CZ290498A3

CZ290498A3 - Farmaceutický prostředek proti autistickým stavům

Info

Publication number: CZ290498A3
Application number: CZ982904A
Authority: CZ
Inventors: Charles Merritt Beasley Jr.; Gary Dennis Tollefson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1996-03-11
Filing date: 1996-12-04
Publication date: 1999-10-13
Also published as: EP0946179A1; JP2000506860A; HUP9903688A3; KR19990087715A; EA199800821A1; BR9612552A; NO984197L; AU1150197A; CN1213970A; HUP9903688A2; ATE249832T1; EP0946179B1; AU709181B2; DE69630055D1; WO1997033585A1; EP0946179A4; NZ324615A; DE69630055T2; CA2248741A1; IL126161A0

Description

Tento vynález je zaměřen na použití 2-methyl-4-(4methyl-l-piperazinyl)-lOH-thieno[2,3-b]-1,5-benzodiazepinu (dále uváděný jako „olanzapin) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro' výrobu farmaceutického prostředku k léčbě autistického stavu nebo mentální retardace.

Dosavadní stav techniky

Autistický stav a mentální retardace jsou vážné stavy nezpůsobilosti, pro které je málo dostupná léčba. Pacient trpící autistickým stavem má velké a trvalé poškozené reciproční sociální interakce. Poškození v komunikaci je zřetelné, stejně jako trvalé. Pacient podléhající autistickému stavu trpí omezeným opakovaným a stereotypním vzorem chování, zájmů a aktivit, které jsou nefunkční a/nebo abnormální jak v intenzitě, tak v zaměření. Kromě toho nedospělí pacienti, kteří jsou mladší než tři roky, projevují zpoždění v alespoň jedné z těchto oblastí: sociální interakce, jazyk, jaký je používán v sociální komunikaci, nebo symbolická nebo imaginativní hra.

Pacient trpící mentální retardací má podprůměrné obecné intelektuální funkce.

Jak mentální retardace, tak autistický stav mohou být vysilující stavy, které pokud jsou vážné, vyžadují uzavření do ústavu pro duševně choré.

·· ···· • · · · • · · · • · · · · ·

Je známo, že olanzapin může poskytnout antipsychotický účinek, a k tomuto účelu se nyní podrobuje výzkumu. Olanzapin je známá sloučenina, která je popsána v US patentu č. 5 229 382 jako užitečná k ošetřování schizofrenie, schizofrenní poruchy, akutní mánie, lehkých stavů úzkosti a psychózy. US patent č. 5 229 382 je ve své celistvosti na tomto místě začleněn odkazem. Přesto olanzapin nebyl znám jako užitečný k léčbě autistického stavu a mentální retardace. Majitel patentu zjistil, že olanzapin může být užitečný k léčbě autistického stavu a/nebo . mentální retardace. Olanzapin by mohl vyhovět dlouho pociťované potřebě léčby, která poskytne příznivý profil bezpečí a účinnou úlevu pacientovi trpícímu autistickým stavem a/nebo mentální retardací.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě autistické poruchy.

Předmětem tohoto vynálezu je také použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mentální retardace.

Olanzapin má vzorec

I • φ ΦΦΦΦ • φ

nebo jde ο jeho adiční sůl s kyselinou nebo solvát.

Zvláště se upřednostňuje, aby olanzapin byl v polymorfní formě II s typickým rentgenogramem práškové difrakce, jak je znázorněno následujícími mezirovinnými vzdálenostmi:

d [nm]

1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 • · · · · · • · aO,37206 O,35645 O,35366 O,33828 O,32516 O,3134 ί» _o s :

··»·

♦« · · 4 • « · · «· · ··· • *:

