JP2000506860A - 自閉症の処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は自閉的障害および／または精神薄弱の処置方法であって、その処置を必要としている患者に有効量のオランザピンを投与することを特徴とする方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 自閉症の処置方法 本発明は、自閉症および精神薄弱の処置に２−メチル−４−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン 、（以後「オランザピン」と称する）を用いる方法を提供する。 自閉症および精神薄弱は、利用可能な処置がほとんどない深刻な無能力症状で ある。自閉症を患っている患者における社会的相互作用は著しくかつ持続して損 なわれている。コミュニケーションにおける欠陥も同様に著しくかつ持続する。 自閉症患者は、強度もしくは焦点のどちらかが非機能的および／または異常であ る行動、興味および活動の限定的反復かつ型どおりのパターンを示す。さらに、 ３歳以下の幼い患者は次の領域の少なくとも１つにおける遅延を示す：社会的相 互作用、社会的コミュニケーションに用いられる言語または象徴的もしくは想像 的な遊び。 精神薄弱を患っている患者は全体的知的機能が標準に達しない。 精神薄弱および自閉症の両者は深刻であれば施設収容が必要な衰弱状態となる ことがある。 オランザピンは抗精神病活性を提供し得ることが知られており、現在この目的 について試験されている。オランザピンは既知の化合物であり、精神分裂病、精 神分裂型疾患、急性躁病、軽不安状態および精神病の処置に有用であるとして米 国特許番号第５，２２９，３８２号に記載されている。米国特許番号第５，２２ ９，３８２号はその内容すべてが引用によって本明細書に包含される。しかし、 オランザピンが自閉症および精神薄弱の処置に有用であることは知られていない 。本発明者らはオランザピンが自閉症および／または精神薄弱の処置に有用であ り得ることを発見した。オランザピンは好ましい安全性を提供し、自閉症および ／または精神薄弱の患者を苦痛から効率的に解放する処置に対する長年にわたる 切実な要望に対処することができる。 特許請求している発明は自閉的障害の処置を必要としている患者に有効量のオ ランザピンまたは製薬的に許容されるその塩を投与することを特徴とする自閉的 障害の処置方法を提供する。 特許請求している発明はさらに精神薄弱の処置を必要としている患者に有効量 のオランザピンまたは製薬的に許容されるその塩を投与することを特徴とする精 神薄弱の処置方法を提供する。 オランザピンは式： またはその酸付加塩である。 オランザピンは、以下の面間隔によって表される典型的Ｘ線粉末回折パターン を有するII型オランザピン多形体であるのが特に好ましい： II型のｘ線回折パターンの典型例は以下のようである： ［ここに、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す］。 本明細書中に記載のＸ線回折パターンは波長λ＝１．５４１Åの銅Ｋ_α放射線 源を備えたＳｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ ｘ線粉末回折装置を用いて得られた。 II型オランザピン多形体を実質的に純粋なII型オランザピン多形体として投与 することがさらに好ましい。 本明細書中に用いる「実質的に純粋な」は約５％以下、好ましくは約２％以下 、より好ましくは約１％以下のＩ型しか伴わないII型を意味する。さらに「実質 的に純粋な」II型は約０．５％以下の関連物質を含むであろう（ここに「関連物 質」とは望ましくない化学的不純物または残留溶媒もしくは水を意味する）。特 に「実質的に純粋な」II型は０．０５％以下含有量のアセトニトリル、より好ま しくは０．００５％以下含有量のアセトニトリルしか含まないものとすべきであ る。さらに本発明の多形体は０．５％以下の付随する水しか含まないものとすべ きである。 ’３８２特許に教示の方法によって得ることのできる多形体はI型と称され、 Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ ｘ線粉末回折装置を用いて得られた以下のような典 型的Ｘ線粉末回折パターンを有する： ［ここに、ｄは面間隔を表す］。 