CZ290899B6 - Alkylaminové deriváty substituovaných chinoxalin-2,3-dionů jako antagonizující činidla glutamátových receptorů a farmaceutická kompozice obsahující tyto deriváty - Google Patents

Alkylaminové deriváty substituovaných chinoxalin-2,3-dionů jako antagonizující činidla glutamátových receptorů a farmaceutická kompozice obsahující tyto deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ290899B6
CZ290899B6 CZ19973872A CZ387297A CZ290899B6 CZ 290899 B6 CZ290899 B6 CZ 290899B6 CZ 19973872 A CZ19973872 A CZ 19973872A CZ 387297 A CZ387297 A CZ 387297A CZ 290899 B6 CZ290899 B6 CZ 290899B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
carbon atoms
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19973872A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ387297A3 (cs
Inventor
Brian Edward Kornberg
Sham Shridhar Nikam
Michael Francis Rafferty
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ387297A3 publication Critical patent/CZ387297A3/cs
Publication of CZ290899B6 publication Critical patent/CZ290899B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

e en se t²k nov °ady substituovan²ch 2,3-dion pou iteln²ch jako neuroprotek n ch inidel. Rovn se t²k nov²ch meziprodukt , zp sob p° pravy a farmaceutick²ch kompozic obsahuj c ch zm n n slou eniny. Slou eniny jsou glutam tov²mi antagonizuj c mi inidly a jsou pou iteln p°i l en mrtvice, mozkov ischemie nebo mozkov ho infarktu, kter jsou zp sobeny tromboembolickou nebo hemoragickou mrtvic , mozkov²m angiospasmem, hypoglykemi , srde n z stavou, epileptick²m stavem, perinat ln asfyxi , anoxi , Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou a Huntingtonovou chorobou.\

Description

Vynález se týká nových antagonizujících činidel glutamátového receptorů, kterými jsou nové sloučeniny 5,6,7,8-substituovaného chinoxalin-2,3-dionového typu. Kondenzovaný kruhový systém je substituován v a- nebo b-poloze aminokyselinovými deriváty. Tyto sloučeniny jsou účinné jako antagonizující činidla dráždivého aminokyselinového receptorů na glutamátových receptorech zahrnujících A-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory a/nebo další receptory, například receptor a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazol-propionové kyseliny (AMPA) a kainatový receptor. Vynález se rovněž týká použití těchto chinoxalin-2,3-dionů jako neuroprotekčních činidel pro ošetření stavů, jakými jsou například mozková ischemie nebo mozkový infarkt, ke kterým dochází v důsledku celé řady příčin, například při tromboembolické nebo hemoragické mrtvici, mozkovém angiospasmu, hypoglykemii, srdeční zástavě, epileptickém stavu, perinatální asfyxii, anoxii, například v důsledku utopení, operačního zákroku na plicích a mozkového traumatu, stejně jako pro ošetření chronických neurodegeneračních chorob, například Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby a jako protikřečové činidlo (antikonvulzivo). Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity při léčení schizofrenie, epilepsie, strachu, bolesti a drogové závislosti. Přílišná dráždivost způsobená neuronovými přenašeči může způsobit degeneraci a smrt neuronů. Dá se předpokládat, že degenerace je částečně zprostředkována excitotoxickým působením dráždivého aminokyselinového (EAA) glutamátu a aspartátu na A-methyl-D-aspartátový (NMDA) receptor, receptor a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionové kyseliny (AMPA) a kainatový receptor. Kainatové receptory a AMPA lze společně označit jako ne-NMDA receptory. Je třeba vzít v úvahu, že excitotoxické působení je zodpovědné za ztrátu neuronů při cerebrovaskulámích chorobách, například mozkové ischemii nebo mozkovém infarktu, které mají za následek celou řadu stavů, mozkový angiospasmus, hypoglykemii, srdeční zástavu, epileptický stav, perinatální asfyxii, anoxii, například v důsledku utopení, operačního zákroku na plicích a mozkového traumatu, stejně jako při chronických neurodegeneračních chorobách, například při Alzheimerově chorobě, Parkinsonově chorobě a Huntingtonově chorobě.
Dosavadní stav techniky
Doposud bylo objeveno několik tříd chinoxalindionových derivátů, které, jak se ukázalo, působí jako antagonizující činidla glutamátového (EAA) receptorů. Mezi tyto antagonizující činidla dráždivého aminokyselinového receptorů, které například blokové AMPA receptory (Bigge C. F. a Malone T. C., Curr. Opin. Ther. Pat.. 1993:951; Rogawski M. A., TIPS, 1993; 14:325). Antagonizující činidla AMPA receptorů zabraňují poškození neuronů v několika modelech globální cerebrální ischemie (Li H. a Buchán A. M., J. Cerebr. Blood Flow Metab.. 1993; 13:933; Nellgard B. a Wieloch T., J, Cerebr. Blood Flow Metab.. 1992; 12:2) a fokální cerebrální ischemie (Bullock R., Graham D. I., Swanson S., McCulloch J., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1994; 14:466; Xue D., Huang Z. -G., Bames K., Lesiuk H. J., Smith K. E., Buchán A. M.,
J. Cerebr, Blood Flow Metab.. 1994; 14:251). AMPA antagonizující činidla prokazují rovněž účinnost v modelech analgezie (Xu X.-J., HAO J.-X, Seiger A., Wiesenfeld-Hallin Z.,
J. Pharmacol. Exp. Ther.. 1993; 267:140) a epilepsie (Namba T., Morimoto K., Sáto K., Yamada N., Kuroda S., Brain Res.. 1994; 638:36; Brown S. E., McCulloch J., Brain Res.. 1994; 641:10; Yamaguchi S. I., Donevan S, D., Rogawski M. A., Epilepsy Res.. 1993; 15:179; Smith S. E., Durmuiler N., Meldrum B. S., Eur, J. Pharmacol.. 1991; 201:179). Antagonizující činidla AMPA receptorů rovněž vykazují určitý příslib při léčení chronických neurodegenerativních chorob, jakými jsou například Parkinsonova choroba (Klockgether T., Turski L., Honoré T., Zhang Z., Gash D. M., Kurlan R., Greenamyre J. T., Ann. Neurol.. 1993; 34(4):585-593).
-1 CZ 290899 B6
Antagonizující činidla receptoru dráždivých aminokyselin, které blokují NMDA receptory, jsou rovněž považovány za použitelné při léčení zmíněných chorob. NMDA Receptory jsou zcela zahrnuty vjevu excitotoxicíty, která může být rozhodujícím určujícím prvkem pro vznik několika neurologických chorob. Je známo že tyto choroby jsou reakcí na zablokování NMDA receptoru 5 a zahrnují akutní mozkovou ischemii (například mrtvici nebo poškození mozku), muskulámí spasmus, konvulzivní choroby, neuropatickou bolest a úzkost a mohou být významným kauzálním faktorem při chronických neurodegeneračních chorobách, například při Parkinsonově chorobě (Klockgether T., Turski L., Ann. Neurol.. 1993; 34:585-593), viru lidské imunodefinicience (HIV) týkající se poškození neuronů, amyotropické laterální skleróze (ALS), 10 Alzheimerově chorobě (Francis P. T., Sims N. R., Procter A. W., Bowen D. M., J, Neurochem..
