剤もしくは懸濁剤、経口用の懸濁剤もし くはエリキシル剤または座薬として製剤化することができる。好ましくは、この 組成物は、各々の投与量が活性成分を０．２５から２５ｍｇ、より通常には１か ら２０ｍｇ含む単位投与剤型として製剤化する。別の好ましい組成物は１から３ ０ｍｇを含む単位投与剤型である。 本発明の材料は購入でき、あるいは通常の当業者に周知の種々の手法によって 調製できる。オランザピンは、引用によってすべて本明細書中に包含される Chakrabarti）米国特許番号５，２２９，３８２号（’３８２）に記載のとおり に調製できる。さらに、以下に製造例を挙げ、特に好ましいII型オランザピン多 形体の製造方法を例示する。 化合物特性化方法は、例えばｘ線粉末パターン分析、熱重量分析（ＴＧＡ）、 示差走査熱量計（ＤＳＣ）、水滴定分析および溶媒含量のＨ¹−ＮＭＲ分析を含 む。 以下の実施例は例示を目的に提供するものであり、特許請求している発明の範 囲を限定するものと考えるべきではない。 製造例１ 技術用等級オランザピン 適当な３つ首フラスコ中に以下のものを加えた： ジメチルスルホキシド（分析用）：６容量 中間体１ ：７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ：６当量 当業者に既知の方法を用いて中間体１を調製できる。例えば、中間体１の調製は ’３８２特許中に教示されている。表面下窒素スパージラインを加え、反応中に 生じたアンモニアを取り除いた。反応物を１２０℃にまで加熱し、反応の間を通 じてこの温度で維持した。次いで反応せずに残った中間体１が≦５％になるまで 反応をＨＰＬＣで追跡した。反応完了後、混合物を２０℃にまでゆっくりと冷却 した（約２時間）。次いで反応混合物を適当な３つ首丸底フラスコおよび水浴に 移した。試薬等級のメタノール１０容量を攪拌しながらこの溶液に加え、この反 応物を２０℃で３０分間攪拌した。水３容量をゆっくりと約３０分かけて加えた 。反応スラリーを０から５℃にまで冷却し、３０分間攪拌した。生成物をろ過し 、湿ケーキを冷却したメタノールで洗浄した。この湿ケーキを減圧下、４５℃で 一晩乾燥した。得られた生成物は技術用オランザピンと同定された。 収率：７６．７％；有効性：９８．１％ 製造例２ II型オランザピン多形体 技術用等級２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チ エノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン類２７０ｇを無水酢酸エチル（ ２．７Ｌ）中に懸濁した。この混合物を７６℃にまで加熱し、７６℃に３０分間 維持した。この混合物を２５℃にまで冷却した。得られた生成物を減圧ろ過を用 いて単離した。ｘ線粉末分析を用いてこの生成物はII型と同定された。 収量：１９７ｇ II型の上記製造方法は有効性≧９７％、総関連物質＜０．５％および単離収率 ＞７３％の製薬的に洗練された生成物を提供する。 実施例１ 一部のヒドロキシプロピルセルロースを精製水中に溶解し、顆粒形成用溶液を 作成した。高剪断顆粒形成装置中にて残りの極細級ヒドロキシプロピルセルロー ス（総計４．０％ｗ／ｗ最終錠剤重量）をオランザピン（１．１８％ｗ／ｗ）、 ラクトース（７９．３２％ｗ／ｗ）および一部のクロスポビドン（５％ｗ／ｗ） と混合した。添加前にすべての成分を安全ふるいにかけ、顆粒形成装置中で乾燥 混合した。次いで高剪断顆粒形成装置中にてこの混合物をヒドロキシプロピルセ ルロース溶液とともに顆粒形成した。標準的方法を用い、顆粒を湿性サイズ分類 した。次いでこの湿性顆粒を流動床乾燥機中にて乾燥し、サイズを合わせた。次 いでこの物質を転倒容器ミキサーに加えた。 微結晶セルロース（顆粒）（１０％ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム（０ ．５％ｗ／ｗ）および残りのクロスポビドンからなる流動粉末を得られた均等サ イズの顆粒に加えた。この混合物を混合し、錠剤圧縮装置の適当な型で圧縮した 。サブコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０％ｗ／ｗ）を精製水と混合し、溶 液を作成した。核錠剤をほぼ等量のセクションに分け、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース溶液でスプレーコーティングした。この操作は穴のあいたコーティ ングパン中にて行つた。核錠剤のコーティング 白色着色料混合物（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリ コール、ポリソルベート８０および二酸化チタン）を精製水と混合し、コーティ ング懸濁液を作成した。サブコーティングした錠剤をほぼ等量のセクションに分 け、上記のコーティング懸濁液でスプレーコーティングした。この操作は穴のあ いたコーティングパン中にて行った。 コーティング錠剤に軽くカルナウバろうを振りかけ、適切な刻印を付した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．双極性障害の処置を必要としている哺乳類に有効量のオランザピンまたは製 薬的に許容されるその塩を投与することを特徴とする双極性障害の処置方法。 ２．双極性障害が双極性障害Ｉである請求項１に記載の方法。 ３．双極性障害が双極性障害IIである請求項２に記載の方法。 ４．オランザピンが以下の典型的Ｘ線回折パターン： ［ここにｄは面間隔を表す］ を有するII型オランザピン多形体である請求項１に記載の方法。 ５．オランザピンが以下の典型的Ｘ線回折パターン：［ここにｄは面間隔を表す］ を有するII型オランザピン多形体である請求項２に記載の方法。 ６．オランザピンが以下の典型的Ｘ線回折パターン： ［ここにｄは面間隔を表す］ を有するII型オランザピン多形体である請求項３に記載の方法。 ７．有効量が一日当たり約１ｍｇから約２５ｍｇである請求項１に記載の方法。 ８．有効量が一日当たり約１ｍｇから約２０ｍｇである請求項４に記載の方法。 ９．双極性障害を患っている、あるいはそれに罹患しやすい患者であって、躁病 を経験していない患者の双極性障害の処置方法であって、その処置を必要として いる患者に有効量のオランザピンまたは製薬的に許容されるその塩を投与するこ とを特徴とする方法。 １０．オランザピンがII型である請求項９に記載の方法。 １１．有効量が一日当たり約２．５ｍｇから約３０ｍｇである請求項９に記載の 方法。 １２．双極性障害、重うつ病エピソードの処置方法であって、その処置を必要と している患者に有効量のオランザピンまたは製薬的に許容されるその塩を投与す ることを特徴とする方法。 １３．有効量が一日当たり約２．５ｍｇから約３０ｍｇである請求項１２に記載 の方法。 １４．双極性障害の処置において治療上使用するための薬剤を製造するオランザ ピンの用途。 １５．双極性障害が双極性障害、重うつ病エピソードである請求項１４に記載の 用途。 １６．患者が躁病エピソードを経験していない請求項１４に記載の用途。