CZ290353B6 - Způsob výroby meziproduktu pro výrobu antidiabetika - Google Patents

Způsob výroby meziproduktu pro výrobu antidiabetika Download PDF

Info

Publication number
CZ290353B6
CZ290353B6 CZ20011501A CZ20011501A CZ290353B6 CZ 290353 B6 CZ290353 B6 CZ 290353B6 CZ 20011501 A CZ20011501 A CZ 20011501A CZ 20011501 A CZ20011501 A CZ 20011501A CZ 290353 B6 CZ290353 B6 CZ 290353B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
ethyl
pyridyl
ethoxy
Prior art date
Application number
CZ20011501A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011501A3 (cs
Inventor
Ale© Ing. Dr. Halama
Ludmila Mvdr. Ing. Hejtmánková
Petr Ing. Lustig
Jindřich Ing. Richter
Lucie Ing. Sr©Ňová
Josef Ing. Csc. Jirman
Original Assignee
Léčiva, A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Léčiva, A.S. filed Critical Léčiva, A.S.
Priority to CZ20011501A priority Critical patent/CZ20011501A3/cs
Priority to SK1445-2003A priority patent/SK14452003A3/sk
Priority to RU2003134542/04A priority patent/RU2281285C2/ru
Priority to PCT/CZ2002/000024 priority patent/WO2002088120A1/en
Priority to HU0400091A priority patent/HUP0400091A2/hu
Priority to DE60218449T priority patent/DE60218449D1/de
Priority to EEP200300519A priority patent/EE200300519A/xx
Priority to US10/475,099 priority patent/US7009057B2/en
Priority to AT02734989T priority patent/ATE355286T1/de
Priority to AU2002311057A priority patent/AU2002311057A1/en
Priority to EP02734989A priority patent/EP1387843B1/en
Priority to PL02363738A priority patent/PL363738A1/xx
Publication of CZ290353B6 publication Critical patent/CZ290353B6/cs
Publication of CZ20011501A3 publication Critical patent/CZ20011501A3/cs

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Zp sob v²roby slou eniny obecn ho vzorce II, meziproduktu pro synt zu antidiabetika vzorce I, kde m nab²v hodnot 0 nebo 1, R.sup.0.n. je zbytek miner ln nebo organick kyseliny jako je halogen, HSO.sub.4.n. .sup.-.n., NO.sub.3.n. .sup.-.n., HCO.sub.3.n. .sup.-.n., R.sup.1.n.COO- nebo R.sup.1.n.SO.sub.3.n.-, kde R.sup.1.n. p°edstavuje vod k nebo alkyl, p°i n m se hydrolyzuje slou enina obecn ho vzorce III, kde n nab²v hodnot 0 nebo 1 a R je odbourateln skupina. Slou enina vzorce III se p°iprav reakc slou eniny obecn ho vzorce IV, kde Z je odstupuj c skupina obecn ho vzorce R.sup.3.n.SO.sub.3.n., kde R.sup.3.n. je alkyl nebo aryl, se slou eninou obecn ho vzorce V, kde n a R maj shora uveden² v²znam, M znamen alkalick² kov nebo kov alkalick²ch zemin nebo vod k.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby meziproduktu dále použitého pro výrobu (+/-)-5-[[4-[2-(5ethyl-2-pyridyl)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindionu (dále pioglitazon) vzorce I
(I)·
Pioglitazon patří do antidiabetik skupiny thiazolidindionů. Látka a její antidiabetické vlastnosti byly popsány v patentu EP 193 256. Později bylo zjištěno, že jeho antidiabetický účinek spočívá ve snižování resistence insulinu, čímž zlepšuje dostupnost glukózy, aniž by zvyšoval sekreci insulinu, což činí většina jiných antidiabetik. Pro tyto mimořádné vlastnosti se jedná o velmi potřebný produkt k léčbě diabetů nezávislého na insulinu. Jeho účinek lze dále zvyšovat kombinací s insulinem nebo jinými antidiabetiky.
Dosavadní stav techniky
Syntéza thiazolidindionů byla popsána v patentu EP 177 353. Jmenovitě šlo o látky vzorce VI
(VI), kde B je atom kyslíku nebo síry, R2 je alkyl, acyl nebo hydroxyalkyl, připravené reakcí sloučeniny vzorce VII
(VII),
-1 CZ 290353 B6 kde X je halogen, a fenolthiazolidindionu typu VIH
(VIII).