1993; 60(5):1 589-1 604) a Huntingtonově chorobě (viz Lipton S., TINS, 1993; 16(12):527-532; Lipton S. A., Rosenberg P. A., New Eng. J. 1994; 33 0(9):613-622; a Bigge C. F., Biochem. Pharmacol.. 1993; 45:1 547-1 561 a zde uvedené poznámky). Antagonizující činidla NMDA receptorů lze rovněž použít jako prevenci před vytvořením návyku na opiát nebo jako prostředek 15 napomáhající kontrole abstinenčních příznaků, ke kterým dochází v důsledku drogové závislosti (Evropská patentová přihláška 488,959A).
Související patentový spis US 08/124,770 popisuje chinoxalindionové deriváty antagonizující glutamátový receptor, které mají obecný vzorec:
ve kterém
A znamená pěti- až sedmičlenný kruh obsahující atom dusíku, který může být substituován atomem vodíku, alkylovou skupinu nebo CH2CH2OH. Tato patentová přihláška nepopisuje ani 25 nenavrhuje sloučeniny, které by měly jako substituenty aminoskupinu, ani metodologii potřebnou pro jejich přípravu.
Související patentová přihláška US 08 404 400 popisuje antagonizující činidla glutamátového receptoru, kterými jsou chinoxalindiony obecného vzorce
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, ve kterých
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu;
-2CZ 290899 B6
X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, COOH, CONR4R5, SO2R4, SONR4R5, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, (CH2)zCONR4R5, (CH2)zCOOR4 nebo NHCOR4, ve kterých R4 a R5 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu, a Z znamená celé číslo od 0 do 4;
R2 znamená alkylCOOR3, alkylaminovou skupinu, alkylguanidinovou skupinu, arylovou skupinu, alkylaiylovou skupinu, COalkylovou skupinu, COalkylarylovou skupinu, CONR3alkylovou skupinu, CONR3arylovou skupinu, CONR3alkylarylovou skupinu, CSNR3alkylovou skupinu, CSNR3alkylarylovou skupinu nebo obecně aminokyselinový zbytek navázaný přes amidovou vazbu, přičemž R3 zde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkylarylovou skupinu; a man znamenají nezávisle 0, 1 nebo 2, za předpokladu, že m+n je větší než 1.
Tato patentová přihláška nepopisuje ani nenavrhuje sloučeniny, jako jsou sloučeniny podle vynálezu, které by měly v a- nebo b-polohách jako substituenty aminy, ani metodologii potřebnou pro jejich přípravu.
Patentová přihláška JP06228112-A popisuje antagonizující činidla glutamátového receptoru, kterými jsou chinoxalin-2,3(lH,4H)dionové deriváty obecného vzorce
ve kterém
Ri znamená atom vodíku, nitroskupinu nebo CF3;
kruh A znamená nasycený heterocyklický kruh obsahující atom dusíku, který může dále obsahovat atom síry nebo atom kyslíku;
R2 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, COOH, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu nebo nižší alkoxykarbonylaminoskupinu. Tento dokument nepopisuje ani nenavrhuje sloučeniny podle vynálezu, které by musely být vázány k chinoxalindionovému kondenzovanému kruhovému systému pomocí alkylenu.
Patentový spis WO 93/08188 chrání tricyklický chinoxalindion obecného vzorce
který je použitelný jako selektivní antagonizující činidlo glutamátových receptorů.
-3CZ 290899 B6
Evropská patentová přihláška 0627434 chrání tricyklický chinoxalindion níže uvedeného obecného vzorce I, který je selektivním antagonizujícím činidlem glycinového vazebného místa
NMDA receptorů
a ve kterém X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu;
Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo cykloalkylalkylovou skupinu;
G znamená -CONR2- nebo -NR2CO-, ve kterých R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
J znamená kyselinovou skupinu nebo skupinu, která je v ní in vivo konvertibilní;
E znamená bazickou skupinu nebo skupinu, která je v ní in vivo konvertibilní;
Y znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu, alkenylenovou skupinu, substituovanou alkylenovou skupinu nebo Y]-Q-Y2, ve kterém Yi znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu, Y2 znamená alkylenovou skupinu, a Q znamená heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom kyslíku nebo atom síry; a
Z znamená alkylenovou skupinu.
WO 94/26747 Popisuje sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, které jsou použitelné při ošetření cerebrovaskulámích poruch
-4CZ 290899 B6 a ve kterých
Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
X znamená atom kyslíku nebo NOR2, ve kterém R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu;
Y znamená N-R4, kde R4 znamená atom vodíku, OH nebo alkylovou skupinu;
n znamená 0 nebo 1;
R$ znamená fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny mohou být substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom vodíku, CF3, NO2, aminoskupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu a fenylovou skupinu; a
A znamená pěti- až sedmičlenný kruh kondenzovaný s benzokruhem v polohách označených jako poloha a a b.
Sloučeniny podle vynálezu se liší od známého stavu techniky tím, že představují nekoplanámí sloučeniny s vyšší rozpustností, a tedy lepší schopností pronikat hematocerebrální bariérou, což jsou pro farmaceutické látky důležité vlastnosti.
Cílem vynálezu je tedy poskytnout nové chinoxalindiony substituované aminy v a- a b-poloze, které by působily jako antagonizující činidla.
Podstata vynálezu
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká substituovaných chinoxalin-2,3-dionů obecného vzorce I:
ve kterých mají R, Rb R2, R3, R4, R5, Rlb R12 a n významy, které budou definovány níže, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu definovanou obecným vzorcem I v množství účinném pro ošetření cerebrovaskulámích poruch, které reagují na blokaci glutamátových receptorů (například receptorů a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionové kyseliny (AMPA) a kainatového receptorů) a farmaceuticky přijatelný nosič. Příkladné poruchy reagující na tuto léčbu zahrnují cerebrální ischemii způsobenou poraněním mozku, hypoglykemií, srdečním infarktem a chirurgickým zákrokem; úzkost a schizofrenii; a chronické neurodegenerativní poruchy, například Huntingtonovou chorobu, ALS, Parkinsonovu chorobu a Alzheimerovu chorobu. Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být rovněž použita jako analgetikum nebo při léčení epilepsie.
-5CZ 290899 B6
Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí nových způsobů přípravy 2,3-chinoxalindionů.