Ｉ型のｘ線回折パターンの典型例は以下のようである： ［ここに、ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ₁は典型的な相対強度を表す］。 本明細書中のＸ線粉末回折パターンは波長λ＝１．５４１Åの銅Ｋ_αを用いて 得られた。「ｄ」と記した欄中の面間隔はÅ単位である。典型的な相対強度は「 Ｉ／Ｉ₁」と記した欄中に表す。 本明細書中に用いる用語「哺乳類」は高等脊椎動物の哺乳類を意味する。用語 「哺乳類」はヒトを含むが、これに限定されない。本明細書中に用いる用語「処 置」は指定される状態の予防または一度確立した状態の改善もしくは除去を含む 。 本明細書中に用いる用語「自閉的障害」はＤＳＭ−IV−Ｒ（Diagnostic and S tatistical Manual of Mental Disorders，Revised，3rd Ed．（1994））のカテ ゴリー２９９.^★★に「自閉的障害」として特性化されている症状を表し、２９ ９.００、２９９.８０および２９９.１０を含むがこれに限定されない。オラン ザピンを用いる「自閉的障害」カテゴリー２９９.００の処置は特に好ましい。 すなわち、用語「精神薄弱」はＤＳＭ−IV−Ｒのカテゴリー３１７.^★★、３１ ８.^★★および３１９にそれとして特性化されている症状を表し、３１７、３１ ８.０、３１８.１、３１８.２および３１９を含むがこれに限定されない。オラ ンザピンを用いるカテゴリー３１８.^★の処置は特に好ましい。 ＤＳＭ−IV−Ｒは米国精神医学協会の命名法および統計についての対策委員会 （the Task Force on Nomenclature and Statistics of the American Psychiatric Association）によって作成され、診断カテゴリーを明確に説明し ている。代替の命名法、疾病分類学および病理心理的状態の分類システムが存在 し、こららのシステムが医療科学の進歩とともに発展することは当業者であれば 認識するところであろう。 薬理試験の結果はオランザピンがムスカリンコリン作働性レセプター活性を有 することを示す。３Ｈ−ＳＣＨ２３３３９０（Billardら、Life Science 35：18 85（1984））および３Ｈスピペロン（Seemanら、Nature 216：717（1976））結 合アッセイそれぞれにおける１ｕＭ以下のＩＣ₅₀によって示されるように、この 化合物はドーパミンＤ−１およびＤ−２レセプターにおいて活性がある。さらに オランザピンは５−ＨＴ−２レセプターおよび５−ＨＴＩＣレセプターにおいて 活性がある。本化合物の複雑な薬理学的プロファイルは自閉症および／または精 神薄弱の処置に有用であり得る薬剤を提供する。 自閉的障害および／または精神薄弱の処置に対する本化合物の有用性は以下に 記載の試験によって確認できる。 Ｉ．臨床観察 複数の医療機関にまたがる二重盲検臨床試験を設計し、オランザピンの安全性 および有効性を評価した。患者をオランザピンまたはプラセボに無作為化した。 この試験の結果よりオランザピンが自閉症の処置に有用であることが示される。 さらに、この試験の結果よりオランザピンが精神薄弱の処置に有用であること が示される。 オランザピンは広い投与量領域にわたって有効であり、実際の投与量は処置さ れる状態に依存する。例えば、ヒト成人の処置においては、１日０．２５から５ ０ｍｇ、好ましくは１から３０ｍｇ、最も好ましくは１から２０ｍｇの投与量を 用いることができる。通常、１日一度の投与で充分であるが、分割投与してもよ い。自閉的障害の処置には、１から３０ｍｇ、好ましくは２．５から３０ｍｇの 投与量が適切である。精神薄弱の処置には、一日当たり約１から約３０ｍｇの投 与量が好ましい。放射性ラベルしたオランザピンは唾液中で検出できるため、こ の化合物を患者中で潜在下にモニターし、コンプライアンスを評価できる。 本発明の好ましい製剤は約１から約３０ｍｇまたは１から１０ｍｇのオランザ ピンを有効量の活性成分として含む固形経口製剤である。 上記固形経口製剤は湿気および光から製剤を保護するパッケージング物質に入 れておくのが最も好ましい。例えば適当なパッケージング物質には琥珀色高密度 ポリエチレンボトル、琥珀色ガラスボトルおよび光を通さない物質から作られた 他の容器などがある。パッケージングは乾燥剤パックを含むのが最も好ましい。 この容器はアルミニウム箔ブリスターで密封し、所望の保護を与え、製品の安定 性を維持できる。 普通、オランザピンは経口または注入投与され、通常は医薬組成物の形態で用 いられる。 