Reakce probíhají v alkalickém prostředí v organickém rozpouštědle (například dimethylformamidu).
Metodu popsanou v EP 177 353 nelze jednoduše použit pro syntézu pioglitazonu, neboť při reakci 5-ethyl-2-pyridyl-ethylhalogenidu s příslušným fenolem v alkalickém prostředí převládne eliminační reakce za vzniku vinylpyridinu.
Proto patent EP 193 256 uvádí jinou reakci, kterou lze popsat následujícím schématem
-2CZ 290353 B6
Schéma 1
DMF, NaH
H2,Pd/C
(NH2hCS
AcONa
Nevýhodou tohoto postupu je zejména nestandardní průběh redukce nitro skupiny na paládiu (reakční doba 3 hodiny až několik dnů), který zřejmě závisí na obsahu nečistot ve výchozí látce i v rozpouštědle. Nečistoty patrně způsobují otravu katalyzátoru, proto musí být postupně přidáváno další množství katalyzátoru. Delší reakční čas způsobuje vznik většího množství nečistot a nižší výtěžek.
Další způsoby řešení byly vypracovány v patentu EP 257 781, v Chem. Pharm. Bull. 39(6), 1440-1445 (1991) a v patentech EP 506 273 a EP 816 340. Společným rysem všech těchto postupů je reakce látky vzorce IV
-3CZ 290353 B6
kde Z je odstupující skupina obecného vzorce R3SO3, kde R3 je alkyl nebo aryl, s p-hydroxybenzaldehydem nebo p-formylfenolátem alkalického kovu, tedy s látkou obecného vzorce IX
(IX), kde M může představovat alkalický kov nebo vodík.
Produkt vzorce X
(X) dále reaguje s thiazolidindionem za vzniku benzylidenové sloučeniny vzorce XI
která je redukcí n paladiu převedena na pioglitazon (vzorec I).
Potupy v jednotlivých patentech se liší zejména prostředím, ve kterém je prováděna reakce látky IV s látkou IX. V patentu EP 257 781 a v Chem. Pharm. Bull. 39(6), 1440-1445 (1991) byly popsány reakce v heterogenním prostředí methylenchlorid-voda za přítomnosti katalyzátoru fázového přestupu. V tomto provedení je hlavní problém ve fázovém přestupu. V provedení podle patentu EP 506 273 byl nejprve izolován 4—formylfenolát alkalického kovu, který byl
-4CZ 290353 B6 v dalších stupních přípravy použit jako vstupní materiál. Reakce probíhala v bezvodém prostředí, s výhodou v ethanolu. V patentu EP 816 340 je popsána reakce v bezvodé rozpouštědlové směsi obsahující nízkomolekulámí alkohol s jinou organikou (například toluenem).
Nevýhodou výše popsaných postupů je nutnost tlakové redukce dvojné vazby u sloučeniny XI, to je 5-(4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyliden)-2,4-thiazolidindionu. Jsou známy následující postupy:
Podle patentu EP 257781 je redukce prováděna vodíkem za katalýzy nákladným palladiem za přetlaku 50 kg/cm2 a teploty 50 °C s výtěžkem 64 %.
Podle EP 506 273 při přetlaku 100 kg/cm2 a teplotě 110 °C s výtěžkem 72 %. Vyššího výtěžku je dosaženo za cenu zvýšení tlaku, což se sebou přináší zvýšené nároky na bezpečnost reakce. Vyšší teplota přináší obecně větší riziko vzniku nežádoucích produktů.
Náznak řešení této problematiky byl uveden v patentové přihlášce WO 93/13095. Šlo zde o redukci tetrahydrogenboritanem sodným za katalýzy chloridem kobaltnatým.
Podstata vynálezu
Nyní se však ukázalo, že lze pro přípravu pioglitazonu (vzorec I) použít sloučeninu obecného vzorce II
NH2* mHR° kde m nabývá hodnot 0 (pro volný amin) nebo 1 (pro amoniovou sůl), R° je zbytek minerální nebo organické kyseliny jako je halogen, HSO4 -, NO3-, R'COO- nebo R’SÓ3-, kde R1 představuje vodík nebo uhlovodíkový zbytek, připravenou odbouráním sloučeniny obecného vzorce III
N(H)nR kde n nabývá hodnot 0 nebo 1 a R je odbouratelná skupina.