Ještě dalším předmětem vynálezu je poskytnutí nových meziproduktů použitelných při přípravě
2,3-chinoxalindionů podle vynálezu.
Substituovanými chinoxalin-2,3-diony jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R znamená sekundární nebo terciální amin obecného vzorce
ve kterém
Rii a Rn znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu s pětičlenným kruhem obsahujícím 2 heteroatomy, kterými jsou atomy kyslíku,
R
ve kterém g znamená celé číslo od 0 do 3 a
Ri3 a R]4 nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které je arylovým zbytkem fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny,
-6CZ 290899 B6 alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 1,3-benzodioxol-5-ylové skupiny a heteroalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a s 1 heteroatomem zvoleným z dusíku a síry; a
R|5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3— benzodioxol-5-ylové skupiny, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které je arylovým zbytkem fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3-benzodioxol-5-ylové skupiny, heteroaralkylovou skupinu, kterou je výše definovaná aralkylová skupina s 1 nebo více heteroatomy zvolenými z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a
NRi6Ri7, ve které se
Ri6 a Rn nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3benzodioxol-5-ylové skupiny, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, thioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
ve kterém „alkyl“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, p a p' znamenají nezávisle celé číslo zvolené od 0 do 1 a ve kterém mohou být ve druhém kruhu 1 nebo 2 atomy uhlíku nahrazeny 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry;
za předpokladu, že Rn a Rn neznamenají současně atom vodíku;
n znamená 1;
-7CZ 290899 B6
Ri znamená atom vodíku;
alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
aralyklovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které je arylovým zbytkem fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5-ylové skupiny;
karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; fosforoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo fosfonoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu;
R3 a R4 znamenají nezávisle atom vodíku;
alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
atom halogenu;
halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nitroskupinu;
kyanoskupinu;
SO2CF3;
C(O)R6,
CH2SO2R6, (CH2)mCO2R9, ve kterém R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo výše definovanou aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (CH2)mCONR7R3, (CH2)mSO2NR7R8 nebo
NHCORé, ve ketiých m znamená celé číslo od 0 do 4 a
Ré znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina případně substituovaná 1 až substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3benzodioxol-5-ylové skupiny, aralkylovou skupinu definovanou výše, přičemž
R7 a Rg nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralyklovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které je arylovým zbytkem fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5-ylové skupiny, nebo arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, thioalkoxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny,
-8CZ 290899 B6 aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5-ylovéskupiny;
R5 znamená atom vodíku;
alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; atom halogenu;
halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou atomy chloru, fluoru, bromu nebo jodu;
arylovou skupinu, kterou je fenylová skupiny případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5-ylové skupiny;
aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které je arylovým zbytkem fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3benzodioxol-5-ylové skupiny;
heteroarylovou skupinu, jakou je 2-, 3- nebo 4—piridinylová skupina, 2-, 4- nebo 5pyrimidinylová skupiny nebo 2-, 3-thienylová skupina, izochinoliny, imidazoliny, pyrroly, indoly a thiazoly;
nitroskupinu; kyanoskupinu; trifluormethylsulfonylovou skupinu;
C(O(Ré, (CH2)mCO2R9, (CH2)mCONR7R8, SONR7R8 nebo NHCOR^, ve kterých má m, R7 a R8 výše definované významy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se rovněž týká substituovaných chinoxalin-2,3-dionů obecného vzorce I podle vynálezu jako léčiva pro léčení cerebvaskulámích poruch citlivých na blokaci glutamátových receptorů NMDA.
Vynález se rovněž týká substituovaných chinoxalin-2,3-dionů obecného vzorce I podle vynálezu jako léčiva pro léčení poruch reagujících na antagonismus glutamátových nebo aspartátových receptorů u člověka.
Vynález se dále týká substituovaných chinoxalin-2,3-dionů obecného vzorce I podle vynálezu jako léčiva pro léčení cerebrální hypoxie/ischemie.
Vynález se dále týká substituovaných chinoxalin-2,3-dionů obecného vzorce I podle vynálezu jako léčiva pro léčení Alzheimerovy choroby.
Vynález se dále týká substituovaných chinoxalin-2,3-dionů obecného vzorce I podle vynálezu jako léčiva pro léčení Parkinsonovy choroby.
Vynález se dále týká substituovaných chinoxalin-2,3-dionů obecného vzorce I podle vynálezu jako léčiva pro léčení Huntíngtonovy choroby.
Vynález se dále týká substituovaných chinoxalin-2,3-dionů obecného vzorce I podle vynálezu jako léčiva pro léčení poruch reagujících na antikonvulziva.
-9CZ 290899 B6
Rn a Rj? nejsou spojeny a neznamenají aminokyseliny. Tato skupina znamená sekundární nebo terciální amin nesoucí substituované alkylové skupin}'. Tyto skupiny zahrnují atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například
alkenylalkylovou skupinu, alkylalkenylovou skupinu,
alkynylalkylovou skupinu, alkylalkynylalkylovou skupinu, xch3 'JxJ__ ' ' n
R’ nearomatickou heterocykloalkylovou skupinu s pětičlenným kruhem obsahujícím 2 heteroatomy, kterými jsou atomy kyslíku,
hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku,
-10CZ 290899 B6
/
aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku,
thioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku,
a
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
-11 CZ 290899 B6
R znamená
kde Rn a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nearomatickou heterocykloalkylovou skupinu s pětičlenným kruhem obsahujícím 2 heteroatomy, kterými jsou atomy kyslíku,
R]3 a R14 znamenají nezávisle atom vodíku, nebo výše definovanou alkylovou, aralkylovou nebo heteroaralkylovou skupinu, r i -<C)q-C-R15 nebo ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 3 a R]5 znamená atom vodíku nebo výše definovanou alkylovou, aralkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
NRI6Ri7, ve kterém se Ri6 a R17 nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a výše definovanou arylovou skupinu.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Rn a Rj2 znamenají nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, výše definovanou heterocykloalkylovou skupinu, výše definovanou alkylaminoalkylovou skupinu, výše definovanou aminoalkylovou skupinu, výše definovanou hydroxyalkylovou skupinu a alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy- i alkylovém zbytku.
Ještě výhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
Rn a R]2 každý nezávisle znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu nebo
-12CZ 290899 B6 cyklohexylovou skupinu;
Ri znamená atom vodíku;
R2 znamená atom vodíku;
R3 a R4 znamenají nezávisle atom vodíku nebo nitroskupinu; a
R5 znamená methylovou skupinu.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující:
5-diethylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion;
5-dipropylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion;
5-dibutylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion;
5-cyklohexylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion;
5-[(cyklohexylmethylamino)methyl]-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion; a
5-dimethylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny dále tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Tyto formy rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnující soli odvozené znetoxických anorganických kyselin, například z kyseliny chlorovodíkové kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fosforečné, a stejně tak soli odvozené z netoxických organických kyselin, například alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylem substituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin. Tyto soli tedy zahrnují sulfát, disíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, dusičnan, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, difosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tertarát, methansulfonát apod. Rovněž uvažovanými solemi jsou soli aminokyselin, například arginát apod., a glukonát, galaktuonát (viz například Berge S. M. a kol., „Pharmaceutical Salts“ Joumal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19).