** · »

0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 0,26007

V následujícím typickém příkladě rentgenogramu práškové difrakce pro formu II představuje d mezirovinné vzdálenosti a I/Ii představuje typické relativní intenzity:

d [nm]	I/Ii
1,02689	100,00
0,8577	7, 96
0,74721	1,41
-0, 7125	6, 50
0,61459	3, 12
0,-6071	5, 12
0,54849	0, 52
0,52181	6, 86
0,51251	2,47
0,49874	7,41
0,47665	4,03
0,47158	6, 80
0,44787	14,72
0,43307	1,48
0,42294	23, 19
0,4141	11,28
0, 39873	9,01
0,37206	14,04

• ·

O,35645 O,35366 O,33828 O,32516

O,3134 O,30848 O,30638 O,30111 O,28739 O,28102 O,27217 O,26432 O,26007

2,27

4,85

3.47

1.25 O, 81 O, 45 1,34 3, 51 0,79

1.47 0,20

1.26 O, 77

Zde předložené rentgenogřamy práškové difrakce se získaly použitím práškového rentgenového difraktometru Siemens D5000 se zdrojem záření Cu K_a o vlnové délce záření λ = 0,1541 nm.

Dále se upřednostňuje, že forma II polymorfního olanzapinu se bude podávat v podstatě v čisté formě II polymorfního olanzapinu.

Když se zde používá výrazu „v podstatě čistá”, tento výraz se týká formy II spojené s méně než přibližně 5 % formy I, přednostně s méně než přibližně 2 % formy I a výhodněji s méně než přibližně 1 % formy I. Dále „v podstatě čistá” forma II bude obsahovat méně než přibližně 0,5 % přidružených látek, kde výraz „přidružené látky ” se týká nežádoucích chemických nečistot nebo zbytku rozpouštědla nebo vody. Především by „v podstatě čistá” forma II měla obsahovat méně než přibližně 0,05 % acetonitrilu, výhodněji méně než přibližně 0,005 % acetonitrilu. Kromě toho obsahuje » · · · » ··· ··· • 4 » es ···. ·* ··

0.5 % vázané vodv.

• · * • · 4 <

· ί • * · ·

- 6 - »· «·' polymorfní forma II přednostně méně než

Polymorfní forma dosažitelná způsobem, o němž je zmínka v US patentu č. 5 229 382, bude označena jako forma I a má v podstatě následující typický rentgenogram práškové difrakce, získaný použitím rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

0,99463 0,85579 0,82445 0,68862 0,63787 0,62439 0,55895 0,53055 0,49815 0,48333 0,47255 0,46286 0,4533 0,44624 0,42915 0,42346 0,40855 0,38254 0,37489 0,36983 0,35817 « · fe>

O,35064

O,33392

O,32806

O,32138

O,31118

0,30507

0,2948

O,28172

0,27589

0,26597

0,26336

O,25956

V následujícím typickém příkladě rentgenogramu formu I představuje d mezirovinné vzdálenosti a představuje typické relativní intenzity:

pro

I/Ii d

0,

[nm]	I/Ii
99463	100,00
85579	15, 18
82445	1,96
68862	14,73
637 87	4,25
62439	5,21
55895	1, 10
53055	0, 95
49815	6,14
48333	68,37
47255	21,88
46286	3, 82
4533	17, 83
44624	5, 02

« · « · · • · » * « · e · · « ·

• · · · · ♦ · ·» * · 6 · • * * • · · • · « »♦ 1»»· ·« • » · · * · » * · · · * · *

»· ·♦

O,42915 O,42346 0,40855 O,38254 O,37489 O,36983 O,35817 O,35064 O,33392 O,32806 O,32138 0,31118 O,30507 O,2948 O,28172 O,27589 0,26597 0,26336 O,25956—

9, 19 18, 88 17,29 6, 49

10, 64 14, 65

3, 04 9,23

4, 67 1,96 2,52 4, 81 1> 96 2,40 2,89 2,27 1,86 1, 10 1,73

Zde uvedené rentgenogramy práškové difrakce se získaly použitím zdroje záření Cu K« s vlnovou délkou λ - 0,1541 nm. Mezirovinné vzdálenosti ve sloupci označeném „d jsou v nanometrech (nm). Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ij.

