CZ290318B6 - Thiazolochinolindioxid, farmaceutický přípravek jej obsahující, jeho pouľití a způsob přípravy - Google Patents
Thiazolochinolindioxid, farmaceutický přípravek jej obsahující, jeho pouľití a způsob přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290318B6 CZ290318B6 CZ19991510A CZ151099A CZ290318B6 CZ 290318 B6 CZ290318 B6 CZ 290318B6 CZ 19991510 A CZ19991510 A CZ 19991510A CZ 151099 A CZ151099 A CZ 151099A CZ 290318 B6 CZ290318 B6 CZ 290318B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dioxide
- hydrogen
- compounds
- fluoro
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- BQFJXYBNTQREBM-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-h]quinoline Chemical compound C1=CC=NC2=C(SC=N3)C3=CC=C21 BQFJXYBNTQREBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- -1 indolylpiperidinyl compound Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LILSBXJJIIFDGR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound C1CCNC2=C1C=CC=C2N LILSBXJJIIFDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)-1-methylethylamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I BGMZUEKZENQUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBQBDVWCYRKUPU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(C)CNC2=C1N HBQBDVWCYRKUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWHMTTROZUHZMC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-nitroquinoline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=CC(C)=CN=C21 DWHMTTROZUHZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- GBPJZEAYVTZRKQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound C1CCNC2=C1C=C(F)C=C2N GBPJZEAYVTZRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MXGPUNXSSBYUIC-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-methylprop-2-enyl) acetate Chemical compound CC(=C)C(O)OC(C)=O MXGPUNXSSBYUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloroethane Chemical compound CC(Cl)Br QMSVNDSDEZTYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWTUNAAJNDEIK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O SKWTUNAAJNDEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O PUGDHSSOXPHLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FBWKDFSEFVFKFY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1C1=CCNCC1 FBWKDFSEFVFKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSAYITYLRHGQV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-8-nitroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C([N+](=O)[O-])=CC(F)=CC2=C1 LDSAYITYLRHGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHHSGRZCKGLCY-UHFFFAOYSA-N 8-nitroquinoline Chemical compound C1=CN=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=C1 OQHHSGRZCKGLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005800 cardiovascular problem Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- HZMWINORYQVRFD-COPFJBCUSA-L disodium dodecyl sulfate (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O HZMWINORYQVRFD-COPFJBCUSA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QFXJBPCTHSTOPE-UHFFFAOYSA-N methacrolein diacetate Chemical compound CC(=O)OC(C(C)=C)OC(C)=O QFXJBPCTHSTOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C1CCCCN1 XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-][N+](=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 LJRGBERXYNQPJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Thiazolochinolindioxid obecn ho vzorce I, kde R.sup.1.n. je vod k, C.sub.1.n.-C.sub.4 .n.alkyl, C.sub.1.n.-C.sub.4 .n.alkoxy nebo halogen a R.sup.2.n. je vod k, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkoxy; nebo jeho soli. Thiazolochinolindioxid a jeho farmaceuticky p°ijateln soli pro pou it k l en poruch centr ln nervov soustavy.\
Description
Thiazolochinolindioxid, farmaceutický přípravek jej obsahující, jeho použití a způsob přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických sloučenin a jejich použití k léčení poruch centrální nervové soustavy.
io
Dosavadní stav techniky
Je známo, že u určitých neuronových serotoninových (5-HT) receptorů, například 5-HT2A řeceptoru, dochází ke změnám, které mohou působit na poruchy centrální nervové soustavy, jako J5 je například deprese. Cílem výzkumu nových léků je poskytnout sloučeniny, které se vážou na specifické receptory, jako je 5-HT2A receptor, a také mají prospěšný účinek na jiné receptory, přičemž dávají žádaný profil účinku, nebo také též minimalizují nežádoucí vedlejší účinky. Například může být žádoucí, aby lék spojoval afinitu pro serotoninový receptor a také inhiboval serotoninový opětný příjem kyslíku, přičemž by vykazoval nízkou vazebnost u aj-adrenergic20 kých a dopaminových D2 receptorů. Vysoká afinita u a, a D2 receptorů je spojená s nežádoucími kardiovaskulárními a motorickými účinky.
Některé sloučeniny mající serotoninové antagonistické vlastnosti jsou popsány v EP-A0 433 149.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká derivátu thiadiazolochinolindioxidu obecného vzorce I
kde R1 je vodík, C]-C4 alkyl, C]-C4 alkoxy, nebo halogen, R2 je vodík, C)-C4 alkyl nebo Cj-C4 alkoxy; a jejich soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou indikovány pro použití při léčení poruch centrální nervové soustavy. Jsou aktivní při in vitro a in vivo testech, jež indikují serotonergickou modulaci a zejména pak vazebnou aktivitu týkající se 5-HT2A receptoru, jak je dále uvedeno. Pokud jde o sloučeniny podle tohoto vynálezu, jsou překvapivě vynikající pro danou oblast techniky. Také velmi silně inhibují serotoninový opětný příjem kyslíku a mají velmi nízkou afinitu vůči a4 a D2 receptorům.