Soli bazických sloučenin se připraví konvenčním uvedením volné bazické formy do styku s dostatečným množstvím kyseliny požadované pro přípravu soli,. Volná bazická forma může být opět izolována konvenčním uvedením soli do styku s bází a izolováním volné báze. Volné bazické formy se od svých solných forem poněkud liší, pokud jde o určité fyzikální vlastnosti, například o rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely vynálezu je lze považovat za ekvivalentní formy.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nerozpustných formách, stejně jako v rozpuštěných formách, například v hydratovaných formách. Rozpuštěné formy včetně hydratovaných forem jsou ekvivalentní s nerozpuštěnými formami, a tedy je třeba rovněž je zahrnout do rozsahu vynálezu.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako směs cis- a trans- izomerů směs R a S izomerů, nebo jako individuální cis- a /rans-izomery jako R a S stereoizomery. Směs izomerů, stejně jako jednotlivé izomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
U sloučenin obecného vzorce I výraz „alkylová skupina“, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený uhlovodíkový radikál mající 1 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje například methylovou
- 13CZ 290899 B6 skupinu, ethylovou skupinu, /i-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, w-butylovou skupinu, se^-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, w-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu apod.
Výraz „karboxylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovanou alkylovou skupinu, která je navázána na karboxylovou skupinu.
Výraz „fosforoalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovanou alkylovou skupinu, navázanou na fosforskupinu.
Výraz „fosfonoalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovanou alkylovou skupinu, navázanou na fosfonylovou skupinu.
Výraz „alkenylová skupina“, jak je zde použit, znamená přímý nebo větvený nenasycený uhlovodíkový radikál mající 3 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje například 2-propenylovou skupinu, 1-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, 1-pentenylovou skupinu, 2-pentenylovou skupinu, 3-methyl-3-butenylovou skupinu, 1-hexenylovou skupinu, 2-hexenylovou skupinu,
3-hexenylovou skupinu apod.
Výraz „alkynylová skupina“, jak je zde použit, znamená přímou nebo větvenou alkynylovou skupinu mající 2 až 6 atomů uhlíku a zahrnuje například ethynylovou skupinu, 2,3-propynylovou skupinu, 2,3-butynylovou skupinu a 3,4-butynylovou skupinu.
Výraz „alkoxyskupina“, jak je zde použit, znamená (7-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž „alkylová skupina“ má výše definovaný význam.
Výraz „arylová skupina“, jak je zde použit, znamená aromatický radikál, kterým je fenylová skupina substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z výše definované alkylové skupiny, výše definované alkoxyskupiny, výše definované thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminóskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5-ylové skupiny.
Výraz „aralkylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovanou arylovou a alkylovou skupinu a bez omezení zahrnuje například benzylovou skupinu, 2-fenylethlovou skupinu,
3-fenylpropylovou skupinu; přičemž výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina.
Výraz „heteroarylová kyselina“, jak je zde použit, znamená heteroaromatický radikál, který zahrnuje například 2-, 3- nebo 4-piridinylovou skupinu, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylovou skupinu nebo 2-, 3-thienylovou skupinu, izochinoliny, chinoliny, imidazoliny, pyrroly, indoly a thiazoly.
Výraz „atom halogenu“, jak je zde použit, znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Výraz „halogenalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovaný atom halogenu a alkylovou skupinu, například trifluormethylovou skupinu a trichlormethylovou skupinu.
Výraz „alkylová skupina“, jak je zde použit, znamená výše definovanou arylovou skupinu a alkylovou skupinu a zahrnuje například benzylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu,
3-fenylpropylovou skupinu; přičemž výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina.
Výraz „heterocykloalkylová skupina“, jak je zde použit, znamená alicyklický kruh s jedním nebo více atomy substituovanými heteroatomem, například atomem dusíku, atomem kyslíku a atomem síry.
- 14CZ 290899 B6
Spirokruhy zahrnují například pětičlenné nebo šestičlenné kruhy sdílející jeden společný atom uhlíku.
Druhým kruhem může být rovněž gemdialkylová skupina namísto kruhu.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnotné biologické vlastnosti, mezi které se řadí jejich silně antagonizující vlastnosti, pokud jde o dráždivě aminokyseliny (EAA) na jednom nebo několika vazných místech na glutamátových receptorech: vazná místa kyseliny AMPA (7č5)-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionové (nebo kyseliny kainové) na AMPA 10 (ne-NMDA receptorech) nebo glycinových místech NMDA receptorů.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují vazebnou afinitu kAMPA receptorům, měřeno způsobem popsaným v publikaci, jejímž autorem je Honoré T. a kol., Neuroscience Letters, 1985; 54: 27-32. Výhodné sloučeniny vykazují v tomto testu IC5o hodnoty nižší než 100 μΜ. Sloučeniny 15 podle vynálezu vykazují vazebnou afinitu k kainatovém místu (ne-NMDA receptoru), měřeno způsobem popsaným v publikaci, jejímiž autory jsou London E. D. a Coyle J., Mol, Pharmacol., 1979; 15:492. Sloučeniny podle vynálezu vykazují pojivovou afinitu ke glycinovému místu NMDA receptoru způsobem, který popsal Jones S. M. a kol. v Pharmacol. Methods, 1989; 21:161. Pro měření funkční AMPA antagonizující aktivity vlivů činidel na nervovém poruchy 20 indukované AMPA, účinky činidel na nervové poruchy indukované AMPA v primárních kortikálních neuronových kulturách, se použily techniky podobné technikám, které popsal Koh J.-Y. a kol. v J. Neurosci, 1990; 10:693. Kromě toho poškození neuronů, ke kterému došlo v důsledku dlouhodobého vystavení vlivu 100 μΜ AMPA, lze stanovit na základě uvolnění cytosolové enzymatické laktátové dehydrogenázy (LDH).
Vybrané sloučeniny podle vynálezu se testovaly za použití jednoho nebo několika výše popsaných testů. Data získaná při provádění těchto testů jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1. IC50 Hodnoty shrnuté v tabulce 1 jsou mírou koncentrace (μΜ) testované látky, která inhibuje 50 % indukovaného uvolnění z testovaných receptorů.