Zde použitý výraz obratlovců, třídy savci, neii 1 omezen pouze na popřípadě „ošetřování stavu nebo zlepšení nebo „savec se bude týkat vyšších Výraz „savec zahrnuje člověka, ale něho. Zde použitý výraz „léčba zahrnuje profylaxi pojmenovaného eliminaci zjištěného stavu.

• 9 4 • » · 4 ♦ · e « · · 4 4 4 9 4

9 · · · #

444 9 9 · 4 · 9 4 4

944 9 9 »i 4949 4 9

44 9

4

Pokud se zde používá výrazu „autistická porucha popřípadě „autistický stav, má se vztáhnout ke stavu charakterizovanému jako autistická porucha v DSM-IV-R, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised, 3. vyd., (1994), jako kategorie 299.xx, kam se zahrnuje 299.00, 299.80 a 299.10, aniž by výčet byl na ně omezen. Olanzapin se obzvláště výhodně používá k léčbě autistické poruchy kategorie 299.00. V souladu s tím se termín „mentální retardace má vztahovat ke stavu charakterizovanému v DSM-IV-R jako kategorie 317.xx, 318.xx a 319, kam se zahrnuje 317, 318.0, 318.1, 318.2 a 319, aniž by výčet byl na ně omezen. Olanzapin se zvláště výhodně používá k léčbě kategorie 318.x.

DSM-IV-R bylo připraveno komisí pro nomenklaturu a statistiku Americké psychiatrické asociace (American Psychiatrie .Association) a poskytuje jasný popis diagnostických kategorií. Odborník v oboru rozpozná, že jsou

----- aternativní nomenklatury, nosologie— a klasifikační systémy pro patologické psychologické stavy a že tyto systémy se vyvíjejí s rozvojem lékařské vědy.

Výsledky farmakologických studií ukazují, že olanzapin má aktivitu na cholinergní muskarinové receptory. Sloučenina je aktivní na receptory dopaminu D-l a D-2, jak je stanoveno dávkou IC_:-,o méně než 1 μΜ na 3H-SCH233390 (Billard a kol., Life Sciences, 35, 1855 (1984)) a vazebnými zkouškami ^JHspiperonu (Seeman a kol., Nátuře, 216, 717 (1976)). Dále je olanzapin účinný na 5-HT-2 receptor a na 5-HT1C receptor. Komplexní farmakologický profil sloučeniny poskytuje lék, který může být užitečný k léčbě autistického stavu a/nebo mentální retardace.

-, ·* ♦* • » · · w · · • · · • 9 9 » « I Μ

Ο ·* • · · * » · ♦ «

Užitečnost sloučeniny k ošetřování autistické poruchy a/nebo mentální retardace se může podložit zde popsanými studiemi.

Klinická pozorování

Multicentrické klinické zkoušky metodou dvojího slepého pokusu byly určeny ke stanovení bezpečnosti a účinnosti olanzapinu. Pacienti byli nahodile rozděleni pro podávání olanzapinu nebo placeba. Výsledky studie nasvědčují, že olanzapin může být užitečný k ošetřování nebo léčbě autistické poruchy.

Kromě toho výsledky studie naznačuji, že olanzapin může být vhodný pro léčbu mentální retardace.

lidí	se	—mohou použít	denní dávky od
do	50	mg, výhodně od	1 do 30	mg a
do	20	mg. Dávkování	jedenkrát	denně
když se mohou podávat	dělené	dávky.

Olanzapin je účinný v širokém dávkovém rozmezí, aktuálně podaná dávka závisí na léčeném stavu. Například při léčení dospělých přibližně 0,25 až nej výhodněji od 1 normálně stačí, i

K ošetřování autistické poruchy je vhodné denní dávkové rozmezí 1 až 30 mg, i když se upřednostňuje dávkování 2,5 až 30 mg. K ošetřování mentální retardace je vhodné dávkové rozmezí od asi 1 až do přibližně 30 mg za den. Radioaktivně značený olanzapin se může detekovat ve slinách, a tím je možné u pacientů monitorovat dosažení kompliance.