-1 CZ 290318 B6
Ve výše uvedeném obecném vzorci I může C]-C4 alkylová skupina mít rozvětvený nebo nerozvětvený uhlíkový řetězec, a může to být například methyl, ethyl, propyl, izopropyl a terc.butyl, přičemž výhodný je methyl nebo ethyl, a zejména pak methyl. Skupina C]-C4 alkoxy je taková alkylová skupina, která je připojena ke kruhu přes kyslíkový atom, a je to s výhodou methoxy nebo ethoxy, a zejména je to methoxy skupina. Halogenová skupina je s výhodou chloro nebo fluoro, a zejména pak fluoro.
Ze sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I je výhodná taková skupina sloučenin, v nichž oba substituenty R1 a R2 znamenají vodík, neboje buď R1 nebo R2 vodík; a jejich soli. Je výhodné, pokud je R1 vodík, methyl, methoxy nebo fluoro, a R2 je s výhodou vodík nebo methyl.
Nejvýhodnější sloučenina je l-{2-[4-(6-fluoro-l/Z-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyl]-l-ethyl}-5,6-dihydro-l//,4ř/-l,2,5-thiazol[4,3,2-í/]chinolin-2,2-dioxid, a jeho soli, mající strukturu obecného vzorce I uvedenou výše, kde R1 a R2 znamenají oba vodík.
Jak je již výše uvedeno je ovšem možné připravovat soli sloučenin podle tohoto vynálezu a takovéto soli jsou zahrnuty ve zde uvedeném vynálezu. Adiční soli jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné, netoxické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako jsou soli s takovými anorganickými kyselinami, jako například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová nebo ortho-fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako jsou organické karboxylové kyseliny, například kyselina glykolová, maleinová, hydroxymaleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, salicylová, ortho-acetoxybenzoová, nebo organická kyselina sulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, toluen-p-sulfonová, naftalen-2-sulfonová nebo bisethansulfonová kyselina. Nejvýhodnější sůl je fosforečnan.
Kromě farmaceuticky přijatelných solí jsou v tomto vynálezu zahrnuty i jiné soli. Tyto soli mohou sloužit jako meziprodukty při čištění sloučenin nebo při přípravě sloučenin nebo při přípravě jiných sloučenin, například farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin, nebojsou užitečné pro identifikaci, nebo čištění.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, které znamenají možnost zvýšené tvorby izomerů. Tyto sloučeniny jsou běžně připravovány jako racemické směsi, ale pokud je to žádoucí, mohou být individuální izomery izolovány konvenčními způsoby. Takové racemické směsi a individuální optické izomery tvoří část tohoto vynálezu, tyto sloučeniny bývají používány jako racemáty nebo v enantiomemě čisté formě.
Tento vynález zahrnuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. Tyto sloučeniny mohou být připraveny například reakcí indolyl piperidinylové sloučeniny obecného vzorce II:
H
-2CZ 290318 B6 s thiazolochinolin dioxidem obecného vzorce III:
kde X je odstupující skupina jako je halogenová skupina, zejména pak chloroskupina. Reakce se s výhodou provádí v prostředí polárního rozpouštědla, například acetonitrilu nebo vody, za přítomnosti zásadité látky, jako je například uhličitan sodný, a to při teplotě od 50 °C do 150 °C. Sloučenina obecného vzorce II může být připravena způsoby, které jsou známé v dané oblasti techniky, například reakcí 4-piperidonu s 6-fluorindolem za přítomnosti zásadité látky, jako je hydroxid draselný, a za použití rozpouštědla, kterým je alkohol, jako je methanol. Podobně lze pro přípravu sloučenin obecného vzorce ΙΠ použít způsoby, které jsou známé v dané oblasti techniky, a to například reakcí thiazolchinolin dioxidu ve formě soli s 1,2-dihalogenethanem, za přítomnosti hydridu sodného a vhodného rozpouštědla, jako je dimethylformamid.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou aktivní na serotonin 5-HT2A, receptory. Jejich vazebnou aktivitu lze demonstrovat pomocí testu, který popsal Neson D. L. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 1272-1279, ve kterém se afinita sloučeniny vůči lidskému 2A receptoru stanovuje podle své schopnosti nahrazovat ligand /3H/ ketanserin. Při tomto testu měly sloučeniny podle tohoto vynálezu v následujících příkladech hodnotu Ki menší než 6 nM. Jsou tedy alespoň čtyřikrát více aktivnější při tomto testu než strukturně nejbližší sloučenina specificky objevená a popsaná v EP-A-0 433 149, jmenovitě je to l-{3-[4-(5-fluor-127-indol-3yl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyl]-l-propyl}-5,6-dihydro-lH,477-l,2,5-thiazol[4,3,2-i/]chinolin-2,2-dioxid. Nejaktivnější sloučenina podle tohoto vynálezu, a sice ta sloučenina, v níž oba substituenty R5 a R2 znamenají vodík, je asi dvacetosmkrát aktivnější.
Afinita sloučenin podle tohoto vynálezu vůči 5-HT2A receptoru a jejich vynikající vlastnosti byly potvrzeny na modelovém morčeti pomocí modifikované verze testu, popsaného Skinglem a kol., J. Psychopharmacol. 8, 14-21, kde byl pozorován efekt sloučeniny na 2,5-dimethoxy-4jod-amfetaminem (DOI) indukované hypertermii.