Tabulka 1
Sloučenina číslo Chinoxalindiony
IC50 (μΜ)
AMPA KA
1 1,501 4,483
2 0,689 6,647
3 1,631 24,93
4 4,643 20,50
5 1,264 5,128
6 3,226 5,331
7 1,15 8,23
Kromě toho je běžným indikátorem in vivo CNS aktivity týkající se protikřečových účinků 35 a potencionální ochrany neuronů test prováděný u myší CF-1 (20 g až 25 g), který stanovuje maximální možný elektrošok (MES), který je prováděn za použití komeálních elektrod něžnými, již popsanými technikami (Králi a kol. Epilepsia, 1988; 19:409-428). Sloučeniny podle vynálezu zpravidla vykazují hodnoty ED50 nižší než 50 mg/kg.
MES (IV) Data pro sloučeninu 1 z tabulky 1
-15CZ 290899 B6
Tabulka 2
Sloučenina 1; MES Data
Čas (min) Dávka (mg/kg) Chráněných (%) Ataxických (%)
3 10 40 0
30 60 20
30 10 60 40
30 80 40
Sloučeniny podle vynálezu, společně s běžným adjuvantem, nosičem nebo ředidlem, mohou být zpracovány do formy farmaceutických kompozic a jejich jednotkových dávek, a v takové formě mohou být použity ve formě pevných látek, například tablet nebo plněných kapslí, nebo tekutin, například roztoků, suspenzí, emulzí, elixírů, nebo plněných kapslí pro orální použití; ve formě čípků pro rektální podání; nebo ve formě sterilních injektovatelných roztoků pro parenterální (včetně podkožního) podání, takové farmaceutické kompozice a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat běžné přísady v běžných množstvích, případně s dalšími účinnými složkami. Takové jednotkové dávkové formy mohou obsahovat vhodné účinné množství účinné složky odpovídající zamýšlenému dennímu dávkovému rozmezí, které má být použito. Takže tablety obsahující 10 mg účinných látek, nebo obecněji 0,1 mg až 100 mg účinné složky na tabletu, představují vhodnou reprezentativní jednotkovou dávkovou formu.
Výhodné jsou pevné formy farmaceutických kompozic pro POI podání a injektovatelné roztoky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou maximálně užitečné při léčení poruch centrální nervové soustavy, které jsou spojeny s jejich biologickou aktivitou. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy podávány subjektu včetně člověka, který vyžaduje toto léčení, ke zmírnění nebo eliminaci indikace, která souvisí s biologickou aktivitou těchto sloučenin. To zahrnuje zejména psychózu vyvolanou dráždivými aminokyselinami, úzkost vyvolanou dráždivými aminokyselinami, ischemii vyvolanou dráždivými aminokyselinami, Parkinsonovu chorobu vyvolanou dráždivými aminokyselinami, křeče vyvolané dráždivými aminokyselinami a migrénu vyvolanou dráždivými aminokyselinami. Vhodné dávkové rozmezí se pohybuje od 0,1 mg/den do lOOOmg/den, výhodněji od 10 mg/den do 50 mg/den a nejvýhodněji od 30 mg/den do 100 mg/den, jako obvykle v závislosti na způsobu podání, formě podávané kompozice, indikaci, zvoleném pacientovi, tělesné váze pacienta atd., a v jednotlivých případech závisí na preferenci a zkušenosti daného lékaře nebo veterináře.
Následující reakční schémata a příkladná provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
-16CZ 290899 B6
Příklady provedení vynálezu
Obecná reakční schémata I a II ilustrují přípravu sloučenin, ve kterých R4 znamená nitroskupinu; nicméně nitrační krok lze nahradit aromatickou elektrofilní substitucí, ve které se použije jiné 5 elektrofilní činidlo.
Obecné reakční schéma I
Krok (a) výše uvedeného obecného reakčního schématu I zahrnuje uvedení nitroanilinového derivátu obecného vzorce 1 do reakce s aminem obecného vzorce 2 a v přítomnosti triarylfosfinu, výhodně trifenylfosfinu a diesteru diazodikarboxylátu, výhodně diethyldiazodikarboxylátu v roztoku uhlovodíkového rozpouštědla, jakým je například benzenové nebo etherové rozpouštědlo, například THF, výhodně benzen, přibližně při teplotě 5 °C. Reakční směs se míchadla 2 až 16 hodin a monitorovala pomocí chromatografie na tenké vrstvě (SiO2, pet. ether
-17CZ 290899 B6 ku EtOAc, 1:1). Rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a produkt se izoloval pomocí sloupcové chromatografie (S1O2, směs pet. etheru a EtOAc).
Krok (b) zahrnuje redukci nitroanilinového derivátu obecného vzorce 3 pomocí hydrogenolýzy (H2, přibližně 0,345 MPa) v přítomnosti katalyzátoru, například Ra Ni nebo Pd/C, výhodně Ra Ni v hydroxylovaném rozpouštědle, například v methanolu. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát po odpaření poskytl o-fenylendiaminový derivát, který se použil bez dalšího čištění v následujícím kroku.
Krok (c) zahrnuje reakci o-fenylendiaminového derivátu obecného vzorce 4 s derivátem kyseliny oxalové, například dimethyloxalátem v hydroxylovaném rozpouštědle, například v methanolu, při refluxních teplotách po dobu 12 až 14 hodin. Reakční směs se částečně odpařila a poskytla surový produkt, který se čistil pomocí krystalizace.
Krok (d) zahrnuje uvedení chinoxalin-2,3-dionového derivátu obecného vzorce 5 do reakce s nitrační směsí, výhodně směsí KNO3 a kyseliny sírové nebo TFA, při teplotě pohybující se v teplotním rozmezí od 0 °C do pokojové teploty. Reakční směs se přelila přes led a získaná pevná látka se čistila krystalizací nebo za použití sloupcové chromatografie (SiO2, směs pet. ether:EtOAc).
Obecné reakční schéma II
Krok (a) ve výše uvedeném reakčním schématu II zahrnuje bromaci nitroanilinového derivátu obecného vzorce 1 bromačními činidly, např. CBq/PPlh nebo PBr3 v rozpouštědle, jakým je například ether. Těkavé materiály se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se použil přímo v kroku (b) nebo se čistil za použití sloupcové chromatografie (S1O2, směs pet. etheru a EtOAc).
Krok (b) zahrnuje uvedení benzylbromidového derivátu obecného vzorce 2 do reakce s vhodnou aminosloučeninou obecného vzorce 3 v přítomnosti báze, například triethylaminu v etherovém rozpouštědle, například v THF, při teplotách pohybujících se v teplotním rozmezí od 10 °C do 60 °C. Reakční směs se odpařila za sníženého tlaku a ochladila vodou. Produkt se extrahoval rozpouštědlem, například EtOAc. Konečný produkt se čistil pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, směs pet. etheru a EtOAc).
Ze sloučeniny obecného vzorce 3 uvedené v reakčním schématu II nelze dále odvodit sloučeniny obecného vzorce 4, 5 a 6 uvedené v reakčním schématu I.