Volba odbouratelné skupiny R není pro způsob provedení hydrolýzy podstatná. Lze volit například ze skupin jako je acyl, n-alkyloxykarbonyl, terc.butyloxykarbonyl, benzylkarbonyl, 9-fluorenylmethyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2-kyanoethoxykarbonyí, dimethylaminomethylenyl nebo hexa-2,4-dien-2,5-diyl.
Vlastní hydrolýza se provádí buď minerální nebo organickou kyselinou obecného vzorce HR° nebo bází.
-5CZ 290353 B6
V případě bazické hydrolýzy provedené například ze směsi hydroxidu draselného a ethanolu při teplotě varu představuje sloučenina vzorce II 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilin, tedy volnou bázi (m je 0).
V případě kyselé hydrolýzy lze použít například halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, během reakce vzniká sloučenina vzorce II 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilin hydrochlorid, kteiý je při izolaci převeden na volnou bázi (m je 0). Z hlediska následujícího stupně syntézy pioglitazonu (diazotace) je pro hydrolýzu sloučeniny vzorce III zvlášť výhodná kyselina bromovodíková, kdy R° představuje Br a produkt vzorce Π 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilin hydrochlorid nemusí být izolován. Pro hydrolýzu mohou posloužit i kyslíkaté minerální kyseliny jako je kyselina sírová. Z organických kyselin jsou použitelné kyseliny alkylnebo arylsulfonové (např. kyselina methansulfonová). Pro hydrolýzu je možno použít celou řadu karboxylových kyselin jako kyselinu mravenčí nebo octovou.
Sloučenina vzorce II se dále zpracuje známým způsobem, to je diazotací, Meerweinovou reakcí, cyklizací s thiomočovinou a hydrolýzou iminu. Tento postup byl popsán v patentu EP 193 256 a zde je uveden ve schématu číslo 1.
V případě nejobvyklejší ochranné skupiny, kdy Rje acetyl, se pro její odbourání použije směsi, s výhodou směsi koncentrovaná kyselina bromovodíková a ethanol v objemovém poměru 1:3.
Příprava sloučeniny vzorce ΙΠ se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
kde Z má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
kde n a R má shora uvedený význam a M je alkalicky kov, kov alkalických zemin nebo vodík.
Reakce může probíhat v homogenním roztoku, ke je obecně výhodnější použít M jako alkalický kov, nebo v alkalickém prostředí v systému heterogenní směsi organika-voda, kde je s výhodou M vodík.
Za zvláště výhodný lze pro reakci sloučenin vzorů V a IV považovat případ, kdy je R acetyl an=l. V tomto konkrétním případě sloučenina vzorce V představuje velkotonážně vyráběnou látku paracetamol. Využitím této látky se syntéza pioglitazonu významně zlevní.
Princip vynálezu je blíže osvětlen v následujících příkladech.
-6CZ 290353 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Referenční příklad podle EP 193 256
a) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)nitrobenzenu
K roztoku 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethanolu (12 g) a 4-fluomitrobenzenu (11,2 g) vdimethylformamidu (80 ml) se po částech za chlazení ledem přidá hydrid sodný (3,9 g). Tato směs se míchá za chlazení ledem jednu hodinu, za laboratorní teploty třicet minut, vlije se do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Vysušením organické vrstvy a odpařením rozpouštědla se získá žlutá pevná látka 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)nitrobenzen, 21,4 g (98,2%). Rekiystalizací ze směsi etheru s hexanem se získají světle žluté krystaly (t.t. 45-47 °C). NMR δ (ppm) v CDC13: 1,25 (3H, t, >7,6), 2,65 (2H, q, >7,6), 3,28 (2H, t, >6,7), 4,47 (2H, t, >6,7), 6,95 (2H, m), 7,19 (1H, d, >7,9), 7,49 (1H, dd, J=2,4; 8,0), 8,17 (2H, m), 8,41 (1H, d, >2,2).
b) Příprava 4-(2-( 5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilinu
Roztok 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)nitrobenzenu (23 g) v methanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku v přítomnosti 10 % Pd na uhlí (50 % vlhký, 2,5 g). Katalyzátor se odstraní odfiltrováním. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku je získán 4-(2-(5-ethyl-2pyridyl)ethoxy)anilin jako surový olej (20 g, 98 %).