Dále je možno uvést, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory serotoninového opětného příjmu kyslíku, a mají vynikající aktivitu, jak je např. popsáno v testu podle Carrolla a kol., J. Med. Chem. (1992), 36, 2886-2890, kde je měřena vlastní aktivita sloučeniny ke konkurenčnímu inhibování vazebnosti selektivních inhibitorů serotoninového opětného příjmu kyslíku ku serotoninovému přenašeči. Tyto výsledky byly také potvrzeny pomocí in vivo testů, kde byl měřen účinek sloučeniny na instinktivním syndromu u myší, které dostávaly dávky 5-HTP a monoamin oxidázového inhibitoru (MAOI) jako je pargylin, viz Christensen A. V. a kol., Eur. J. Pharmacol. 41, 153-162 (1977).
Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vynikající receptorový vazebný profil, a výjimečně vysokou 2A vazebnost a vynikající inhibici opětného příjmu kyslíku, ale také mají požadovanou nízkou afinitu pro al D2 receptory. Měření formujícího činitele je popsáno Greengrassem P. a kol., Eur. J. Pharmacol. 55: 323-326 a později Hallem H. a kol., Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat. 12: 559-568. Tento charakteristický profil aktivity odlišuje sloučeniny podle tohoto vynálezu od strukturálně podobných sloučenin známých z dosavadního stavu techniky, jak jsou zde výše uvedeny. Jiné sloučeniny, známé v dané oblasti techni
-3CZ 290318 B6 ky, které jsou těž popsány vJ. Med. Chem. 1991, 34, 2477-2483 aj. Med. Chem. 1993, 36,
1194-1202, mají další odlišnosti pokud se týká struktury nebo mají nedostatečnou účinnost in vivo.
Z hlediska selektivní afinity sloučenin podle tohoto vynálezu pro serotoninové receptory jsou indikovány pro použití při léčení různých stavů, jako je deprese, bipolámí onemocnění, úzkostné stavy, obezita, poruchy ve stravování jako je anorexie nebo bulimie, alkoholismus, bolesti, hypertenze, stárnutí, ztráty paměti, sexuální disfunkce, psychotické potíže, schizofrenie, gastrointestinální potíže, bolesti hlavy, kardiovaskulární potíže, potíže spojené s odnaučováním kouření, epilepsie, při špatném používání léků a narkomanii, zvracení, Alzheimerově nemoci a spánkových potížích. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou v principu zaměřeny na léčení deprese nebo úzkostných stavů, nebo na nemoci s depresivními nebo úzkostnými symptomy.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné ve velmi rozsáhlém rozmezí dávkování, přičemž aktuální podávaná dávka bývá závislá na takových faktorech, jako je charakter podávané sloučeniny, stav který má být léčen a také typ a velikost léčeného pacienta. Nicméně však velikost podávané dávky leží obvykle v rozmezí od 0,001 do 20 mg/kg za den, jako je 0,01 až 20 mg/kg za den, například při léčení dospělých lidských pacientů je možné použití dávkování od 0,5 do 100 nebo do 200 mg/den.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se běžně mohou používat orálně nebo injekčně a pro takové účely se tyto sloučeniny používají ve formě farmaceutických prostředků. Takovéto prostředky se připravují způsoby, které jsou velmi dobře známé ve farmaceutické oblasti technik, přičemž tyto prostředky obsahují alespoň jednu aktivní sloučeninu.
Tento vynález tedy obsahuje farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Při příprav prostředků podle tohoto vynálezu se aktivní složka obvykle smíchá s nosičem nebo se ředí nosičem, anebo se zapouzdřuje do nosiče, kde je možné použít pro tyto prostředky materiál vhodný pro utvoření formy kapslí, tobolek, sáčků, nebo jiný obalový materiál. Je samozřejmě možné použít více než jednu aktivní složku nebo vehikulum. Vehikulum může být látka v pevné formě, polotuhé nebo v kapalné formě, jež působí jako vehikulum masťový základ nebo prostředí pro aktivní složku. Mezi takové vhodné látky patří například laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, talek, stearát hořečnatý nebo olej. Pokud je to žádané, mohou prostředky podle tohoto vynálezu být formulovány tak, aby poskytly rychlé, trvalé nebo opožděné uvolňování aktivní složky poté, co byly podány pacientovi.
V závislosti na způsobu, jakým mají být podávány, mohou být formulovány výše uvedené prostředky jako tablety, kapsle nebo suspenze pro orální používání a jako injekční roztoky pro parenterální použití nebo jako čípky. Výhodné je formulovat tyto prostředky v dávkové formě tak, aby každá dávka obsahovala aktivní složku v množství od 0,5 mg do 100 mg, obvykleji od 1 mg do 100 mg.
Dále budou uvedeny příklady provedení tohoto vynálezu, jejich účelem je blíže ilustrovat tento vynález, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
-4CZ 290318 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-Dimethylamino-2-(4-fluor-2-nitro)fenylethen
Směs 4-fluor-2-nitrotoluenu (50 g, 0,32 mol), dimethylformamid dimethylacetálu (76,77 g) a dimethylformamidu (910 ml) se vaří pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou za stálého míchání po dobu 7 hodin, potom se ochladí, nechá se stát po dobu 16 hodin, nalije se do směsi vody a ledu (2000 ml), míchá se po dobu 15 minut, výsledná sraženina se izoluje filtrací, promyje se vodou (500 ml) a potom se suší, přičemž se získá červená pevná látka.