すなわち、オランザピンを活性成分として製薬的に許容される担体とともに含 む医薬組成物を調製することができる。本発明の組成物の製造には、医薬組成物 調製の通常技術を用いることができる。例えば、通常は活性成分を担体と混合し 、あるいは担体で希釈し、あるいはカプセル剤、サシエ剤、ペーパー剤または他 の容器の剤型とすることができる担体中に封入する。担体が希釈剤として働くと きは、この担体はビヒクルとして働く固形物、半固形物もしくは液状物、賦形剤 または活性成分用媒体である。活性成分は顆粒状の固形容器、例えばサシエ剤に 封入できる。適当な担体をいくつか挙げれば、ラクトース、デキストロース、ス クロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアゴム、リン酸カル シウム、アルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロ ース、メチル−およびプロピル−ヒドロキシ−ベンゾエート、タルク、ステアリ ン酸マグネシウムまたは鉱油である。本発明の組成物は所望ならば、患者に投与 後、敏速な、持続する、あるいは遅延した活性成分の放出を提供するように製剤 化することができる。 投与方法に依存して、中枢神経系症状の処置用組成物は錠剤、カプセル剤、非 経口用の注射用溶液、経皮投与用のゲル剤もしくは懸濁剤、経口用の懸濁剤もし くはエリキシル剤または座薬として製剤化することができる。好ましくは、この 組成物は、各々の投与量が活性成分を０．２５から３０ｍｇ、より通常には１か ら３０ｍｇ含む単位投与剤型として製剤化する。 本発明の材料は購入でき、あるいは通常の当業者に周知の種々の手法によって 調製できる。オランザピンは、引用によってすべて本明細書中に包含される Chakrabarti、米国特許番号５，２２９，３８２号（’３８２）に記載のとおり に調製できる。さらに、以下に製造例を挙げ、特に好ましいII型オランザピン多 形体の製造方法を例示する。 化合物特性化方法は、例えばｘ線粉末パターン分析、熱重量分析（ＴＧＡ）、 示差走査熱量計（ＤＳＣ）、水滴定分析および溶媒含量のＨ¹−ＮＭＲ分析を含 む。 以下の実施例は例示を目的に提供するものであり、特許請求している発明の範 囲を限定するものと考えるべきではない。 製造例１ 技術用等級オランザピン 適当な３つ首フラスコ中に以下のものを加えた： ジメチルスルホキシド（分析用）：６容量 中間体１ ：７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ：６当量 当業者に既知の方法を用いて中間体１を調製できる。例えば、中間体１の調製は ’３８２特許中に教示されている。表面下窒素スパージラインを加え、反応中に 生じたアンモニアを取り除いた。反応物を１２０℃にまで加熱し、反応の間を通 じてこの温度で維持した。次いで反応せずに残った中間体１が≦５％になるま で反応をＨＰＬＣで追跡した。反応完了後、混合物を２０℃にまでゆっくりと冷 却した（約２時間）。次いで反応混合物を適当な３つ首丸底フラスコおよび水浴 に移した。試薬等級のメタノール１０容量を攪拌しながらこの溶液に加え、この 反応物を２０℃で３０分間撹拌した。水３容量をゆっくりと約３０分かけて加え た。反応スラリーを０から５℃にまで冷却し、３０分間攪拌した。生成物をろ過 し、湿ケーキを冷却したメタノールで洗浄した。この湿ケーキを減圧下、４５℃ で一晩乾燥した。得られた生成物は技術用オランザピンと同定された。 収率：７６．７％；有効性：９８．１％ 製造例２ II型オランザピン多形体 技術用等級２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チ エノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン２７０ｇを無水酢酸エチル（２ .７Ｌ）中に懸濁した。この混合物を７６℃にまで加熱し、７６℃に３０分間維 持した。この混合物を２５℃にまで冷却した。得られた生成物を減圧ろ過を用い て単離した。ｘ線粉末分析を用いてこの生成物はII型と同定された。 収量：１９７ｇ II型の上記製造方法は有効性≧９７％、総関連物質＜０．５％および単離収率 ＞７３％の製薬的に洗練された生成物を提供する。 実施例１ 一部のヒドロキシプロピルセルロースを精製水中に溶解し、顆粒形成用溶液を 作成した。高剪断顆粒形成装置中にて残りの極細級ヒドロキシプロピルセルロー ス（総計４．