c) Příprava methyl 2-brom-3-(4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)fenyl)propionátu
K roztoku 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilinu (20,4 g) ve směsi methanolu (70 ml) a acetonu (180 ml) se přidá 47% kyselina bromovodíková (36 ml). Směs se ochladí. Ke směsi se přikape roztok dusitanu sodného (6,12 g) ve vodě (18 ml) za teploty 0 až 5 °C. Při této teplotě se směs míchá ještě dvacet minut, potom se přidá methyl akrylát (43,2 ml) a teplota se zvýší na 38 °C. Ke směsi se po malých dávkách za míchání přidá oxid měďný (0,72 g). Reakční směs se míchá, dokud se uvolňuje dusík. Potom je za sníženého tlaku zahuštěna, koncentrát se alkalizuje přídavkem koncentrovaného roztoku amoniaku (36 ml) a extrahuje se do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou a suší síranem sodným. Zahuštěním se získá methyl 2-brom-3-(4-(2(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)fenyl)propionát jako surový olej (28,4 g; 86,2 %). NMR δ (ppm) v CDC13: 1,21 (3H, t, >7), 2,60 (2H, q, >7), 3,0-3,6 (4H, m), 3,66 (3H, m), 4,30 (2H, t, J=7), 4,3 (1H, m), ,67-7,5 (6H, m), 8,35 (1H, d, J=2).
d) Příprava 5-(4-(2-( 5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2-imino-4-thiazolidinonu
Směs methyl 2-brom-3-(4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)fenyl)propionátu (28,4 g), thiomočoviny (5,5 g), octanu sodného (6 g) a ethanolu (200 ml) se za míchání tři hodiny zahřívá k refluxu. Směs se zahustí a koncentrát je neutralizován nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Přídavkem vody (80 ml) a etheru (40 ml) se ze směsi vyloučí pevná látka. Odfiltrováním se získá béžový krystalický 5-(4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2-imino-4-thiazolidinon (21,4 g; 85,9 %; t.t. 178-182 °C). NMR δ (ppm) v CDC13: 1,2 (3H, t, J=7,6), 2,61 (2H, q, >7,6), 2,85 (1H, dd, >9,4; 14,3), 3,14 (2H, t, >6,7), 3,31 (1H, dd, >4,1; 14,2), 4,31 (2H, t, >6,7), 4,52 (1H, dd, >4,1; 9,4), 6,84 (2H, m), 7,14 (2H, m), 7,27 (1H, 6d, >7,9), 7,57 (1H, 6dd, >2,3; 7,9), 8,38 (1H, 6d, >2,2), 8,7 (2H, 6s).
e) Příprava 5-(4-(2-( 5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2,4-thiazolidinonu
Roztok 5-(4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2-imino-4-thiazolidinonu (21,4 g) v 2M kyselině chlorovodíkové (200 ml) se šest hodin zahřívá k refluxu, potom se zahustí za sníženého
-7CZ 290353 B6 tlaku. Odparek se zneutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ze směsi se odfiltruje surový produkt. Rekrystalizací ze směsi dimethylformamidu a vody se získá krystalický 5-(4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2,4-thiazolidinon (10,6 g; 56,1%; t.t. 170—
173 °C). NMR δ (ppm) v CDC13: 1,24 (3H, t, J=7,6), 2,64 (2H, q, J=7,6), 3,04 (IH, dd, J=9,4;
14.3) , 3,21 (2H, t, J=6,6), 3,39 (IH, dd, J=4,0; 14,2), 4,33 (2H, t, J=6,6), 4,48 (IH, dd, J=4,0;
9.3) , 6,83 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,27 (IH, d, J=8,0), 7,50 (IH, dd, J=2,3; 8,0), 8,37 (IH, d, J=l,9).
Příklad 2
Referenční příklad dokládající neschůdnost syntézy z pyridylethylhalogenidů, podle EP 177 353.
Pokus o přípravu 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu
Směs 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethylchloridu (1,5 g), 4-hydroxyacetanilidu (2 g) a uhličitanu draselného (2,54 g) v dimethylformamidu (22 ml) se tři hodiny míchá při teplotě 110 °C a pak se nalije do vody (100 ml). Směs je extrahována ethylacetátem, organická vrstva je promyta vodou a sušena síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla je získán 5-ethyl-2-vinylpyridin (0,77 g).