6-Fluorindol
Čtyřicetilitrový Cookův hydrogenační reaktor se naplní pod dusíkovou atmosférou 10%ním palladiem na aktivním uhlí suspendovaným v toluenu (400 ml). K této suspenzi se přidá 1dimethylamino-2-(4-fluor-2-nitro)fenylethen (137,2 g, 0,653 mol) v toluenu (1400 ml) a směs se hydrogenuje za tlaku 551,6 kPa (80 psi) po dobu 3,5 hodin. Suspenze se potom filtruje přes celitovou vrstvu, jež se poté promyje toluenem (2 x 200 ml) a filtrát a výplach se odpaří za sníženého tlaku; takto se získá hnědý olej, který se ponechá stát a krystaluje na žlutě hnědou pevnou látku, které je 93,65 g. Tato pevná látka se rozpustí ve směsi acetátu a hexanu v poměru 7:3a filtruje se přes filtrační vrstvu z oxidu křemičitého. Získané požadované frakční podíly se shromáždí a odpaří se za sníženého tlaku; takto se získá bledě hnědá pevná látka.
4-[6-Fluor-( 177)-indol-3-yl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin
Práškový hydroxid draselný (144,4 g) se opatrně přidá k mechanicky míchané směsi 6-fluorindolu (49,23 g, 1,364 mol) a monohydrátu hydrochloridu piperidonu (111,93 g, 0,728 mol) v methanolu (1500 ml). Tato směs se vaří pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin a potom se přidá další hydroxid draselný (40 g) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších čtyř hodin. Tato reakční směs se potom podrobí ochlazení na teplotu místnosti, nalije se na směs vody a ledu (3000 ml) a míchá se po dobu jedné hodiny. Sražená pevná látka se izoluje pomocí filtrace a suší se při teplotě 50 °C za velmi nízkého tlaku (vakuum). Získá se produkt ve formě pevné látky.
8-Amino-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin
8-Nitrochinolin (25 g, 0,143 mol) se rozpustí v kyselině octové (300 ml) a katalyticky se hydrogenuje nad PtO2 (0,75 g) za tlaku 448,175 kPa (65 psi) po celou noc za teploty místnosti. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celitovou vrstvu a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v CH2C12 a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické podíly se extrahují CH2C12 a získané extrakční podíly se promyjí vodou (3 x 100 ml). Extrakty se potom suší nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a po odpaření se získá surový produkt ve formě hnědého oleje. Ten se bezprostředně poté rozpustí v CH2C12 a filtruje se přes tenkou vrstvu oxidu křemičitého, eluuje se ethylacetátem a získá se sloučenina, uvedená v titulu.
Draselná sůl 5,6-dihydro-lH,4H-l,2,5-thiazol-[4,3,2-ř/]-chinolin-2,2-dioxidu
8-Aminotetrahydrochinolin (6,60 g, 0,045 mol) v bezvodém bis(2-methoxyethyl)etheru (25 ml) se přidá k míchanému roztoku sulfamidu (4,93 g, 0,051 mol) v bezvodém bis(2-methoxyethyl)etheru (40 ml) při teplotě 155 až 160 °C. Reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin. Po této době se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se extrahuje /erc.butyletherem (4 x 100 ml). Extrakční podí-5CZ 290318 B6 ly se promyjí vodou (2 x 100 ml) a potom se přidá aktivní uhlí a přefiltruje se, takže se získá jasný červený roztok. K roztoku se po kapkách přidává 8N hydroxid draselný a sráží se bílá pevná látka. Ta se přefiltruje a promyje se etherem+ získá se požadovaný produkt.
2-Chlorethyl-5,6-dihydro-l//',4/Z-l,2,5-thiadiazol[4,3,2-zj-]chinolin-2,2-dioxid
5- Dihydro-l/7,4//-l,2,5-thiadiazol[4,3,2-y]-chinolin-2,2-dioxid (1,92 g, 0,009 mol) se rozpustí v bezvodém DMF (80 ml) a k této směsi se za teploty místnosti po kapkách přidává hydrid sodný. V jedné dávce se přidá bromchlorethan (1,44 g, 0,010 mol) a roztok se po celou noc míchá za teploty okolí. Reakční směs se rychle ochladí vodou, extrahuje ethylacetátem, spojené extrakční podíly se promyjí solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují se a odpařují za sníženého tlaku, čímž se získá hnědý olej. Tato látka se čistí chromatograficky na oxidu křemičitém, eluuje se 20 %ní směsí ethylacetát/hexan. Získá se produkt ve formě čirého oleje, který pokud se ponechá stát, krystaluje.