Tato obecná reakční schémata pokrývají většinu konečných produktů podle vynálezu, Ostatní produkty lze připravit pomocí známých experimentálních postupů.
-18CZ 290899 B6
Reakční schéma 1
Japonsko, 1977; 50:3276-3280
1, KOH/H2O:MeOH
2. NRjRj/PPhj, DEAD nebo PBrj/NR^/TEA
Reakční schéma 1
- 19CZ 290899 B6 (2-Am ino-6-methylfenyl)methanol
Kyselina 2-amino-6-methylbenzoová (45 g, 300 mmol) se suspendovala v etheru a do suspenze se po částech přidal LAH (13,26 g, 350 mmol). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny a ochladila vodným NH4CI. Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se extrahoval etherem (3 x 200 ml). Mokrý filtrační koláč se rovněž promyl etherem (200 ml), etherové roztoky se spojily a promyly vodou (200 ml) a vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo poskytlo po odpaření krystalický produkt (19,04 g, 46%), t.t. 78 °C až 81 °C; MS (Cl): M+l = 138.
2-Acetylamino-6-methylbenzylester kyseliny octové
Roztok 2-amino-6-methylfenylmethanolu (19,04 g, 138,9 mmol) v anhydridu kyseliny octové (100 ml) se ohřál na 50 °C a při této teplotě se udržoval 2 hodiny. Přebytek anhydridu kyseliny octové se odstranil pod vakuem a poskytl bledě hnědou pevnou látku vykrystalizovanou z CC14 (29,8 g, 97%) t.t. 118 °C až 119 °C (resp. 118 °C až 118,5 °C); MS (Cl): M+l = 222.
2-Acetylamino-6-methyl-3-nitrobenzylester kyseliny octové
Do roztoku 2-acetylamino-6-methylbenzylesteru kyseliny octové v kyselině octové (400 ml) se po kapkách za stálého míchání a při teplotě udržované pod 5 °C přidala kyselina dusičná (60%, 16 ml). Reakční směs se míchala další 2 hodiny při pokojové teplotě, nalila do ledové vody a míchala další 0,5 hodiny. Oddělený hnědý olej se ošetřil ethylacetátem (50 ml) a poskytl žlutohnědé jehličky (7,65 g, 18,5%), t.t. 148 °C až 149 °C (resp. 147 °C až 148 °C); MS (Cl): M+l = 267.
(2-Amino-6-methyl-3-nitrofenyl)methanol
2-Acetylamino-6-methyl-3-nitrobenzylester kyseliny octové (7 g, 26,2 mmol) se rozpustil v methanolické KOH (0,5N). Roztok se po jedné hodině míchání při pokojové teplotě odpařil.
-20CZ 290899 B6 produkt se extrahoval v EtOAc (150 ml), promyl vodou a solankou a sušil nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařování rozpouštědla poskytlo oranžové jehličky (4,45 g, 93,4%), t.t. 134 °C až
136 °C (resp. 135 °C až 136 °C).
Obecný postup pro způsob přípravy 2-(disubstituovaného)aminomethyl-3-methyl-6-nitrofenylaminu
Do suspenze (2-amino-6-methyl-3-nitrofenyl)methanolu (1 ekviv.) a PPh3 (l,5ekviv.) v benzenu (10 ml), se pod dusíkem při teplotě 5 °C přidal diethylazodikarboxylát (DEAD) 10 (1,5 ekviv.). Reakční směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu a míchala 2 hodiny. Tmavá reakční směs se zahustila pod vakuem a zbytek se čistil za použití chromatografie přes silikagel (eluční směs hexany ku ethylacetátu, 95:5 až 75:25) a poskytl požadovaný produkt. Různé syntetizované deriváty jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina
Struktura Výtěžek MS (%) (Cl, M+1)
2- Dimethylaminomethyl-
3- methyl-6-nitrofenylamin
2- Diethylaminomethyl-
3- me thyl-6-nitrofenylamin
210
238
-Dipropylaminome thyl3-methyl-G-nitrofenylamin
-Dibutylaminomethyl -
-methyl-6-nitrofenylamin
268
294
-21 CZ 290899 B6
Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina
Struktura Výtěžek (%)
MS (Cl, M+l)
2-Cyklohexylaminomethyl-3-methyl-6-nitrofenylamin
264
2-[(Cyklohexylmethylaminojmethyl]-3-methyl-6-nitrofenylamin
2-[(Isopropylmethylaminojmethyl]-3-methyl-6-nitrofenylamin
278
238
2-[(Butylmethylamino)methyl]-3-methyl-6-nitrofenylamin
2-[([1,3]Dioxolan-2-ylmethyl-methylamino)methyl]-3-methyl-6-nitrofenylamin
252
282
-22CZ 290899 B6
Obecný postup pro způsob přípravy 3-dialkylaminomethyl-4-methylbenzen-l,2-diaminu
Roztok 2-disubstituovaného aminomethyl-3-methyl-6-nitrofenylaminu (1 ekviv., přibližně
5 mmol) v methanolu (75 ml) se hydrogenoval (CH2, 0,345 MPa) v přístroji Parr. Reakční směs se monitorovala chromatografií na tenké vrstvě (SiO2, pet. ether ku EtOAc, 1:1) a po ukončení reakce se směs přefiltrovala. Filtrát se zahustil a získaný produkt se použil dále, bez dalšího čištění.
Obecný postup pro způsob přípravy 5-dialkylaminomethyl-6-methyl-l,4-dihydrochinoxalin-
2,3-dionu
Roztok 3-dialkylaminomethyl-4-methylbenzen-l,2-diaminu (1 ekviv.) a dimethyloxalátu (1,5 ekviv.) v methanolu (35 ml) se ohřál na refluxní teplotu a při této teplotě se udržoval 15 16 hodin. Reakční směs se částečně odpařila a poskytla produkt ve formě pevné látky, která se použila dále bez dalšího čištění. Sloučeniny syntetizované tímto způsobem jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 2.