Příklad 3
Homogenní prostředí al) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu
Směs 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethylmesylátu (3,64 g), 4-acetamidofenolátu (3,32 g) v ethanolu (18 ml) se míchá při teplotě 60 °C šest hodin. Směs se zahustí a extrahuje ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se promyje 3 x 0,2M roztokem hydroxidu sodného a 2x vodou a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a promytím odparku etherem se získá krystalický
4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilid (2,32 g; 51,3 %; t.t. 85 až 87 °C).
a2) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu
K roztoku 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethylmesylátu (15,27 g) v ethanolu (50 ml) se při teplotě 50 až 60 °C během 1,5 hodiny přidá roztok 4-acetamidofenolátu draselného (9,47 g) v ethanolu (40 ml). Reakční směs se za této teploty míchá dalších šest hodin, zahustí se a extrahuje se ethylacetátem (150 ml) a vodou. Organická vrstva se promyje 0,2M roztokem hydroxidu sodného (4x100 ml) a vodou (2 x 100 ml) a suší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a promytím odparku etherem se získá krystalický 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilid (6 g, 42,3 %; t.t. 85,5 až 87 °C).
b) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilinu
Roztok 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu (13 g) ve směsi ethanolu (80 ml) a konc. kyseliny chlorovodíkové (80 ml) se 2,5 hodiny ohřívá k refluxu. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, neutralizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a suší síranem hořečnatým. Odpařením ehtylacetátu se získá olejovitý 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilin (9,6 g, 88,1 %).
-8CZ 290353 B6
Příklad 4
Heterogenní prostředí
a) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu
K roztoku 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethylmesylátu (1,7 g) a benzyltributylammonium chloridu (0,5 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá roztok 4-hydroxyacetanilidu (1,2 g) a uhličitanu draselného (1,1 g) ve vodě (10 ml). Po 9 hodinách míchání a ohřevu na 75 °C se oddělí organická vrstva, promyje se vodou a suší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla a promytím odparku etherem se získá krystalický 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilid (1,15 g; 54,8 %; t.t. 82 až 85 °C).
b) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilinu
4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilin se získá hydrolýzou 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu popsanou v příkladu 3.
Příklad 5
Alkalická hydrolýza acetanilidu
a) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu se provede podle příkladu 3.
b) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilinu
Směs 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu) (15,5 g), 4M hydroxidu draselného (150 ml) a ethanolu (150 ml) se refluxuje 20 h a odpaří se ethanol. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá olejovitý produkt 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilin (11,03 g; 80 %)
Příklad 6
Hydrolýza acetanilidu kyselinou bromovodíkovou
a) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu se provede podle příkladu 3.
b) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilin hydrobromidu
K roztoku 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu (6 g) v ethanolu (100 ml) se přidá koncentrovaná kyselina bromovodíková (36 ml). Směs se ohřívá 4h krefluxu. Po odpaření ethanolu se zbylá směs bez další izolace použije do dalšího stupně syntézy.
-9CZ 290353 B6
Příklad 7
Hydrolýza acetanilidu kyselinou 4-toluensulfonovou
a) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)acetanilidu se provede podle příkladu 3.
b) Příprava 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilinu
K roztoku 4-toluensulfonové kyseliny (3,8 g) ve vodě (12 ml) se přidá 4-(2-(5-ethyl-2— pyridyl)ethoxy)acetanilid (1 g) a reakční směs se hodinu ohřívá k refluxu. Reakční směs se nalije do vody (50 ml), neutralizuje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a suší síranem sodným. Odpařením ethylacetátu se získá olej ovitý 4-(2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy)anilin (0,82 g, 96,4 % teorie).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II
NH2* mHR° kde m má hodnotu 0 nebo 1 a R° je zbytek minerální nebo organické kyseliny jako je halogen, HSOf, NO3-, R’COO- nebo R^Os-, kde R1 představuje vodík nebo alkyl, jako meziproduktu pro výrobu antidiabetika vzorce I (I), vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
-10CZ 290353 B6 kde Z odstupující skupina obecného vzorce R3SO3, kde R3 je alkyl nebo aryl, se sloučeninou obecného vzorce V
N(H)nR (V), kde n má hodnotu 0 nebo 1, Rje odbouratelná skupina a M znamená alkalický kov nebo kov alkalických zemin nebo vodík, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III kde symboly n a R mají výše uvedený význam, a tato sloučenina se příslušně hydrolyzuje.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce IV, kde Z představuje toluensulfonyl nebo methansulfonyl.
3. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se hydrolýza sloučeniny vzorce ΙΠ provádí v kyselém prostředí.