Upřednostňovaný přípravek podle vynálezu je pevný petorální přípravek obsahující jako účinné množství aktivní složky přibližně 1 až přibližně 30 mg nebo přibližně 1 až 10 mg olanzapinu.

• » ·			• · * »	4*	•
• ·	•	•	• ·	• 9 9	9
» · *	•	• ·	• · ·	9 9· · ·	•
•	•	*	• ·	<	•
» · » · ·			« » 4 4 · ·	O« «<·

Nejvýhodněji je pevný perorální přípravek obsažen v obalových materiálech, které chrání přípravek před vlhkem a světlem. Vhodné obalové materiály zahrnují například jantarově zabarvené láhve z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zabarvené skleněné láhve a jiné nádoby vyrobené z materiálů, které brání prostupu světla. Nejvýhodněji bude obal obsahovat vysoušeči sáček. Obal může být uzavřen blistrem z hliníkové fólie, aby se poskytla požadovaná ochrana a udržela se stabilita produktu.

Olanzapin se bude normálně podávat perorálně nebo injekčně a k tomuto účelu je obvykle zpracován ve formě farmaceutického přípravku.

Mohou se tedy připravit farmaceutické přípravky obsahující olanzapin jako účinnou složku ve spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou. Při přípravě přípravků podle—vynálezu se mohou použít běžné způsoby pro přípravu farmaceutických přípravků. Obvykle se účinná složka například smísí s nosnou látkou nebo se zředí nosnou látkou nebo se uzavře do nosné látky, která může být v podobě tobolky, sáčku, papírového či jiného obalu. Slouží-li nosná látka jako ředidlo, může to být pevná, polotuhá nebo tekutá látka, která má funkci vehikula,· excipientu nébo nosiče pro účinnou látku. Účinná látka může být adsorbována na pevném zrnitém nosiči, například v sáčku. Některé příklady vhodných nosných látek jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mauitol, škroby, arabská guma, fosforečnan vápenatý, alglnáty, tragant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyla propylhydroxybenzoat, mastek, stearat hořečnatý · nebo minerální olej. Požaduje-li se, móhou se přípravky podle vynálezu připravit tak, aby po podání pacientovi poskytly «4

9 . * 4

- 12 - ,

4 4 · • 4 · · * • · · «4 4444

4 * «4 4 »44

4 ·« «· rychlé, řízené nebo prodloužené uvolňování účinné složky.

V závislosti na způsobu podávání se mohou přípravky k ošetřování stavů centrálního nervového systému připravit jako tablety, tobolky, injekční roztoky k parenterálnímu použití, gel nebo suspenze k transdermálnímu podání, suspenze nebo tinktury k perorálnímu použití nebo čípky. Přednostně jsou prostředky připraveny v jednotkové dávkové formě, přičemž každá dávka obsahuje obvykle od 0,25 do 30 mg, výhodněji od 1 do 30 mg, účinné složky.

Materiály pro tento vynález se mohou získat nebo připravit různými způsoby známými běžnému odborníkovi v oboru. Olanzapin se může připravit způsobem, jak popsal Chakrabarti v US patentu č. 5 229 382 ('382), který je ve své celistvosti začleněn odkazem na tomto místě. Dále následující příklady ilustrují způsob přípravy zvláště upřednostňované formy II polymorfního olanzapinu.

Způsoby .charakterizace sloučeniny zahrnují například strukturní práškovou rentgenovou analýzu, termogravimetrickou analýzu (TGA), diferenciální skanovací kalorimetrii (DSC), odměrnou analýzu na stanovení vody a NMR analýzu na stanovení obsahu rozpouštědla.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady se poskytují za účelem ilustrace a nejsou sestaveny jako vymezující oblast nárokovaného vynálezu.