1- (2-{4-[6-Fluor-(l/f)-indol-3-yl]-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyl}-l-ethyl)-5,6-dihydro1//,4//-1,2,5-thiadiazol[4,3,2-i/]chinolin-2,2-dioxid
2- Chlorethyl-5,6-dihydro-l//,4Z/-l,2,5-thÍazol[4,3,2-í/]chinolin-2,2-dioxid (3,75 g,
0,0137 mol) a 4-[6-fluor-(l//)-indol-3-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin (2,97 g, 0,0137 mol) ve vodě (120 ml) obsahující uhličitan sodný (7,26 g, 0,0085 mol) s katalytickým množstvím jodidu sodného (0,08 g) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs extrahuje dichlormethanem, extrakční podíly se suší za pomoci bezvodého síranu hořečnatého, filtrují se a pak se odpaří; získá se oranžová pěna. Tato látka se čistí chromatograficky, eluuje se dichlormethanem, poté 5%ní směsí methanol/dichlormethan a získá se produkt jako bledě žlutá pevná látka. Tento produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu, teplota tání je 183 °C až 185 °C. Tato volná zásaditá látka se rozpustí v methanolu, přidá se kyselina or/Ao-fosforečná a vzniklá bílá sraženina se filtruje a suší za velmi nízkého tlaku (vakuum), přičemž se získá fosforečná sůl, teplota tání je 156 °C až 158 °C.
Příklad 2
Příprava meziproduktů
6- Fluor-8-chinolin
Kyselina sírová (75% hmotnost/hmotnost) (116 g) se přidá ke směsi natrium-3-nitrobenzen sulfonátu (46,4 g, 0,206 mol), 2-nitro-4-fluoranilinu (25 g, 0,156 mol) a glycerolu (29 g, 0,315 mol) a pomalu se zahřívá na teplotu 130 °C až 135 °C a na této teplotě se udržuje po dobu 8 hodin. Potom se ochladí a ponechá se stát po dobu 11 hodin, zředí se vodou (100 ml), zalkalizuje se pomocí amoniaku (d = 0,88 g/ml) a sražená pevná látka se odfiltruje. Filtrát se promývá hydroxidem sodným (2M, 2 x 50 ml) a vodou (3 x 50 ml), suší se na vzduchu a pak se suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 60 °C po dobu osmi hodin, přičemž se získá 6-fluor8-nitrochinolin ve formě pevné látky.
8-Amino-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
Oxid platičitý (0,475 g) se přidá k roztoku 6-fluor-8-chinolinu (14,0 g, 72,9 mmol) a kyseliny octové (195 ml) a hydrogenuje se při tlaku 413,7 kPa po dobu 24 hodin. Roztok kyseliny octové se filtruje přes celitovou vrstvu, aby se odstranil katalyzátor a potom se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) a zbytek se zpracuje s toluenem (150 ml). Toluen se odstraní za velmi nízkého tlaku (vakuum) a přidá se další toluen. Výsledný roztok se filtruje a poté se odpařuje za velmi nízkého tlaku (vakuum). Surový produkt, který je ve formě tmavé kapaliny, se bezprostředně poté použije pro další následující reakční krok.
-6CZ 290318 B6
8-Fluor-5,6-dihydro-l/7,477-l,2,5-thiadiazol[4,3,2-i/]chinolin-2,2-dioxid
Surový 8-amino-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (10,34 g, 62,29 mmol) vbezvodém pyridinu (60 ml) se přidá k horkému sulfamidu (7,026 g, 74,75 mmol) v bezvodém pyridinu (60 ml) a směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Potom se ochladí a nechá se stát po celou noc. Po odpaření pyridinu za velmi nízkého tlaku (vakuum) se získá černý zbytek, který se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkovou (195 ml). Směs se protřepává, separuje se a promyje se 2M kyselinu chlorovodíkovou (100 ml), vodou (100 ml) a potom se opět separuje. Takto se získá pevná látka, která se suší za pomoci síranu hořečnatého; síran hořečnatý se pak odstraní pomocí filtrace a filtrát se zpracuje aktivním uhlím. Aktivní uhlí se poté odstraní filtrací, filtrát se odpařuje za normálního tlaku a potom za velmi nízkého tlaku (vakuum). Získá se slabě růžová pevná látka, teplota tání 174 °C až 176 °C.
3-Methyl-8-nitrochinolin
Kyselina sírová (34 ml, 63,2 g, 645,2 mmol) ve vodě (12 ml) se přidá ke směsi oxidu arseničného (22,26 g, 96,8 mmol), 2-nitroanilinu (22,28 g, 161,3 mmol) a pevné látky se rozpustí. Výsledný roztok se potom ohřeje na teplotu 100 °C a přidá se 2-methyl-2-propen-l,l-diol diacetát (50 g, 290,3 mmol), který způsobí exotermickou reakci, při níž je nutné, aby teplota nepřekročila hodnotu 130 °C. Po přidání 2-methyl-2-propen-l,l-diol acetátu se směs míchá a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom ochladí a nalije do směsi vody a ledu. K výsledné směsi se přidá zásaditá látka - 50 %ní roztok hydroxidu sodného - a dále se přidá toluen a směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu jedné hodiny. Toluenová vrstva se potom dekantuje a použije se další toluen (400 ml). Tato směs se potom dále zahřívá a míchá po celou noc a toluen se dekantuje. Přidá se další toluen (400 ml) a směs se zahřívá a míchá po dvě hodiny před dekantací. Potom se spojí s oběma předchozími toluenovými extrakčními podíly. Spojené toluenové extrakční podíly se suší (MgSO4), filtrují se a filtrát se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) a získá se tak tmavě hnědá pevná látka. Tato pevná látka se jemně rozmělní s malým množstvím diethyletheru, pevná látka se dále izoluje pomocí filtrace, jemně se rozmělní, promyje se etherem a suší se za velmi nízkého tlaku při teplotě 50 °C po dobu dvou hodin, přičemž se získá produkt ve formě pevné látky.