4. Způsob podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se hydrolýza sloučeniny vzorce III provádí v alkalickém prostředí.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí ve směsi ethanolu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové v objemovém poměru 3:1 až 1:1 za varu po dobu 2 až 5 hodin.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin vzorců IV a V provádí v heterogenní směsi organického rozpouštědla a vody za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí ve směsi methylenchlorid-voda za přítomnosti benzyltributylamoniumchloridu.
CZ20011501A 2001-04-26 2001-04-26 Způsob výroby meziproduktu pro výrobu antidiabetika CZ20011501A3 (cs)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20011501A CZ20011501A3 (cs) 2001-04-26 2001-04-26 Způsob výroby meziproduktu pro výrobu antidiabetika
SK1445-2003A SK14452003A3 (sk) 2001-04-26 2002-04-25 Spôsob výroby pioglitazonu ako antidiabetika
RU2003134542/04A RU2281285C2 (ru) 2001-04-26 2002-04-25 Способ получения пиоглитазона в качестве противодиабетического средства
PCT/CZ2002/000024 WO2002088120A1 (en) 2001-04-26 2002-04-25 Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent
HU0400091A HUP0400091A2 (hu) 2001-04-26 2002-04-25 Eljárás antidiabetikus hatású pioglitazon előállítására
DE60218449T DE60218449D1 (de) 2001-04-26 2002-04-25 Verfahren zur herstellung von pioglitazone als antidiabetisches mitttel
EEP200300519A EE200300519A (et) 2001-04-26 2002-04-25 Meetod pioglitasooni kui suhkurtõvevastase aine saamiseks
US10/475,099 US7009057B2 (en) 2001-04-26 2002-04-25 Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent
AT02734989T ATE355286T1 (de) 2001-04-26 2002-04-25 Verfahren zur herstellung von pioglitazone als antidiabetisches mitttel
AU2002311057A AU2002311057A1 (en) 2001-04-26 2002-04-25 Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent
EP02734989A EP1387843B1 (en) 2001-04-26 2002-04-25 Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent
PL02363738A PL363738A1 (en) 2001-04-26 2002-04-25 Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20011501A CZ20011501A3 (cs) 2001-04-26 2001-04-26 Způsob výroby meziproduktu pro výrobu antidiabetika

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ290353B6 true CZ290353B6 (cs) 2002-07-17
CZ20011501A3 CZ20011501A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=5473374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011501A CZ20011501A3 (cs) 2001-04-26 2001-04-26 Způsob výroby meziproduktu pro výrobu antidiabetika

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20011501A3 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20011501A3 (cs) 2002-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2281285C2 (ru) Способ получения пиоглитазона в качестве противодиабетического средства
JP3638874B2 (ja) 新規なピペラジンおよびピペリジン化合物
CA2669069A1 (en) Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
JPH05148228A (ja) 新規１，４−二置換ピペリジン、その製法と治療用途
AU2013272006B2 (en) Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
JP3723448B2 (ja) チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
US4324899A (en) 2-Amino-5-cyanothiazoles and their preparation
KR100712747B1 (ko) 치환된 벤조싸이아졸 유도체의 환화방법
US5424432A (en) Process for the preparation of imidazolutidine
HRP980116A2 (en) Process for the preparation of 2-//(2-pyridinyl) methyl) sulfinyl/-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose
JP2668816B2 (ja) ベンゾチアジアゾール誘導体の製法
EP0077534B1 (en) Benzamide derivatives, a process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same
KR100574350B1 (ko) 2-아미노피리딘 유도체의 제조방법
Van Heyningen 1, 2, 3-Benzotriazines
JP2007512240A (ja) チアゾリジンジオンの製造方法
JPS59225172A (ja) 新規グアニジノチアゾ−ル誘導体及びその製法
PL96537B1 (pl) Sposob wytwarzania 4-amino-3,5-dwuchlorowcofenyloetanoloamin
JP3448635B2 (ja) スルフェンアミド化合物及びその製造方法
JP3161690B2 (ja) ２−メルカプトイミダゾール縮合環化合物の製造法
US20050059708A1 (en) Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
WO2002076958A1 (en) Process for producing 5-substituted oxazole compounds and 5-substituted imidazole compounds
JP2000095768A (ja) １，２−ベンゾイソチアゾリノン化合物の製造方法
CZ291364B6 (cs) Způsob výroby antidiabetika
JP2536756B2 (ja) ５−アルコキシアントラニル酸エステル
KR20110068979A (ko) 카르보닐옥시 화합물의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070426