０％ｗ／ｗ最終錠剤重量）をオランザピン（１．１８％ｗ／ｗ）、 ラクトース（７９．３２％ｗ／ｗ）および一部のクロスポビドン（５％ｗ／ｗ） と混合した。添加前にすべての成分を安全ふるいにかけ、顆粒形成装置中で乾燥 混合した。次いで高剪断顆粒形成装置中にてこの混合物をヒドロキシプロピルセ ルロース溶液とともに顆粒形成した。標準的方法を用い、顆粒を湿性サイズ分類 した。次いでこの湿性顆粒を流動床乾燥機中にて乾燥し、サイズを合わせた。次 いでこの物質を転倒容器ミキサーに加えた。 微結晶セルロース（顆粒）（１０％ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム（０ .５％ｗ／ｗ）および残りのクロスポビドンからなる流動粉末を得られた均等サ イズの顆粒に加えた。この混合物を混合し、錠剤圧縮装置の適当な型で圧縮した 。サブコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１０％ｗ／ｗ）を精製水と混合し、溶 液を作成した。核錠剤をほぼ等量のセクションに分け、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース溶液でスプレーコーティングした。この操作は穴のあいたコーティ ングパン中にて行った。核錠剤のコーティング 白色着色料混合物（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリ コール、ポリソルベート８０および二酸化チタン）を精製水と混合し、コーティ ング懸濁液を作成した。サブコーティングした錠剤をほぼ等量のセクションに分 け、上記のコーティング懸濁液でスプレーコーティングした。この操作は穴のあ いたコーティングパン中にて行った。 コーティング錠剤に軽くカルナウバろうを振りかけ、適切な刻印を付した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．自閉的障害の処置を必要としている哺乳類に有効量のオランザピンまたは製 薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする自閉的障 害の処置方法。 ２．自閉的障害が２９９.０、２９９.８０および２９９.１０からなる群から選 択されるＤＳＭ−IV−Ｒカテゴリーとして分類される請求項１に記載の方法。 ３．自閉的障害がＤＳＭ−IV−Ｒカテゴリー２９９.０として分類される請求項 ２に記載の方法。 ４．オランザピンが以下の典型的Ｘ線回折パターン： ［ここにｄは面間隔を表す］ を有するII型オランザピン多形体である請求項１に記載の方法。 ５．オランザピンが以下の典型的Ｘ線回折パターン：［ここにｄは面間隔を表す］ を有するII型オランザピン多形体である請求項２に記載の方法。 ６．有効量が一日当たり約１ｍｇから約２５ｍｇである請求項１に記載の方法。 ７．有効量が一日当たり約１ｍｇから約３０ｍｇである請求項４に記載の方法。 ８．精神薄弱の処置を必要としている哺乳類に有効量のオランザピンまたは製薬 的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする精神薄弱の 処置方法。 ９．精神薄弱が３１７、３１８.０、３１８.１、３１８.２および３１９からな る群から選択されるＤＳＭ−IV−Ｒカテゴリーとして分類される請求項８に記載 の方法。 １０．精神薄弱が３１８.０、３１８.１および３１８.２からなる群から選択さ れる請求項９に記載の方法。 １１．オランザピンが以下の典型的Ｘ線回折パターン： ［ここにｄは面間隔を表す］ を有するII型オランザピン多形体である請求項８に記載の方法。 １２．有効量が一日当たり約１ｍｇから約２５ｍｇである請求項８に記載の方法 。 １３．有効量が一日当たり約１ｍｇから約３０ｍｇである請求項１１に記載の方 法。 １４．自閉的障害の処置において治療上使用するための薬剤を製造するオランザ ピンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の用途。 １５．精神薄弱の処置において治療上使用するための薬剤を製造するオランザピ ンまたは製薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の用途。 １６．オランザピンが以下の典型的Ｘ線回折パターン： ［ここにｄは面間隔を表す］ を有するII型オランザピン多形体である請求項１４または１５のいずれかに記載 の用途。