-23CZ 290899 B6
Tabulka 2
Sloučenina
Struktura Výtěžek (¾)
MS (Cl, M+l)
5- Dime thy 1 aminome thyl -
6- methyl-1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dioD
234
5-DiethylaminomethylG-methyl-1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
H
262
-Dipropylaminomethyl-
-me thyl -1,4- dihydro chinoxalin-2,3-dion
3a
290
-Dibutylaminome thyl -
- me thyl-1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
5-Cyklohexylaminoir.ethyl-6-methyl-l, 4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
5-[(Cyklohexylmethylamino)methyl]-6-methyl-1, 4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
5-[(Isopropylmethylaminojmethyl] -6-methyl-1, 4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
318
288
302
202
-24CZ 290899 B6
Tabulka 2 - pokračování
Sloučenina
Struktura Výtěžek MS (%) (Cl, M+l)
5-[(Butylmethylamino)methyl]-6-met.hyl-1, 4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
276
5-[([1,3]Dioxolan-2-ylmethyl-methylamino)methyl]-6-methyl-1,4-dihydrochinoxalin-2, 3-dion
306
Obecný postup pro způsob přípravy 5-dialkylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dionu
Do roztoku 5-dialkylaminomethyl-6-methyl-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dionu (1 ekviv., 10 přibližně 2 mmol až 5 mmol) v koncentrované H2SO4 (5 ml) nebo TFA (5 ml) se při 0 °C za stálého míchání přidal KNO3. V případě, kdy H2SO4 představovala rozpouštědlo, se reakční směs přelila přes led a získala se pevná látka, která se čistila krystalizací nebo za použití sloupcové chromatografie (SiO2, CHC13, a CHCI3 ku MeOH, 95:5) a poskytla čistý produkt. Pokud se jako rozpouštědlo použil TFA, potoms e přebytek TFA odpařil (<35 °C) a získaná pevná látka se po 15 neutralizaci NH3 čistila již popsaným způsobem.
Sloučeniny syntetizované tímto způsobem jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 3.
-25CZ 290899 B6
Tabulka 3
Sloučenina
Struktura
Výtěžek (%)
MS (Cl, M+l)
5-Dimethylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l, 4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
5-Diethylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
5-Dipropyiaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l, 4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
5-Dibutylaminoniethyl-6-methyl-7-nitro-l, 4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
5-Cyklohexylaminomethyl—6-methyl—7-nitro-1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
279
307
335
363
333
-26CZ 290899 B6
Tabulka 3 - pokračování
Sloučenina
Struktura Výtěžek (%)
MS (Cl, M+l)
5-[(Cyklohexylmethylamino)methyl]-6-methyl-7-nitro1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
5-[{Isopropylmethylamino)methyl] -6-methyl-7-nitro1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
5-[(Butylmethylamino)methyl]-6-methyl-7-nitro1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
5- [ ([1,3]Dioxolan-2-ylmethyl-methylamino)methyl]-6-methyl-7-nitro1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion
347
307
321
351
-27CZ 290899 B6

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované chinoxalin-2,3-diony obecného vzorce I (D, ve kterém
    R znamená sekundární nebo terciální amin obecného vzorce ve kterém
    Rn a R12 znamenají každý nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu s pětičlenným kruhem obsahujícím 2 heteroatomy, kterými jsou atomy kyslíku,
    Γ II
    -(C)q-C-R15 *14 ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 3 a
    Rn a Rj4 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které je arylovým zbytkem fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, thioalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, atomu
    -28CZ 290899 B6 halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku a 1,3-benzodioxol-5-ylové skupiny a heteroalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a s 1 heteroatomem zvoleným z atomu dusíku a atomu síry; a
    Ris znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3benzodioxol-5-ylové skupiny, aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve kterém je arylovým zbytkem fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými zjiž definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3benzodioxol-5-ylové skupiny, heteroaralkylovou skupinu, kterou je výše definovaná aralkylová skupina s 1 nebo více heteroatomy zvolenými z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a
    NR16Ri7, ve které se
    Ri6 a R]7 nezávisle zvolí z množiny zhmující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými zjiž definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3— benzodioxol-5-ylové skupiny, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, thioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve kterém „alkyl“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, p a p' znamenají nezávisle celé číslo zvolené od 0 do 1 a ve kterém mohou být ve druhém kruhu 1 nebo 2 atomy uhlíku nahrazeny 1 nebo 2 heteroatomy zvolenými z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry;
    za předpokladu, že Rn a R12 neznamenají současně atom vodíku;
    n znamená 1;
    Ri znamená atom vodíku;
    -29CZ 290899 B6 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, ve které je arylovým zbytkem fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5-ylové skupiny;
    karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; fosforoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo fosfonoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu;
    R3 a R4 znamenají nezávisle atom vodíku;
    alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
    alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;
    atom halogenu;
    halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nitroskupinu;
    kyanoskupinu;
    SO2CF3;
    C(O)R6,
    CH2SO2R6, (CH2)mCO2R9, ve kterém R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo výše definovanou aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, (CH2)mCONR7R8, (CH2)mSO2NR7R8 nebo
    NHCORó, ve kterých m znamená celé číslo od 0 do 4 a
    Rů znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5ylové skupiny, aralkylovou skupinu definovanou výše, přičemž
    R7 a R8 se nezávisle zvolí z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aralyklovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které je arylovým zbytkem fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z iž definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5-ylové skupiny, nebo arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, thioalkoxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny,
    -30CZ 290899 B6 aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5-ylové skupiny;
    R5 znamená atom vodíku;
    alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; atom halogenu;
    halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou atomy chloru, fluoru, bromu nebo jodu;
    arylovou skupinu, kterou je fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a l,3-benzodioxol-5-ylové skupiny;
    aralkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které je arylovým zbytkem fenylová skupina případně substituovaná 1 až 4 substituenty zvolenými z již definované alkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny a 1,3benzodioxol-5-ylové skupiny;
    heteroarylovou skupinu, jak je definována výše;
    nitroskupinu;
    kyanoskupinu;
    trifluormethylsulfonylovou skupinu;
    C(O)R6, (CH2)mCO2R9, (d-fijmCONRvRg nebo NHCORé, ve kterých má m, R7 a R8 výše definované významy;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Substituované chinoxalin-2,3-diony podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém
    R znamená kde Rn a R[2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nearomatickou heterocykloalkylovou skupinu;
    Γ 1
    -(C)q-C-R15 *14 ve kterém q znamená celé číslo od 0 do 3, R)3 a R]4 znamenají nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo heteroalkylovou skupinu, které jsou definovány v nároku 1, a R15 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, které jsou definovány v nároku 1;
    -31 CZ 290899 B6
    NR16R|7, ve kterém se Rié a R,7 zvolí nezávisle z množiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu a arylovou skupinu, které jsou definovány v nároku 1.
  3. 3. Substituované chinoxalin-2,3-diony podle nároku 2, obecného vzorce I, ve kterém Rn a R|2 znamenají nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu a alkoxyalkylovou skupinu.
  4. 4. Substituované chinoxalin-2,3-diony podle nároku 2, obecného vzorce I, ve kterém
    Rn a Ri2 znamenají nezávisle atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu a butylovou skupinu;
    Ri znamená atom vodíku;
    R2 znamená atom vodíku;
    R3 a R4 znamenají nezávisle atom vodíku nebo nitroskupinu; a
    R3 znamená methylovou skupinu.
  5. 5. Substituované chinoxalin-2,3-dionu podle nároku 2, zvolené z množiny zahrnující:
    5-diethylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion;
    5-dipropylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion;
    5-dibutylaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion;
    5-cyklohexalaaminomethyl-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion;
    5-[(cyklohexylmethylamino)methyl]-6-methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion.