8-Amino-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin
K roztoku 3-methyl-8-nitrochinolinu (12,47 g, 66,3 mmol) v kyselině octové (150 ml) se přidá oxid platiny (0,375 g) a tato reakční směs se hydrogenuje při tlaku 413,7 kPa po dobu 24 hodin. Roztok kyseliny octové se filtruje přes celitovou vrstvu, aby se odstranil katalyzátor, a potom se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) a zbytek se potom zpracuje s toluenem (150 ml). Toluen se potom odstraní za velmi nízkého tlaku (vakuum). Surový produkt se pak rozpustí v ethylacetátu a purifikuje se za pomoci chromatografie s použitím podložky z oxidu křemičitého. Ethylacetátové frakce obsahující produkt se shromáždí a spojí se, potom se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (75 ml), suší se (MgSO4) filtrují se. Filtrát se odpaří za velmi nízkého tlaku a získá se tak tmavě hnědý olej.
Draselná sůl 5-methyl-5,6-dihydro-lH,477-1,2,5-thiadiazol[4,3,2-zj]chinolin-2,2-dioxidu
8-Amino-3-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin (7,56 g, 46,66mmol) vbezvodém pyridinu (50 ml) se přidá k horkému sulfamidu (5,38 g, 56 mmol) v bezvodém pyridinu (50 ml) a tato směs se zahřívá, mechanicky míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Pyridin se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) a získá se černý zbytek, která se rozdělí mezi ethylacetát a 2,5M kyselinu chlorovodíkovou. Kyselá vrstva se oddělí a organická vrstva se promyje solankou. Vodná kyselá vrstva se poté extrahuje ethylacetátem (3*) a spojí se s původní ethylacetátovou vrstvou, zpracuje se s aktivním uhlím, suší se za pomoci síranu hořečnatého, filtruje se a filtrát se odpaří za velmi nízkého tlaku (vakuum) za vzniku oranžové pevné látky. Tato
-7CZ 290318 B6 pevná látka se rozpustí v minimálním množství terč.butylmethyletheru a výsledný roztok se zpracuje s 8M roztokem hydroxidu draselného. Srážená krémově zbarvená látka se shromáždí filtrováním a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 50 °C, přičemž se získá draselná sůl ve formě pevné látky; teplota tání je nižší než 250 °C.
Za použití meziproduktů, připravených výše uvedeným způsobem, byly připraveny následující sloučeniny podle tohoto vynálezu.
R,S l-{2-[4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-4methyl-177,42f-l,2,5-thiadiazol[4,3,2-z7]chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 196 °C až 197 °C.
R, S 1 - {2-[4-(6-fluorindol-3-y 1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1 -yl] ethy 1 }-5,6-dihydro-5methyl-lH,4H-l,2,5-thiadiazol[4,3,2-žj]chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 197 °C až 200 °C.
R,S l-(2-[4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-6methyl-17/,4//-l,2,5-thiadiazol[4,3,2-y]chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 156 °C až 158 °C.
l-{2-[4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-7-methyl-
177.427- 1,2,5-thiadiazol(4,3,2-z7']chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 187,8 °C až 189,7 °C.
1-(2-(4-( 6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-8-methyl-
127.427- l,2,5-thiadiazol[4,3,2-z7Jchinolin-2,2-dioxid, teplota tání 169,4 °C až 174 °C.
l-{2-[4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-9-methyl-
127.427- l,2,5-thiadiazol(4,3,2-ž/]chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 189,2 °C až 190,3 °C.
7- fluor-l-(2-[4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-41/7,477-1,2,5-thiadiazol[4,3,2-í/]chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 178 °C až 178,4 °C.
8- fluor-l-{2-[4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-
177.427- l,2,5-thiadiazol(4,3,2-y]chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 173 °C až 175 °C.
8-fluor-l-{2-[4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro177,477-l,2,5-thiadiazol[4,3,2-//]chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 188 °C až 190 °C.
l-{2-[4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridÍn-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-9-ethyl-
177.427- 1,2,5-thiadiazol(4,3,2-y]chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 166,4 °C až 168 °C.
l-{2-[4-(6-fluorindol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]ethyl}-5,6-dihydro-9-methoxyl/7,4Z/-l,2,5-thiadiazol[4,3,2-y]chinolin-2,2-dioxid, teplota tání 187 °C až 189 °C.
Následující příklady ilustrují typické formulace, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Příklad 3
Tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg aktivní složky, byly připraveny tak, jak je dále uvedeno:
Aktivní složka10 mg
Škrob 160mg
Mikrokrystalická celulóza 100mg
Polyvinylpyrrolidon (jako 10 %ní roztok ve vodě)13 mg
Natrium-karboxymethylový škrob 14mg
Stearát hořečnatý_____________________________________3mg
Celkem 300mg
-8CZ 290318 B6
Aktivní složka, škrob a celulóza se velmi intenzivně míchá. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smíchá s takto získaným práškem a protlačí se skrze síto. Takto se vyrobí granule, které se suší a opětně protlačují sítem. Natrium-karboxymethylový škrob a stearát hořečnatý se potom přidají k těmto granulím, které se po smíchání podrobují kompresi na tabletovacím lisu, přičemž se získají tablety, každá o hmotnosti 300 mg.