PŘÍPRAVA 1 ·· ·· » Φ Φ <

* · • φ ·♦ ΦΦ • » Φ <

• Φ · · · Φ ·ΦΦ

Φ » »· «Φ

Olanzapin technické jakosti

Meziprodukt 1

Do vhodné'baňky s trojitým hrdlem se vneslo:

Dimethylsulfoxid (analytické činidlo) 6 objemů

Meziprodukt 1 ' . 75 g

N-methylpiperazin (reakční činidlo) 6 ekvivalentů

Meziprodukt 1 se může připravit použitím odborníkovi známých způsobů. Například poučení pro přípravu meziproduktu je v US patentu č. 5 229 382:

Přidala se podpovrchová vrstvička dusíku k odstranění amoniaku vytvořeného během reakce. Reakční směs se zahřála na L20 °C a udržovala na této teplotě po celou dobu trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC, do obsahu rovného nebo menšího než 5 % nezreagovaného meziproduktu 1. Po ukončení reakce se směs pomalu nechala ochladit na 20 ^,;,C (přibližně

h) . Reakční směs se potom přemístila do příslušné baňky s kulatým dnem a třemi hrdly na vodní lázeň. K tomuto roztoku se za míchání přidalo 10 objemů methanolu jakosti pro reakce a reakční směs se mísila 30 minut při 20 °C.

* 9 >·

•· ·· »♦ • * « ♦ · * · « • « · 9 9·· · · · · <····· · · · » • · · · · · · « »

V průběhu přibližně 30 minut se pomalu přidaly 3 objemy vody. Reakční suspenze se ochladila na 0 až 5 °C a 30 minut míchala. Produkt se zfiltroval a mokrý filtrační koláč se promyl zchlazeným methanolem. Mokrý filtrační koláč se přes noc vysušil ve vakuu při 45 °C. Produkt se identifikoval jako technický olanzapin.

Výtěžek: 76,7 %; obsah: 98,1 %.

PŘÍPRAVA 2

Forma II polymorfního olanzapinu

270 g vzorku 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu technické jakosti se suspendovalo ve 2,7 litru bezvodého ethylacetátu. Směs se zahřála na 7 6 ^:'C a udržovala 3Ό minut při 7 6 °C. Směs se nechala ochladit na 25 °C. Výsledný produkt se izoloval -použitím vakuové filtrace. Produkt se uLdentifikoval použitím rentogenové práškové analýzy jako forma II.

Výtěžek: 197 g.

Způsob popsaný výše pro přípravu formy II poskytl farmaceuticky prvotřídní produkt s obsahem rovným nebo větším než 97 !,, s celkovým obsahem <0,5 % přidružených látek a >73 % izolovaného výtěžku.

Přiklad 1

Podíl hydroxypropylcelulózy se rozpustil v purifikované vodě, aby vznikl roztok pro granulaci. Zbývající hydroxypropylcelulóza (celkem 4,0 % hmotnostní konečné • AA 9·

AAA A A

Α· AA «Α *Α • A · · · · ·

A A A A A A • > A · A A AAA

A A A · · ·· AAAA AA AA hmotnosti tablety), která byla mimořádně čisté jakosti, se smísila s 1,18 , hmotnostními olanzapinu, 79, 32 % hmotnostními laktózy a podílem 5 % hmotnostních crospovidonu v jranulátoru s vysokým střihem. Všechny přísady se před přidáním zaručeně sítovaly a za sucha se v granulátoru promísily. Tato směs se potom granulovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy v granulátoru s vysokým střihem. Granulace byla provedena za vlhka použitím standartních způsobů. Vlhký granulát se potom vysušil v sušárně s fluidním ložem a upravil na jednotnou velikost částic. Potom se materiál přidal do otáčivého bubnového mísícího žati i zení.

Ke granulátu s jednotnou velikostí částic se přidaly sypké prášky složené z 10 %· hmotnostních granulované mikrokrystalické celulózy, 0,5 % hmotnostního stearatu horečnatého a zbytku crospovidonu. Směs se promísila a slisovala na příslušně vybaveném tabletovacím lisovacím stroji. -----Nanášenl krycí vrstvy % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy se smísilo s purifikovanou vodou, aby vznikl roztok. Tabletová jádra se rozdělila na přibližně stejné díly a nástřikem se potahovala roztokem hydroxypropylmethylcelulózy. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.