  6. 6. Substituovaný chinoxalin-2,3-dion podle nároku 2, kterým je 5-dimethylaminomethyl-6methyl-7-nitro-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dion.
  7. 7. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem v jednotkové dávkové formě.
  8. 8. Substituované chinoxalin-2,3-diony obecného vzorce I podle nároků 1 až 6 pro použití při léčení poruch citlivých na blokaci glutamátových receptorů.
  9. 9. Substituované chinoxalin-2,3-diony obecného vzorce I podle nároku 1 až 6pro použití při léčení mrtvice.
  10. 10. Substituované chinoxalin-2,3-diony obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 pro použití při léčení cerebrální hypoxie/ischemie.
  11. 11. Substituované chinoxalin-2,3-diony obecného vzorce I podle nároků 1 až 6 pro použití při léčení Alzheimerovy choroby.
  12. 12. Substituované chinoxalin-2,3-diony obecného vzorce I podle nároků 1 až 6 pro použití při léčení Parkinsonovy choroby.
  13. 13. Substituované chinoxalin-2,3-diony obecného vzorce I podle nároků 1 až 6 pro použití při léčení Huntingtonovy choroby.
    -32CZ 290899 B6
  14. 14. Substituované chinoxalin-2,3-diony obecného vzorce I podle nároků 1 až 6 pro použití při léčení poruch reagujících na antikonvulziva.
CZ19973872A 1995-06-07 1996-05-13 Alkylaminové deriváty substituovaných chinoxalin-2,3-dionů jako antagonizující činidla glutamátových receptorů a farmaceutická kompozice obsahující tyto deriváty CZ290899B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/474,876 US5654303A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ387297A3 CZ387297A3 (cs) 1998-05-13
CZ290899B6 true CZ290899B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=23885301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973872A CZ290899B6 (cs) 1995-06-07 1996-05-13 Alkylaminové deriváty substituovaných chinoxalin-2,3-dionů jako antagonizující činidla glutamátových receptorů a farmaceutická kompozice obsahující tyto deriváty

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5654303A (cs)
EP (1) EP0837854B1 (cs)
JP (1) JPH11506725A (cs)
KR (1) KR19990022481A (cs)
AT (1) ATE229512T1 (cs)
AU (1) AU716156B2 (cs)
BG (1) BG63462B1 (cs)
CA (1) CA2219755A1 (cs)
CZ (1) CZ290899B6 (cs)
DE (1) DE69625361T2 (cs)
DK (1) DK0837854T3 (cs)
EA (1) EA000762B1 (cs)
EE (1) EE03683B1 (cs)
ES (1) ES2187650T3 (cs)
HU (2) HUP9900883A3 (cs)
MX (1) MX9708431A (cs)
NO (1) NO309088B1 (cs)
NZ (1) NZ308318A (cs)
PL (1) PL186764B1 (cs)
PT (1) PT837854E (cs)
SK (1) SK283181B6 (cs)
UA (1) UA48183C2 (cs)
WO (1) WO1996040651A1 (cs)
ZA (1) ZA964760B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0784054T3 (da) * 1994-09-27 2002-03-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinderivater og deres anvendelse som glutamatreceptorantagonister
US6191134B1 (en) 1996-06-05 2001-02-20 Warner-Lambert Company Amide derivatives of substituted quinoxaline 2, 3-diones as glutamate receptor antagonists
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
US6391922B1 (en) 1998-01-13 2002-05-21 Synchroneuron, Llc Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
CN110642798B (zh) * 2019-11-10 2020-07-24 湖南科技学院 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法
KR20260002803A (ko) * 2023-05-02 2026-01-06 지위, 엘엘씨 치료적 사용을 위한 암브록솔의 변형된 형태

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992378A (en) * 1973-12-26 1976-11-16 Eli Lilly And Company Fluoralkyl quinoxadinediones
JPH05117276A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体
JPH06228112A (ja) * 1993-02-05 1994-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体
TW260660B (cs) * 1993-04-22 1995-10-21 Sumitomo Pharma
WO1994026747A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Neurosearch A/S Ampa antagonists and a method of treatment therewith
US5631373A (en) * 1993-11-05 1997-05-20 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones

Also Published As

Publication number Publication date
NO309088B1 (no) 2000-12-11
PL323824A1 (en) 1998-04-27
NZ308318A (en) 2001-04-27
AU716156B2 (en) 2000-02-17
US5654303A (en) 1997-08-05
CA2219755A1 (en) 1996-12-19
JPH11506725A (ja) 1999-06-15
DK0837854T3 (da) 2003-03-31
BG63462B1 (bg) 2002-02-28
SK169097A3 (en) 1998-07-08
UA48183C2 (uk) 2002-08-15
NO975703D0 (no) 1997-12-05
HUP9900883A2 (hu) 1999-09-28
SK283181B6 (sk) 2003-03-04
WO1996040651A1 (en) 1996-12-19
BG102079A (en) 1998-11-30
EA000762B1 (ru) 2000-04-24
NO975703L (no) 1997-12-05
PT837854E (pt) 2003-03-31
CZ387297A3 (cs) 1998-05-13
EP0837854B1 (en) 2002-12-11
ATE229512T1 (de) 2002-12-15
EE9700338A (et) 1998-06-15
AU5792096A (en) 1996-12-30
PL186764B1 (pl) 2004-02-27
DE69625361D1 (de) 2003-01-23
EP0837854A1 (en) 1998-04-29
HUP9900883A3 (en) 2001-02-28
HUP9802568A3 (en) 2000-01-28
EE03683B1 (et) 2002-04-15
ZA964760B (en) 1997-01-08
KR19990022481A (ko) 1999-03-25
ES2187650T3 (es) 2003-06-16
EA199800008A1 (ru) 1998-06-25
MX9708431A (es) 1998-02-28
DE69625361T2 (de) 2003-04-17
HUP9802568A2 (hu) 1999-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290899B6 (cs) Alkylaminové deriváty substituovaných chinoxalin-2,3-dionů jako antagonizující činidla glutamátových receptorů a farmaceutická kompozice obsahující tyto deriváty
DE69623471T2 (de) Amino-säure-derivate von substituierten chinoscalin 2,3-dion derivate als glutamat rezeptor antagonisten
MXPA97008431A (en) Derivatives of quinoxaline alkylamines 2,3-diages substituted as antagonists of the glutam receptor
JP3734275B2 (ja) グルタミン酸受容体拮抗薬としての置換されたキノキサリン２，３−ジオンの環状アミン誘導体
US6096744A (en) Sulfonamide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
US6172065B1 (en) Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
US6191134B1 (en) Amide derivatives of substituted quinoxaline 2, 3-diones as glutamate receptor antagonists
HK1018056A1 (en) Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050513