Příklad 4
Tobolky, z nichž každá obsahuje 20 mg aktivní složky, byly připraveny tak, jak je dále uvedeno:
| Aktivní složka Sušený škrob Stearát hořečnatý | 20 mg 178 mg 2 mg |
| Celkem | 200 mg |
Aktivní složka, škrob a stearát hořečnatý se protlačují sítem a plní se do kapslí z tuhé želatiny v množství 200 mg.
Příklad 5
Tobolky, z nichž každá obsahuje 20 mg aktivní složky, byly připraveny tak, jak je dále uvedeno:
| Aktivní složka Laktóza Natrium-lauryl sulfát Natrium-škrob glykolát Stearát hořečnatý | 20 mg 171 mg 2 mg 6 mg 1 mg |
| Celkem | 200 mg |
Aktivní složka, laktóza, natrium-lauryl sulfát a natrium-škrob glykolát se velmi intenzivně míchá. Tato směs se smíchá se stearátem hořečnatým a plní se do kapslí z tuhé želatiny v množství 200 mg.
Příklad 6
Tablety, z nichž každá obsahuje 20 mg aktivní složky, byly připraveny tak, jak je dále uvedeno:
| Aktivní složka | 20 mg |
| Laktóza | 103 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 150 mg |
| Hydroxymethylpropylcelulóza | 15 mg |
| Natrium-škrob glykolát | 9 mg |
| Stearát hořečnatý | 3 mg |
| Celkem | 300 mg |
Aktivní složka, laktóza, mikrokrystalická celulóza, natrium-škrob glykolát a hydroxymehtylcelulóza se protlačují skrze síto a míchají se spolu dohromady. Ktéto práškové směsi se přidá voda a utvoří se vlhká hmota. Tato vlhká hmota se protlačuje přes hrubé síto, suší se a opět se protlačuje přes síto. Tyto sušené granule se smíchají se stearátem hořečnatým a podrobují se lisování na tablety, každá o hmotnosti 300 mg.
-9CZ 290318 B6
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu - sloučeniny typu thiazolochinolindioxidu a jeho farmaceuticky přijatelné soli - jsou účinné látky pro léčení některých poruch centrální nervové soustavy, a tedy je lze využít jako součásti farmaceutických přípravků; vynález je tedy významný pro farmaceutický průmysl.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Thiadiazolochinolindioxid obecného vzorce I kde R1 je vodík, C1-C4 alkyl, C^-Cí alkoxy, nebo halogen, R2 je vodík, C1-C4 alkyl nebo C1-C4 alkoxy; a jejich soli.
- 2. Thiadiazolochinolindioxid podle nároku 1, obecného vzorce I, kde oba substituenty R1 a R2 znamenají vodík, neboje buď R1 nebo R2 vodík.
- 3. Thiadiazolochinolindioxid podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde substituent R1 je vodík, methyl, methoxy nebo fluor, a R2 je vodík nebo methyl.
- 4. Thiadiazolochinolindioxid podle nároku 1, kterým je l-{2-[4-(6-fluor-l//-indol-3-yl)l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyl]-l-ethyl}-5,6-dihydro-l//,4/Z-l,2,5-thiazol[4,3,2-y]chinolin2,2-dioxid a/nebo jeho soli.
- 5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje thiadiazolochinolindioxid podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 6. Thiadiazolochinolindioxid podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití jako léčivý přípravek.
- 7. Použití thiadiazolochinolindioxidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, k výrobě léčiva pro léčení poruch centrální nervové soustavy.-10CZ 290318 B6
- 8. Způsob přípravy thiadiazolochinolindioxidu podle nároku 1 obecného vzorce I, vy znáčů j í c í se tím, že reaguje indolylpiperidinylová sloučenina obecného vzorce II s thiadiazolochinolindioxidem obecného vzorce III:kde R1 a R2 jsou definovány v nároku 1 a X je odstupující skupina.io ________________________
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9700895.7A GB9700895D0 (en) | 1997-01-17 | 1997-01-17 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ151099A3 CZ151099A3 (cs) | 1999-09-15 |
| CZ290318B6 true CZ290318B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=10806121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991510A CZ290318B6 (cs) | 1997-01-17 | 1998-01-14 | Thiazolochinolindioxid, farmaceutický přípravek jej obsahující, jeho pouľití a způsob přípravy |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010053783A1 (cs) |
| EP (1) | EP0854146B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10204090A (cs) |
| KR (1) | KR20000070221A (cs) |
| AR (1) | AR011422A1 (cs) |
| AT (1) | ATE190617T1 (cs) |
| AU (1) | AU5569298A (cs) |
| CA (1) | CA2227132A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290318B6 (cs) |
| DE (1) | DE69800092T2 (cs) |
| DK (1) | DK0854146T3 (cs) |
| EA (1) | EA001469B1 (cs) |
| ES (1) | ES2144888T3 (cs) |
| GB (1) | GB9700895D0 (cs) |
| GR (1) | GR3033316T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0000854A3 (cs) |
| ID (1) | ID21920A (cs) |
| IL (1) | IL129647A (cs) |
| NO (1) | NO993372L (cs) |
| NZ (1) | NZ335493A (cs) |
| PE (1) | PE99399A1 (cs) |
| PL (1) | PL334569A1 (cs) |
| PT (1) | PT854146E (cs) |
| SI (1) | SI0854146T1 (cs) |
| SV (1) | SV1998000088A (cs) |
| TR (1) | TR199901583T2 (cs) |
| TW (1) | TW396156B (cs) |
| WO (1) | WO1998031686A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA98300B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8743098A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-16 | Eli Lilly And Company Limited | Benzothiadiazinyl-indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands |
| GB9825413D0 (en) * | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| GB9903784D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| AR028945A1 (es) * | 2000-06-19 | 2003-05-28 | Lundbeck & Co As H | Derivados de indol |
| KR101165996B1 (ko) | 2010-04-23 | 2012-07-18 | 주식회사 녹십자 | 프탈라지논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
| CN105949190B (zh) * | 2016-07-04 | 2018-06-29 | 烟台凯博医药科技有限公司 | 一种制备1，8-萘啶及衍生物的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662696A2 (fr) * | 1989-12-13 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant. |
| DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
| FR2675801A1 (fr) * | 1991-04-24 | 1992-10-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| DE19500689A1 (de) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | Indolpiperidin-Derivate |
| US5576321A (en) * | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
-
1997
- 1997-01-17 GB GBGB9700895.7A patent/GB9700895D0/en active Pending
-
1998
- 1998-01-13 US US09/005,995 patent/US20010053783A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-13 TW TW087100373A patent/TW396156B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 AU AU55692/98A patent/AU5569298A/en not_active Abandoned
- 1998-01-14 CZ CZ19991510A patent/CZ290318B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 HU HU0000854A patent/HUP0000854A3/hu unknown
- 1998-01-14 PT PT98300249T patent/PT854146E/pt unknown
- 1998-01-14 AT AT98300249T patent/ATE190617T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 PL PL98334569A patent/PL334569A1/xx unknown
- 1998-01-14 ES ES98300249T patent/ES2144888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 EP EP98300249A patent/EP0854146B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 SI SI9830009T patent/SI0854146T1/xx unknown
- 1998-01-14 KR KR1019997006447A patent/KR20000070221A/ko not_active Withdrawn
- 1998-01-14 TR TR1999/01583T patent/TR199901583T2/xx unknown
- 1998-01-14 DK DK98300249T patent/DK0854146T3/da active
- 1998-01-14 NZ NZ335493A patent/NZ335493A/xx unknown
- 1998-01-14 DE DE69800092T patent/DE69800092T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-14 IL IL12964798A patent/IL129647A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 JP JP10005897A patent/JPH10204090A/ja active Pending
- 1998-01-14 ID IDW990623A patent/ID21920A/id unknown
- 1998-01-14 EA EA199900667A patent/EA001469B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 ZA ZA98300A patent/ZA98300B/xx unknown
- 1998-01-14 WO PCT/GB1998/000113 patent/WO1998031686A1/en not_active Ceased
- 1998-01-15 CA CA002227132A patent/CA2227132A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-16 AR ARP980100185A patent/AR011422A1/es unknown
- 1998-07-09 PE PE1998000607A patent/PE99399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 SV SV1998000088A patent/SV1998000088A/es unknown
-
1999
- 1999-07-08 NO NO993372A patent/NO993372L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-26 GR GR20000401000T patent/GR3033316T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100212231B1 (ko) | 불안 해소 효과를 갖는 피페리딘 유도체 | |
| JP2004509894A (ja) | 置換アゼピノ［４，５−ｂ］インドリン誘導体 | |
| IE55156B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines | |
| CZ283398B6 (cs) | Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy | |
| IE51015B1 (en) | Heterocyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL98829A (en) | 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU650315B2 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent(B)indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent(B)indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| CZ290318B6 (cs) | Thiazolochinolindioxid, farmaceutický přípravek jej obsahující, jeho pouľití a způsob přípravy | |
| JPH09502449A (ja) | ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体 | |
| CA2220509C (en) | Fused polycyclic heterocycle derivatives | |
| US4438120A (en) | Pyridoindolobenzodiazepine tranquilizers | |
| HUP0301735A2 (hu) | A központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmas indolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| US5472975A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| CA1088064A (en) | 2,5-dihydro-1,2-thiazino[5,6-b]indol-3- carboxamides-1,1-dioxides, processes for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| KR900005034B1 (ko) | 융합 비사이클릭 이미드 및 그의 제조방법 | |
| KR20020015079A (ko) | 중추신경계 질병 치료용 옥사지노카르바졸 | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| KR100223133B1 (ko) | 1-(피리디닐알킬)-1h-인돌, 인돌린 및 관련동족체 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP0743946A1 (en) | 5ht2b receptor antagonists condensed indoles | |
| HK1015364A (en) | Substituted 4-(6-fluoro-[1h]-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine for the treatment of cns-disorders | |
| RS20060619A (sr) | Piridinski derivati alkil oksindola kao aktivna sredstva koja deluju na 5-ht7 receptor | |
| MXPA99005277A (en) | Substituted 4-(6-fluoro-(1h)-indol-3-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine for the treatment of cns-disorders | |
| IL91552A (en) | Antipsychotic 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1- piperazinyl] butyl bridged bicyclic imides and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1009272B (en) | Piperidine derivates having anxiolytic effect | |
| HK1018459A (en) | Piperidine derivatives having anxiolytic effect |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19980114 |