Po i ahován í_ tabletových jader

Bílá barvící směs (hydroxypropylmethylcelulóza, po!yethylenglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý) se sm sila s purifikovanou vodou, aby se vytvořila potahovací • · · Φ· φ ♦ φ φ φ φ φφφ φ φ φφ φ φ » * * φφφ φφ φ ΦΦΦΦ

- ,- φ φφφ φφφ φ * *·φ ··· — Ιο — φ φφφφ φ · •φφ φφ φφ φφφ® φφ «φ suspenze. Tablety potažené krycí vrstvou se rozdělily na přibližně stejné díly a potahovaly nástřikem výše popsanou potahovací suspenzí. Operace se prováděla v perforovaném potahovacím bubnu.

Potahované tablety se lehce poprášily karnaubským voskem a potiskly příslušným označením.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití olanzapinu nebo j eho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě autistické poruchy. 2. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě autistické poruchy klasifikováné jako DSM-IV-R kategorie, zvolené ze skupiny zahrnující 299.00, 299.80 a 299 .10. 3. Použití olanzapinu nebo j eho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 2, pro výrobu

farmaceutického prostředku k léčbě autistické poruchy klasifikováné jako DSM-IV-R kategorie 299.0.

4. Použití olanzapinu podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě autistické poruchy, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

1,02689

0,8577

0,74721

0,7125

0,61459

0,6071 ·· ·· • · ·« ····

O,54849

O,52181

O,51251

O,49874

O,47665

O,47158

O,44787

0,43307

O,42294

O,4141

O,39873

O,37206

0, 35645

O,35366

O,33828

O,32516

O,3134

O,30848

0,30638

O,30111

O,28739

O,28102

0,27217

O,26432

0,26007.
5. Použití olanzapinu podle nároku 2, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě autistické poruchy, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

d [nm]

99 ftft • ftftft ftft

9 9 9 9 9 9

9 9 99999 ft ft • · · ftftft ·· ·· ·· ·

- 19 1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 0,26007.

• ft ftft » 9 9 · ► ftft · • ftft · · ·

99 9999 ·· *···

9 · · · ·

9 9 9 9 9

9 · ··· · · • · · ·
6. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 1, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě autistické poruchy, k podání účinné látky v množství od přibližně 1 mg do přibližně 25 mg za den.
7. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 4, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě autistické poruchy, k podání účinné látky v množství od přibližně 1 mg do přibližně 30 mg za den.
8. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mentální retardace.
9. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 8, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mentální retardace klasífikováné jako DSM-IV-R kategorie zvolená ze skupiny zahrnující 317, 318.0, 318,1, 318,2 a 319.
10. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 9, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mentální retardace zvolené ze skupiny zahrnující 318.0, 318,1 a 318,2.
11. Použiti olanzapinu podle nároku 8, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mentální retardace, přičemž olanzapin je ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:

• ·

99 9 9 • 9

99 99 • · · · · 9 ••99 99 9

9 9 999 99 99

9 9 9 9 9 9

- 21 ·· ·· ·

9 9 9 9 • · 9 9

999 999

9 9

99 99 d [nm]

1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459 0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 0,26007.

• · * · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · ·· ·β ·· ·

- 22
12. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 8, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mentální retardace, k podání účinné látky v množství od přibližně 1 mg do přibližně 25 mg za den.
13. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu podle nároku 11, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě mentální retardace, k podání účinné látky v množství přibližně 30 mg za den.

od přibližně 1 mg do
14. Použití olanzapinu nebo přijatelné soli nebo solvátu pro jeho farmaceuticky výrobu léčiva k terapeutické aplikaci při léčbě autistické poruchy.
15. Použití olanzapinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pro výrobu léčiva k terapeutické aplikaci při léčbě mentální retardace.
16. Použití podle některého z nároků 14 nebo 15, vyznačující se tím, že olanzapin je olanzapin ve formě II s následujícím typickým rentgenogramem práškové difrakce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti: