PL186764B1 - Alkiloaminowe pochodne podstawionych chinoksalino-2,3-dionów jako antagoniści receptora glutaminianowego - Google Patents
Alkiloaminowe pochodne podstawionych chinoksalino-2,3-dionów jako antagoniści receptora glutaminianowegoInfo
- Publication number
- PL186764B1 PL186764B1 PL96323824A PL32382496A PL186764B1 PL 186764 B1 PL186764 B1 PL 186764B1 PL 96323824 A PL96323824 A PL 96323824A PL 32382496 A PL32382496 A PL 32382496A PL 186764 B1 PL186764 B1 PL 186764B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- alkyl
- nitro
- compounds
- Prior art date
Links
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 28
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 CONR4R5 Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 claims description 8
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- XCQWBELWEXDOLU-UHFFFAOYSA-N 5-[(cyclohexylmethylamino)methyl]-6-methyl-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=2NC(=O)C(=O)NC=2C=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1CNCC1CCCCC1 XCQWBELWEXDOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 6
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 4
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 claims 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 3
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 claims 2
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 claims 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims 2
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 claims 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 claims 2
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical group O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 claims 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QWXRAMBFDZVXFS-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-yl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=1C=CON=1 QWXRAMBFDZVXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- SNBBOWVAVZWDBR-UHFFFAOYSA-N 5-(diethylaminomethyl)-6-methyl-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C(C)=C2CN(CC)CC SNBBOWVAVZWDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBJGHHDLBLIZIG-UHFFFAOYSA-N 5-[(dimethylamino)methyl]-6-methyl-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C(C)=C2CN(C)C GBJGHHDLBLIZIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 229940123511 Excitatory amino acid receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 claims 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims 1
- 108010025843 glutamine receptor Proteins 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical class [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOAZQNWWOVTYKF-UHFFFAOYSA-N (2-acetamido-6-methylphenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC(C)=O KOAZQNWWOVTYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOIHCAGCQVZRTR-UHFFFAOYSA-N (2-amino-6-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1CO LOIHCAGCQVZRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTJYSWUDADIBNO-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylaminomethyl)-3-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CCN(CC)CC1=C(C)C=CC([N+]([O-])=O)=C1N RTJYSWUDADIBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQVOBCRLBTUTJ-UHFFFAOYSA-N 2-N-cyclohexyl-1-N,3-dimethyl-6-nitrobenzene-1,2-diamine Chemical compound C1(CCCCC1)NC1=C(C(=CC=C1C)[N+](=O)[O-])NC JQQVOBCRLBTUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUDSRXUFLCWLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(cyclohexylmethylamino)methyl]-3-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1CNCC1CCCCC1 GUUDSRXUFLCWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBIDQPPLHAZIM-UHFFFAOYSA-N 2-[(dibutylamino)methyl]-3-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CCCCN(CCCC)CC1=C(C)C=CC([N+]([O-])=O)=C1N IOBIDQPPLHAZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJMWCLJDSASGRP-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-3-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CN(C)CC1=C(C)C=CC([N+]([O-])=O)=C1N FJMWCLJDSASGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGRQLAHIDBWIEI-UHFFFAOYSA-N 2-[(dipropylamino)methyl]-3-methyl-6-nitroaniline Chemical compound CCCN(CCC)CC1=C(C)C=CC([N+]([O-])=O)=C1N CGRQLAHIDBWIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYVBIXKORFHFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O XHYVBIXKORFHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZUGWZTIVLZGS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[[methyl(propan-2-yl)amino]methyl]-6-nitroaniline Chemical compound CC(C)N(C)CC1=C(C)C=CC([N+]([O-])=O)=C1N RUZUGWZTIVLZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDJBHDSEIYRDS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-nitro-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(C)C2=C1 KNDJBHDSEIYRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVGQPPLDJJXEP-UHFFFAOYSA-N 5-[(dipropylamino)methyl]-6-methyl-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=CC(C)=C2CN(CCC)CCC ACVGQPPLDJJXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQKFMFWNNQUOB-UHFFFAOYSA-N 5-[[1,3-dioxolan-2-ylmethyl(methyl)amino]methyl]-6-methyl-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound CC=1C=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CN(C)CC1OCCO1 POQKFMFWNNQUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADRLPXOEUAOME-UHFFFAOYSA-N 5-[[butyl(methyl)amino]methyl]-6-methyl-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=CC(C)=C2CN(C)CCCC CADRLPXOEUAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOSPITXIQLMZPM-UHFFFAOYSA-N 5-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]-6-methyl-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound CC=1C=CC=2NC(=O)C(=O)NC=2C=1CN(C)C1CCCCC1 WOSPITXIQLMZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPQIBCSUKHAZNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-[[methyl(propan-2-yl)amino]methyl]-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=CC(C)=C2CN(C)C(C)C VPQIBCSUKHAZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCXIVRZENQOVME-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-[[methyl(propan-2-yl)amino]methyl]-7-nitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C(C)=C2CN(C)C(C)C SCXIVRZENQOVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- UIFPKSKJBVXJFD-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)NC1=C2NC(C(N(C2=CC=C1C)C)=O)=O Chemical compound C1(CCCCC1)NC1=C2NC(C(N(C2=CC=C1C)C)=O)=O UIFPKSKJBVXJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAKZDDTYQKSIX-UHFFFAOYSA-N CN(C)Cc1c(C)ccc2[nH]c(=O)c(=O)[nH]c12 Chemical compound CN(C)Cc1c(C)ccc2[nH]c(=O)c(=O)[nH]c12 SAAKZDDTYQKSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYGIUYIPGKPRA-UHFFFAOYSA-N O1C(OCC1)CN(C)CC1=C2NC(C(NC2=CC(=C1C)[N+](=O)[O-])=O)=O Chemical compound O1C(OCC1)CN(C)CC1=C2NC(C(NC2=CC(=C1C)[N+](=O)[O-])=O)=O JAYGIUYIPGKPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Alkiloaminowe pochodne podstawionych chinoksalino-2,3-dionów o wzorze I lub ich farmaceu- tycznie dopuszczalna sól w którym R oznacza grupe o wzorze w którym R1 1 i R1 2 oznaczaja kazdy niezaleznie wodór, grupe C1 - 4 -alkilowa, grupe cykloheksylowa lub grupe dioksolanylo C1 - 4 -alkilowa; R1 oznacza wodór; R2 oznacza wodór; R3 oznacza wodór; R4 oznacza wodór lub grupe nitrowa, R5 oznacza grupe C1 -4 -alkilowa, a n oznacza 1. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w formie dawki jednostkowej, która jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I określony powyżej w zastrz. 1.
Kompozycja jest przydatna w leczeniu chorób naczyniowo-mózgowych wrażliwych na blokadę receptorów glutaminianowych (takich jak receptor kwasu a-amino-3-hydroksy-5metylo-4-izoksozolopropionowego (AMPA) i receptora kainianowego oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Przykładem chorób wrażliwych na takie leczenie jest niedotlenienie mózgu spowodowane urazem mózgu, udar, niedocukrzenie krwi, atak serca i operacja, lęk i schizofrenia oraz chroniczne choroby nieurozwyrodnieniowe jak choroba Parkinsona, Alzheimera i Huntingtona.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być też stosowana jako środek przeciwbólowy lub w leczeniu epilepsji.
Związki .o wzorze 1 są zdolne do tworzenia z kwasami farm^(^<eu'^t^<^:znie dopuszczalnych soli addycyjnych. Sole te obejmują sole wyprowadzone od nietoksycznych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas chlorowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, fosforawy i tym podobne, jak również alifatycznych kwasów mono- i dikarboksylowych, fenylopodstawionych kwasów alkanowych, kwasów hydroksyalkanowych, kwasów alkanodikarboksylowych, kwasów aromatycznych, alifatycznych i aromatycznych kwasów sulfonowych itp.
Takie sole obejmują siarczany, pirosiarczany, kwaśne siarczany, siarczyny, kwaśne siarczyny, azotany, fosforany, jednowodorofosforany, dwuwodorofosforany, metafosforany, pirofosforany, chlorki, bromki, jodki, octany, propioniany, kaprylany, izomaślany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, suberyniany, sebacyniany, fumarany, maleiniany, migdalany, benzenoesany, chlorobenzoesany, metylobenzoesany, dinitrobenzoesany, toluenosulfoniany, ftalany, benzenosulfoniany, fenylooctany, cytryniany, mleczany, maleiniany, winiany, metanosulfoniany itp. Rozważane są również sole aminokwasów, jak arginiany i podobne oraz glukoniany, galakturoniany (patrz przykładowo Berge S.M., et al., „Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19). Sole addycyjne kwasów ze związkami zasadowymi są wytwarzane przez kontaktowanie w standardowy sposób wolnej formy zasadowej związku z odpowiednią ilością pożądanego kwasu w celu otrzymania soli. Wolną formę zasadową można odzyskiwać kontaktując sól z zasadą i oddzielając wolną zasadę w tradycyjny
186 764 sposób. Formy wolnych zasad nieco różnią się od form soli każdej z nich biorąc pod uwagę ich pewne właściwości fizyczne, takie jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale poza tym sole są równoważne wolnym zasadom każdej z nich do celów obecnego wynalazku.
Pewne związki według wynalazku mogą istnieć w formie niesolwatowanej oraz w formie solwatowanej, włącznie z formą hydratowaną.
Pewne związki według wynalazku mogą istnieć jako mieszaniny izomerów cis i trans lub izomerów R i S lub jako indywidualne izomery cis i trans lub izomery R i S.
Dla związków o wzorze 1 termin „alkil” oznacza prosty lub rozgałęziony rodnik węglowodorowy zawierający 1-4 atomy węgla i obejmuje przykładowo metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl, tert-butyl.
Związki według wynalazku wykazują cenne właściwości biologiczne z powodu ich silnych właściwości antagonizowania dla wzbudzających aminokwasów w jednym lub kilku miejscach wiązania na receptorach glutaminianowych: miejsca wiązania kwasu (R,S)-amino3-hydroksy-5-metylo-4-izooksazolopropionowego (AMPA) (lub kwasu kainianowego) na receptorach AMPA (nie-AMPA) lub miejsca glicyny receptorów NMDA.
Związki według wynalazku wykazują powinowactwo wiązania dla receptorów AMPA, jak opisali Honore Y, et al., Neuro-science Letters, 1985; 54:27-32. Korzystnie związki wykazują wartości IC50 <100 pM w ich analizie. Związki według wynalazku wykazują powinowactwo wiązania dla miejsca kainianu (receptor nie-MDA) jak opisali E.D.London i J.Coyle, Mol. Pharmacol., 1979; 15:492, jak również powinowactwo wiązania dla miejsca glicyny receptora NMDA, jak opisali S.M.Jones i inni, Pharmacol. Methods, 1989; 21:161. W celu zmierzenia aktywności antagonisty funkcjonalnego AMPA, badano efekty środka na uszkodzenia neuronowe wywołane przez AMPA, w pierwotnych korowych hodowlach neuronowych z zastosowaniem technik podobnych do przedstawionych w ogólnym zarysie przez J.YKoh i in., J.Neurosci, 1990; 10:693. Dodatkowo mogą być mierzone uszkodzenia neuronów spowodowane długotrwałą ekspozycją do 100 pM AMPA, za pomocą cytosolowego wyzwolenia enzymu - dehydrogenazy mleczanowej (LDH).
Wybrane związki według obecnego wynalazku testowano za pomocą jednej lub większej liczby wyżej opisanych prób. Otrzymane dane w tych próbach są zestawione w tebeli 1.
Tabela 1 Chinoksalinodiony
| Wybrane związki według wynalazku | AMPA | IC50 pM | KA |
| 1 | 1.501 | 4.483 | |
| 2 | 0.689 | 6.647 | |
| 3 | 1.631 | 24.930 | |
| 4 | 4.643 | 20.500 | |
| 5 | 1.264 | 5.128 | |
| 6 | 3.226 | 5.331 | |
| 7 | 1.150 | 8.230 |
Dodatkowo, wstępny indykator aktywności CNS in vivo, związany z aktywnością przeciwdrgawkową i potencjalnym neurozabezpieczeniem, stanowi próbę maksymalnego elektrowstrząsu (MES) w szczepie mysim CF-1 (20-25g), dokonaną elektrodami rogówkowymi za pomocą konwencjonalnych metod, jak opisano wcześniej (Krall, et al., Epilepsia, 1988; 19:409-428). Związki według wynalazku ogólnie wykazują wartości ED50 < 50mg/kg.
Dane MES (IV) dla związku I z tabeli 1
186 764
Tabela 2. Związek 1; dane MES
| Czas (min) | dawka (mg/kg) | ochrona (%) | ataktyczny (%) |
| 3 | 10 | 40 | 0 |
| 30 | 60 | 20 | |
| 30 | 10 | 60 | 40 |
| 30 | 80 | 40 |
Związki według wynalazku razem z konwencjonalnymi dodatkami, nośnikami lub rozcieńczalnikami mogą być umieszczone w kompozycjach farmaceutycznych i ich dawkach jednostkowych i w takiej formie mogą być stosowane jako substancje stałe, takie jak tabletki lub wypełnione kapsułki, lub w postaci ciekłej jako roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry lub kapsułki nimi napełnione do stosowania doustnego, w formie czopków do podawania doodbytniczego, lub w formie sterylnych roztworów do wstrzyknięć do stosowania pozajelitowego (włączając stosowanie podskórne). Takie kompozycje farmaceutyczne i formy ich dawek jednostkowych mogą zawierać konwencjonalne składniki w typowych proporcjach z, lub bez dodatkowych związków i czynników aktywnych i takie postaci dawek jednostko wych mogą zawierać odpowiednie skuteczne ilości składników aktywnych, współmiernych do zakresu planowanych dziennych dawek, które będą stosowane.
Tabletki zawierają 10 mg składników aktywnych lub, bardziej szeroko 0,1-100 mg w tabletce i stosownie do tego odpowiednie formy dawki jednostkowej. Korzystne są stałe formy kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego i roztwory do wstrzyknięć.
Związki według wynalazku są niezwykłe użyteczne w leczeniu chorób centralnego układu nerwowego, związanym z ich biologiczną aktywnością. Związki według wynalazku mogą być odpowiednio podawane leczonym osobnikom, włączając ludzi, którzy potrzebują leczenia, łagodzenia lub eliminacji symptomów, związanego z biologiczną aktywnością związków. Obejmuje to zwłaszcza psychozy zależne od pobudzających aminokwasów, anoksję zależną od pobudzających aminokwasów, Parkinsonizm zależny od pobudzających aminokwasów', drgawki zależne od pobudzających aminokwasów, migreny zależne od pobudzających aminokwasów. Odpowiednie zakresy dawek obejmują 0,1-1000 mg dziennie, 10-50 mg dziennio, szczególnie 300-100 mg dzionnio, zależne jak zwykle od właściwego sposobu podawania, postaci w której są podawane, wskazania, dla którego podawanie jest pcleccno, leczonego osobnika i wagi jego ciała oraz preferencji i doświadczenia lekarza lub weterynarza odpowiadających za pacjentów.
Schematy i przykłady podane dalej stanowią ilustrację pewnych korzystnych realizacji wynalazku i nie zakładają żadnych ograniczeń.
Schematy ogólne l i ll ilustrują wytwarzanio związków, w których R4 oznacza grupę nitrową, aczkolwiek etap nitrowania można zastąpić przez podstawienie innymi grupami elektrofilowymi w procesie aromatycznego podstawienia oloktrofllowegc.
186 764
Schemat ogólny I
(6)
Etap (a) według schematu 1 obejmuje reakcję pochodnej nitroaniliny o wzorze 1 zawierającej grupę aminową jako przedstawioną we wzorze 2, w obecności triarylofosfmy, korzystnie trifenylofosfiny i diestry diazokarboksylanów, korzystnie dietylodiazokarboksylanów w roztworze rozpuszczalnika węglowodorowego jak benzen i rozpuszczalnika eterowego jak THF, korzystnie benzen w temperaturze około 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2-16 godzin i kontrolowano za pomocą TLC (SiO2), eter naftowy:EtOAc, 1:1). Rozpuszczal186 764 nik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wydzielano na kolumnie chromatograficznej (SiO2, mieszanina eteru naftowego i EtOAc).
Etap (b) obejmuje redukcję pochodnej nitroaniliny o wzorze 3 poprzez hydrogenolizę (H2, ok. 50 psi.) w obecności katalizatora takiego jak nikiel Raneya lub Pd/C, korzystnie nikiel Raneya w rozpuszczalniku hydroksylowanym, takim jak metanol. Następnie katalizator odfiltrowuje się, a filtrat poddaje się odparowaniu do uzyskania pochodnej o-fenylenodiaminy, którą stosuje się w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
Etap (c) obejmuje reakcję pochodnej o-fenylenodiaminy jak pokazano we wzorze 4, z pochodną kwasu szczawiowego taką, jak szczawian dimetylu w rozpuszczalniku hydroksylowanym jak metanol, w temperaturze wrzenia w ciągu 12-24 godzin. Mieszaninę reakcyjną częściowo odparowuje się do uzyskania surowego produktu, który oczyszcza się przez krystalizację.
Etap (d) obejmuje reakcję pochodnej chinoksalino-2,3-dionu pokazaną wzorem 5, z mieszaniną nitrującą, korzystnie KNO3 i kwas siarkowy lub TFA w zakresie temperatur od 0°C do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną, wylewa się na lód i otrzymaną stałą substancję oczyszcza się przez krystaliząję lub drogą chromatografii kolumnowej (SiO2 mieszanina eter naftowy i EtOAc).
Schemat II
Etap (a) w powyższym schemacie II dotyczy reakcji bromowania pochodnej nitroaniliny pokazanej wzorem 1, za pomocą środka bromującego, takiego jak CBr4/PPh3 lub PBr3 w rozpuszczalniku takim jak eter. Lotne substancje odpędza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany surowy produkt stosuje się w następnym etapie (b) lub oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej (SiO2, mieszanina eter naftowy:EtOAc).
Etap (b) dotyczy reakcji pochodnej bromku benzylu o wzorze 2 z odpowiednim aminozwiązkiem pokazanym w strukturze 3, w obecności zasady takiej jak trietyloaminą w rozpuszczalniku eterowym jak THF w zakresie temperatur 10-60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębia się w wodzie. Produkt końcowy oczyszcza się za pomocą rozpuszczalnika takiego jak EtOAc. Produkt końcowy oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej (SiO2, eter naftowy: EtOAc).
Wzór 3 w schemacie II nie może dalej ulegać derywatyzacji do wzoru 4, 5 i 6 w schemacie I. ,
Te ogólne schematy doświadczalne obejmują większość produktów końcowych według wynalazku. Inne produkty otrzymano znanymi sposobami.
186 764
SCHEMAT 1
HN0,/Ac,0
AcO
NHAc
AcO
NHAc
Utaka M., et al., Buli. Chem. Soc.
Japan, 1977;50:3276-3280
1. KOH/H2O:MeOH
2. NRjR2/PPh3, DEAD lub PBr3ZNR1R2/TEA
2. (CO2Me)2/MeOH
1. Ra NiZH,
KNO3/H2SO4 w or ΚΝΟ,/TFJ?
186 764
(2-amino-6-metylofenylo)-metanol
Kwas 2-amino-6-metylobenzoesowy (45g, 300 mmoli) zawieszono w eterze i porcjami dodawano LAH (13,26g; 350 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym chłodzono wodnym roztworem chlorku amonu. Następnie mieszaninę reakcyjną filtrowano i filtrat ekstrahowano eterem (3x200ml). Wilgotny placek przemywano eterem (200 ml), roztwory eterowe połączono, przemywano wodą (200 ml) i suszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując krystaliczny produkt (19,04g, 46%) o temperaturze topnienia 78-81°C; Ms(CJ):M+1=138
Ac O
HO
Me, ,NHAc
Ester 2-acetyloamino-6-metylobenzylowy kwasu octowego
Roztwór (2-amino-6-metylk-fenylo-metanzlu (19,04g; 138,9 mmola) w bezwodniku octowym (100 ml) ogrzewano w temperaturze do 50°C w ciągu 2 godzin. Nadmiar bezwodnika octowego usuwano pod próżnią do otrzymania bladobrązowej stałej substancji, którą krystalizowano z CCI4 (29,8g; 97%). Temperatura topnienia 118-119°C (powt.ll8-118,5°C) MS(CJ):M+1=222
Ester 2-acetyloamino-6-metylo-3-nitrobenzylowy kwasu octowego
Do roztworu estru 2-acetyloamino-6-metylobenzyiowegk kwasu octowego w kwasie octowym (400ml), kroplami dodano kwas azotowy (60%, 16 ml) utrzymując temperaturę poniżej 5°C, cały czas mieszając. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu następnych 2 godzin w temperaturze pokojowej, następnie wylano do lodowatej wody i mieszano w ciągu 0,5 godziny. Brązowy olej oddzielono i potraktowano octanem etylu (50 ml) otrzymując płowożółte igiełki (7,65g, 18,5%) Temperatura topnienia 148-149°C (powt.147-148°C); MS(CJ):M+1=267
186 764
AcO. HO.
amino-6-pmetylo-3-nitrofenylo)-metanol
Ester 2-acetyloamino-6-metylo-3-mtrobenzylcwy kwasu octowego (7g, 262 mmoli) rozpuszczono w metanolowym roztworze KOH (0,5N). Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej roztwór odparowano. Produkt ekstrahowano za pomocą EtOAc (150 ml), przemywano wodą i solanką oraz suszono za pomocą MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano pomarańczowe igiełki (4,45g, 93,4%) o temperaturze topnienia 134-136°C (powt. 135-136°C)
Ogólny sposób otrzymywania 2(dipodstawionej aminometylo)-3-metylo-6-nitro-fenylooaminy Do zawiesiny (2-amino-6-motylo-3--^itrofenylc)-motanclu (1 równoważnik) i PPh;, (1,5 równoważnika) w bonzenio (10 ml) dodano azodikarboksylanu dietylu (DEAD) (1,5 równoważnika) w atmosferze azotu i temperaturze 5°C. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Ciemną mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografowa-iu na żelu krzemionkowym (hoksan:octan etylu, 95:5 do 75:25) dla otrzymania pożądanego produktu. Różnorodno pochodne, które zsyntetyzowano, podano w poniższej tabeli 1.
Tabela 1
| Związek | Wzór | Wydajność (%) | MS (CI, M+1) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 2-dimetyloaminometylo-3-metylo- -6-nitro-fenyloamina | XX, | 86 | 210 |
| 2-dietyloaminometylo-3-metylo- -6-nitro-fenyloamina | Et,N. TX„, | 45 | 238 |
186 764
c.d. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 2-dipropyloaminometylo-3 -metylo-6-nitrofenyloamina | n-PrgN. XX, | 56 | 266 |
| 2-dibutyloaminometylo-3- -metylo-6-nitro-fenyloamina | XX, | 51 | 294 |
| 2-cykloheksyloamino-metylo-3 -metylo-6-nitro-fenyloamina | 9 XX no2 | 50 | 264 |
| 2-((cykloheksylo-metylo-amino)- metylo)-3-metylo-6-nitro- fenyloamina | 9 h,c-n. XX Ν0ς | 60 | 278 |
| 2-((izopropylo-metylo-amino)- metylo)-3-metylo-6-nitro- fenyloamina | A. xN XX no2 | 43 | 238 |
186 764
c.d. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| 2-((butylo-metylo-amino)metylo)-3 -metylo-6-nitro- | h3c-n | 64 | 252 | |
| fenyloamia | H3C\ | |||
| r | Y | |||
| k | A no2 | |||
| 2-((( 1,3)dioksolan-2-ylo-metylo- | ( | L? | ||
| metylo-amino)-metylo)-3-metylo- | .nh2 | 53 | 282 | |
| 6-nitro-fenyloamina | u | no2 |
Ogólny sposób otrzymywania 3-dialkiloaminometyl°-4-metylo-benzeno-1,2-diaminy
Roztwór 2-(eipkdstαwionej aminomdtylo-3-metylo-6-nitro-fenylzaminy (1 równoważnik, w przybliżeniu 5 mmoli) w metanolu (75 ml) poddano uwodornieniu (CH2, 50 psi) w aparacie Parra. Reakcję kontrolowano za pomocą TLC (SiO2, eter naftowy: EtOAc, 1:1) i na zakończenie filtrowano. Filtrat zatężono, a otrzymany produkt zastosowano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
nu dimetylu (1,5 równoważnik) w metanolu (35 ml) ogrzewano w temperaturze wrzernia w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną częściowo odparowano otrzymując stały produkt, który zastosowano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania. Zsyntetyzowane związki przedstawiono w poniższej tabeli 2.
186 764
Tabela 2
| Związek | Wzór | Wydajność (%) | MS (CI M+1) | |||
| XX | ||||||
| 5-dimetyloaminometylo-6-metylo-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3-dion | X | 9 N H | 9 | 39 | 234 | |
| Et2N | ||||||
| 5-dietyloaminoetylo-6-metylo-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3 -dion | X | za \ / | O O | 66 | 262 | |
| 5-dipropyloaminometylo-6-metylo-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3-dion | n-Pr2N^ ' X | X' H | s | c; | 38 | 290 |
| n-Bu2N- | ||||||
| 5-dibutyloaminometylo-6-metylo-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3-dion | X | -> | 0 | 18 | 318 | |
| A | H | 5? | 0 | |||
| 5-cykloheksyloamino-metylo-6-metylo-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3 -dion | 9 HN. | yX | 62 | 288 | ||
| 9. | -AA H | A | ||||
| 5-((cykloheksylo-metylo-amino)metylo)-6-metylo-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3-dion | ę h3c-n^ | I8' | 75 | 302 | ||
| 9 | A- H | % |
186 764
c.d. tabeli 18
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 5- ((izopropylo-metylo-amino)-metylo)- 6- metylo-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3- -dion | H3C\ ©A N 0 H | 95 | 202 |
| 5-((butylo-metylo-amino)-metylo)-6metylo-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3-dion | Χά” N O H | 45 | 276 |
| 5-(((1,3)dioksolan-2-ylo-metylometylo-amino)-metylo)-6-metyIo-1,4dihydro-chinoksalino-2,3-dion | 1 H O—J τα: H | 38 | 306 |
KNO,
H2SO< lub TFA
Ogólny sposób otrzymywania 5-dialkiloaminometylo-6-metylo-7-nitro-ł,4-dihydrochinoksalino-2,3-dionu
Do roztworu 5-dialkiloammometylo-6-metylo-1,4-dihydro-clńnoksalino-2,3-dionu (1 równoważnik, ok. 2-5 mmoli) w stężonym H2SO4 (5 ml) lub TFA (5 ml) dodano KNO3 mieszając w tem-peraturze 0°C. W przypadku zastosowania H2SO4 jako rozpuszczalnika, mieszaninę reakcyjną wylano na lód i otrzymany stały produkt krystalizowano lub przepuszczano przez kolumnę (SiO2, CHO3 i CillCkoMeOI 1=95:5) otrzymując czysty produkt. Przy zastosowaniu TFA jako rozpuszczalnika, nadmiar TFA odparowano (<35°C) i otrzymany stały produkt oczyszczono jak wyżej po zneutralizowaniu amoniakiem.
Wytworzone związki przedstawiono w poniższej tabeli 3.
186 764
Tabela 3
| Związek | Wzór | Wydajność | MS | ||
| (%) | (CI, M+1) | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Me2N | |||||
| 5-dimetyloaminometylo-6- | A | ||||
| metylo-7-nitro-1,4-dihydro- | ΧΪ | 55 | 279 | ||
| -chinoksalino-2,3-dion | x ji | i | |||
| o2n | XX | X | |||
| H | |||||
| Et2N | |||||
| 5-dietyloaminometylo-6-metylo- | A | ||||
| 7-nitro-1,4-dihydro-chinoksalino- | r h | r | 33 | 307 | |
| -2,3-dion | s. s | ζ | |||
| o2n | N | X | |||
| H | |||||
| n-Pr2N | |||||
| 5-dipropyloaminometylo-6- | H.C. | Λ | |||
| metylo-7-nitro-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3-dion | τ I | r | 60 | 335 | |
| X X | X | ||||
| o2n | XX | ||||
| H | |||||
| n-Bu2N. | |||||
| 5-dibutyloaminometylo-6- | A | ||||
| metylo-7-nitro-1,4-dihydro- | Ίιϊ | 39 | 363 | ||
| -chinoksalmo-2,3-dion | JL Ji | L | |||
| ON | V | X | |||
| H | |||||
| 5 -cykloheksyloaminometylo-6- | ę HN. | 37 | 333 | ||
| metylo-7-nitro-1,4-dihydro- | A | ||||
| -chinoksalino-2,3-dion | H,C. X. | /0 | |||
| rl | |||||
| Αχ | X | ||||
| O,N | N | X | |||
| H |
186 764
c.d. tabeli 3
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| 5-((cykloheksylo-metylo-amino)-metylo)-6-mety lo-7-nitro-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3-dion | 9 h3c-n | r° | 63 | 347 | |
| L· N H | k | ||||
| Λ | |||||
| 5-((izopropylo-metylo-amino)-metylo)-6-metylo-7-nitro-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3 -dion | r° | 82 | 307 | ||
| k X· N H | |||||
| 5-((butyIo-metylo-amino)- -metylo-6-metyło-7-nitro-1,4- -dihydro-chinoksalino-2,3-dion | H,C-N | A | 85 | 321 | |
| AA H | k | ||||
| γ | -0 | ||||
| 5-((( 1,3)dioksolan-2-ylo-metylo-metylo-amino)-metylo)-6-metylo-7-nitro-1,4-dihydro-chinoksalino-2,3-dion | 'aJ o2n | K θ’ 9 H | ,0 'o | 52 | 351 |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (5)
1. AlkiloAiknowe pochodne hodstapódnych oninokcalmo-2,3-dionów o wzorze I lub i ch farmaceutycznie dopuszczalna sól w którym R oznacza grupę o wzorze w którym R11 i R12 oznaczają każdy niezależnie wodór, grupę Ci-4-alkilową, grupę cykloheksylową lub grupę dioksolanylo Ci ^-alkilową;
Ri oznacza wodór;
R2 oznacza wodór;
R3 oznacza wodór;
R4 oznacza wodór lub grupę nitrową,
R5 oznacza grupę Ci-4-alkilową, a n oznacza 1.
2,3-diony mają zastosowanie jako środki neurozabezpiecząjące w leczeniu takich stanów chorobowych jak niedokrwienie mózgu lub zawał mózgu spowodowanych szeregiem zjawisk takich jak udar krwotoczny lub zakrzepowy, skurcz naczyń krwionośnych, niedocukrzenia krwi, zahamowanie akcji serca, stan padaczkowy, zamartwica okołoporodowa, stan niedotlenienia tkanek, jak utonięcie, chirurgia płucna, uraz mózgu, jak również do leczenia chronicznych chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego, takich jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera i choroba Huntingtona oraz jako środków przeciwdrgawkowych.
Związki według wynalazku mogą także być użyteczne w leczeniu schizofrenii, epilepsji, lęków, bólu i uzależnienia od leków.
Nadmierne pobudzenie przez neurotransmiter^' może spowodować degenerację i obumarcie komórek nerwowych. Przypuszcza się, że degeneracja jest częściowo powodowana przez pobudzająco-toksyczne działanie pobudzających aminokwasów (EAA) glutaminianu i asparginianu na receptor N-metylo-D-aspairginianowy (NMDA), receptor kwasu α-amino-3— hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) i receptor kainianowy. Receptory AMPA/kainianowy mogą być oznaczone wspólnie jako receptory nie-NMDA.
Uważa się, że pobudzająco-toksyczne działanie jest odpowiedzialne za zanik komórek nerwowych w chorobach układu naczyniowo-mózgowego takich jak niedokrwienie lub zawał mózgu spowodowany szeregiem zjawisk takich jak udar krwotoczny lub zakrzepowy, skurcz naczyń krwionośnych, niedocukrzenie kr-wi, zahamowanie akcji serca, stan padaczkowy, zamartwica okołoporodowa, stan niedotlenienia spowodowany utonięciem, operacją płucną, ur^^em mózgu, jak też choroby Parkinsona, Alzheimera i Huntingtona.
Kilka rodzajów pochodnych chinoksalinodionu jest opisanych jako antagoniści receptorów glutaminianowych. Przykładowo wśród antagonistów receptorów dla pobudzających aminokwasów, uznanych za przydatne w leczeniu chorób, są te, które blokują receptory AMPA (Brigge C.F. and Malone T.C., Curr.Opm.Thtr.Pat., 1993:951; Rogawski M.A., TiPS 1993; l4: 325). Antagoniści receptora AMPA zapobiegają uszkodzeniom neuronowym w kilku modelach niedokrwienia mózgu (Li H. and Buchan A.M., J.Cerebr.Blood Flow Metab. 1993; 13:933; Nell-gard B. and Wieloch T., J. Cerebr.Blood Flow Metab, 1992; 12:2) i ogniskowego niedokrwienia mózgu (Bullock R., Graham D.l., Swanson S; McCuloch J., J. Cerebr.Blood Flow Metab., 1994; 14:466, Xue D., Huang Z.-G., Barnes K., Lesiuk H.J., Smith K.E., Buchan A.M., J.Cerebr Blood Flow Metab., 1994; 14:251). Antagoniści AMPA przejawiają także skuteczność w modelach analgezji (Xu X.-J., Hao J.-X, Seiger A., Wiesenfeld-Hallin Z., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1993; 267:140) oraz epilepsji (Namba T., Morimoto K., Sato K., Yamada N., Kuroda S., Brain Res., 1994; 638:36; Brown S.E., McCulloch J., Brain Res, 1994, 641:10; Yamaguchi S.l., Donevan S.D., Rogawski M.A., Epilepsy Res., 1993, 15:179; Smith S.E., Durmuller N., MeldrumB.S., Eur.J.Phannacol., 1991; 201:179). Działanie antagonistów receptora AMPA jest obiecujące w chronicznych chorobach neurozwyrodnieniowych jak choroba Parkinsona (Klockgether T., Turski L., Honore T., Zhang Z., Gash D.M., Kurlan R, Greenamyre J.T., Ann.Neurol., 1993; 34(4):585-593).
Antagoniści receptora dla pobudzających aminokwasów·; które blokują receptory NMDA są także uznane za użyteczne w leczeniu chorób. Receptory NMDA są blisko zaangażowane w zjawisku pobudzającej toksyczności, które może być krytycznym czynnikiem określającym rezultat poszczególnych chorób neurologicznych. Znane choroby odpowiedzialne za blokadę receptora NMDA obejmują ostre niedokrwienie mózgu (np. udar lub uraz), skurcz mięśniowy, drgawki, bóle neuropatyczne, lęki i mogą one być znaczącym elementem przyczynowym w chronicznych chorobach neurozwyrodnieniowych jak choroba Parkinsona
186 764 (Klockgether T., Rurski L., Ann. Neurol., 1993;24:585-593), uszkodzenia neuronów związane z ludzkim wirusem niedoboru odpornościowego (HIV), stwardnienie zanikowe boczne (ALS), choroba Alzheimera (Francis P.T., Sims N.R., Procter A.W., Bowen D.M., J.Neurochem., 1993; 60 (5) : 1589-1604) i choroba Huntingtona (patrz Lipton S.A; TINS, 1993;16(12):527532, Lipton S.A., Rosenberg P.A., New Eng.J.Med., 1994;330(9):613-622; I Bigge C.F., Biochem Pharmacol., 1993;45:1547-1561 i odnośniki w nim cytowane). Antagoniści receptora A mogą być także stosowane w celu zapobiegania tolerancji na analgezję opiatową Iub dla pomagania w kontrolowaniu zespołu abstynencji od leków uzależniających (Europejskie zgłoszenie patentowe nr 488 959)
W równoległym zgłoszeniu USA nr 08/124,770 przedstawiono antagonistę receptora glutaminianowego - pochodną chinoksalinodionu o wzorze w którym A oznacza pierścień 5-7 atomowy z azotem, który może być podstawiony wodorem, alkilem lub grupą CH2CH2OH. Zgłoszenie to nie opisuje, ani nie sugeruje związków mających grupy aminowe jako podstawniki lub wymaganego sposobu ich wytwarzania.
Równoległe zgłoszenie US 08/404400 informuje o antagonistach receptorów glutaminianowych, które są chinoksalinodionami o wzorze lub ich farmaceutycznie akceptowalnymi solami, w którym to wzorze R1 oznacza wodór, alkil lub alkiloaryl, X oraz Y niezależnie oznaczają wodór, chlorowiec, grupę nitrową, cyjanową, trifluorometylową, COOH, CONR4R5, SO2CF3, SO2R4, SONR4R5, alkil, alkenyI, (CH2)zCONR4R5, (CH2)zCOOR4 lub NHCOR4, gdzie R4 i R5 oznaczają niezależnie wodór, alkil o 1-6 atomach węgla, cykloalkil lub alkiloaryl oraz z stanowi liczbę całkowitą z zakresu 0-4;
R2 oznacza grupę alkilo-COORj, alkiloaminową, alkliloguanidynową, arylową, alkliloarylową, CO-alkilową, CO-alkiloarylową, CONR3 alkilową, CONR3 aiy^ll^?wcą CONR3 alkiloarylową, CSNR3 alkilową, CSNR3 alkiloarylową Iub ogólny fragment aminokwasu połączony przez wiązanie amidowe, gdzie R3 oznacza wodór, alkil lub alkenyI oraz m i n oznaczają niezależnie 0,1, lub 2, pod warunkiem, że m + n > 1.
186 764
Powyższe zgłoszenie nie ujawnia ani nie sugeruje związków według wynalazku posiadających aminy jako podstawniki w pozycji a lub b, ani sposobu otrzymywania takich związków.
Opis zgłoszenia japońskiego JP06228112-A ujawnia antagonistów receptorów glutaminowych, będących pochodnymi chinoksalino-2, 3(1H,4H)-dionów o wzorze w których R1 oznacza wodór, NO2 lub CH3; pierścień A oznacza nasyconą grupę heterocykliczną zawierającą azot, która może również zawierać siarkę lub tlen,
R2 oznacza wodór, OH, niższą grupę alkoksylową, COOH, niższą grupę alkoksykarbonylową, NH2 lub niższą grupę alkoksykarbonyloaminową. Opis ten nie przedstawia ani nie sugeruje związków, które muszą być przyłączone do układu skondensowanego pierścienia chinoksaliny poprzez grupę alkilenową.
Opis WO 93/08188 przedstawia tricykliczne chinoksalinodiony o wzorze jako użyteczni lub selektywni antagoniści receptorów glutaminianowych.
Zgłoszenie patentu europejskiego 0627434 ujawnia tricykliczne chinoksalinodiony o wzorze jak poniżej, które są selektywnymi antagonistami miejsca wiązania glicyny receptora NMDA
186 764 w którym
X oznacza wodór, alkil, chlorowiec, grupę cyjanową, trifluorometylową Iub nitrową;
R oznacza wodór, alkil, cykloalkil Iub cykloalkiloalkil, G oznacza grupę CONR2 Iub NR2CO, gdzie R2 stanowi wodór Iub alkil;
J oznacza grupę kwasową Iub grupę, która in vivo ulega przekształceniu w grupę kwasową;
E oznacza grupę zasadową Iub grupę ulegającą in vivo przekształceniu w grupę zasadową; Y oznacza wiązawie pajedyncze, grupę alkilęnową. aiwenylową, powstawioną wikiląnową
Iub grupę Y i-Q-Y2, gdzie
Yi oznacza wiązanie pojedyncze lub alkilen,
Y2 oznacza alkilen,
Q oznacza heteroatom wybrany spośród tlenu Iub siarki; i Z oznacza alkilen.
Opis WO 94/26747 ujawnia, jako użyteczne w leczeniu choroby układu naczyniowomózgowego, związki o wzorze I
R.
w którym
Ri oznacza wodór, alkil lub benzyl;
X oznacza tlen lub NOR2, gdzie R2 oznacza wodór, alkil lub benzyl;
Y oznacza NR4, gdzie R4 oznacza wodór, OH lub alkil; n oznacza 0 lub 1;
Ró oznacza fenyl, naftyl, tienyl, pirydyl, przy czym mogą one być podstawione jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród zawierających chlorowiec;
CF3, NO2, grupą aminową, alkoksylową i fenylową
A oznacza pierścień zawierający 5 do 7 atomów skondensowany z pierścieniem benzenowym w pozycji a i b.
Związki według obecnego wynalazku różnią się od znanych w tym, że dostarczają niekoplanarnych związków o wyższej rozpuszczalności i lepszej zdolności do penetracji bariery krew-mózg. Jest to ważna właściwość dla farmaceutyków.
Celem obecnego wynalazku jest dostarczenie nowych chinoksalinodionów' zawierających aminy, które funkcjonują jako antagoniści.
Przedmiotem obecnego wynalazku są nowe związki alkiloaminowe pochodne podstawionych chinoksalinowo-2,3-dionów o wzorze
O
186 764 w którym R oznacza grupę o wzorze /Rn w którym R11 i R12 oznaczają każdy niezależnie wodór, grupę Cj-j-alkilową, grupę cykloheksylową lub grupę dioksolanylo C^-alkilową;
Ri oznacza wodór;
R2 oznacza wodór;
R3 oznacza wodór;
R4 oznacza wodór lub grupę nitrową,
R 5 oznacza grupę Ci-4-alkilową, a n oznacza 1 oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze I, w którym Rn i R12 niezależnie oznaczają wodór, metyl, etyl, propyl, butyl lub cykloheksyl, a zwłaszcza te spośród nich, w których R5 oznacza metyl.
Najkorzystniejsze są związki wybrane z grupy:
5-dietyloaminometylo-6-metylo-7-nitro-1,4-dihydrochinoksalino-2,3-dion,
5-dipropyloaminometylo-6-metylo-7-nitro-1,4-dihydrochinoksalino-2t 3-dion,
5-dibutyloaniinomelyio-6-metylo-7-nitro-1,4-dihydiOchinoksalino-2,3-dion,
5-cykloheksyloaminometylo-6-metylo-7-nitro-1,4-dihydrocłhnoksalino-2,3-dion lub
2. Związek według zastrz. 1, w którym Rn i R12 niezależnie oznaczają wodór, metyl, etyl, propyl, butyl lub cykloheksyl.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R5 oznacza metyl.
4. Związek według zastrz. 2, którym jest 5-diotyloamlnomotylo-6-metylo-7-nitro-1,4-dihydrochinoksalino-2,3-dion,
5-dipropyloaminomotylo-6-motylo-7-nitro-1,4-dihydrochinoksalino-2,3-dion,
5-dibutyloaminomotylo-6-motylo-7-nitro-1,4-dihydrochinoksalino-2,3-dion,
5-cykloheksyloammomotylo-6-m.etylo-7-nitlΌ-1,4-dihydrochinoksalino-2,3-dion lub
5-[(cykloheksylo-motylo-amino)-motylo]-6-metylo-7-nltro-1,4-dihydrochinoksalinσ-2,3-dion.
5. Związek według zastrz. 2, którym jest 5-dimetyloaminometylo-6-metylo-7-nitro-1,4-dihydrochmoksalino-2,3-dion.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik w formie dawki jednostkowej, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
186 764
Wynalazek dotyczy nowych alkiloaminowych pochodnych podstawionych chinoksalino2,3-dionów jako antagonistów receptora glutaminianow'ego, stanowiących nowe związki typu 5,6,7,8-podstawionych chinoksalino-2,3-dionów, w których układ pierścieni skondensowanych jest podstawiony w pozycji a lub b pochodnymi aminokwasu. Związki takie są aktywne jako antagoniści receptorów dla aminokwasów pobudzających, działający na receptory glutaminianowe, włączając receptory N-metylo-D-asparginianowy (NMDA), oraz receptory nieNMDA, takie jak receptor kwasu α-amino-3-hy<iroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) i receptor kainianowy.
5-[(cykloheksylo-metylo-amino)-metylo]-6-metylo-7-nitro-1,4-dihydrochinoksalino-2,3dion, zwłaszcza 5-dimetyloaminometylo-6-metylo-7-nitro-1,4-dihydrochinoksalino-2,3-dion.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/474,876 US5654303A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
| PCT/US1996/006818 WO1996040651A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Alkyl amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323824A1 PL323824A1 (en) | 1998-04-27 |
| PL186764B1 true PL186764B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=23885301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323824A PL186764B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-05-13 | Alkiloaminowe pochodne podstawionych chinoksalino-2,3-dionów jako antagoniści receptora glutaminianowego |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5654303A (pl) |
| EP (1) | EP0837854B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11506725A (pl) |
| KR (1) | KR19990022481A (pl) |
| AT (1) | ATE229512T1 (pl) |
| AU (1) | AU716156B2 (pl) |
| BG (1) | BG63462B1 (pl) |
| CA (1) | CA2219755A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290899B6 (pl) |
| DE (1) | DE69625361T2 (pl) |
| DK (1) | DK0837854T3 (pl) |
| EA (1) | EA000762B1 (pl) |
| EE (1) | EE03683B1 (pl) |
| ES (1) | ES2187650T3 (pl) |
| HU (2) | HUP9900883A3 (pl) |
| MX (1) | MX9708431A (pl) |
| NO (1) | NO309088B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ308318A (pl) |
| PL (1) | PL186764B1 (pl) |
| PT (1) | PT837854E (pl) |
| SK (1) | SK283181B6 (pl) |
| UA (1) | UA48183C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996040651A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA964760B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0784054T3 (da) * | 1994-09-27 | 2002-03-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinderivater og deres anvendelse som glutamatreceptorantagonister |
| US6191134B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-02-20 | Warner-Lambert Company | Amide derivatives of substituted quinoxaline 2, 3-diones as glutamate receptor antagonists |
| US6015800A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-18 | Warner-Lambert Company | Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists |
| IL125950A0 (en) * | 1997-09-05 | 1999-04-11 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy |
| US6391922B1 (en) | 1998-01-13 | 2002-05-21 | Synchroneuron, Llc | Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders |
| US20040152694A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Istvan Kurucz | Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways |
| EP2338492A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Methods and compositions for the treatment of alzheimer |
| CN110642798B (zh) * | 2019-11-10 | 2020-07-24 | 湖南科技学院 | 一种n-取代-1,4-二氢-2,3-喹喔啉二酮化合物的绿色合成方法 |
| KR20260002803A (ko) * | 2023-05-02 | 2026-01-06 | 지위, 엘엘씨 | 치료적 사용을 위한 암브록솔의 변형된 형태 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992378A (en) * | 1973-12-26 | 1976-11-16 | Eli Lilly And Company | Fluoralkyl quinoxadinediones |
| JPH05117276A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体 |
| JPH06228112A (ja) * | 1993-02-05 | 1994-08-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体 |
| TW260660B (pl) * | 1993-04-22 | 1995-10-21 | Sumitomo Pharma | |
| WO1994026747A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Neurosearch A/S | Ampa antagonists and a method of treatment therewith |
| US5631373A (en) * | 1993-11-05 | 1997-05-20 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon | Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/474,876 patent/US5654303A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-05-13 EP EP96914617A patent/EP0837854B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 AT AT96914617T patent/ATE229512T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 NZ NZ308318A patent/NZ308318A/en unknown
- 1996-05-13 CZ CZ19973872A patent/CZ290899B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 JP JP9500558A patent/JPH11506725A/ja not_active Ceased
- 1996-05-13 EA EA199800008A patent/EA000762B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 HU HU9900883A patent/HUP9900883A3/hu unknown
- 1996-05-13 SK SK1690-97A patent/SK283181B6/sk unknown
- 1996-05-13 KR KR1019970708962A patent/KR19990022481A/ko not_active Ceased
- 1996-05-13 CA CA002219755A patent/CA2219755A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-13 WO PCT/US1996/006818 patent/WO1996040651A1/en not_active Ceased
- 1996-05-13 UA UA98010046A patent/UA48183C2/uk unknown
- 1996-05-13 HU HU9802568A patent/HUP9802568A3/hu unknown
- 1996-05-13 EE EE9700338A patent/EE03683B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 ES ES96914617T patent/ES2187650T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-13 DE DE69625361T patent/DE69625361T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-13 MX MX9708431A patent/MX9708431A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-13 PL PL96323824A patent/PL186764B1/pl unknown
- 1996-05-13 PT PT96914617T patent/PT837854E/pt unknown
- 1996-05-13 AU AU57920/96A patent/AU716156B2/en not_active Ceased
- 1996-05-13 DK DK96914617T patent/DK0837854T3/da active
- 1996-06-06 ZA ZA964760A patent/ZA964760B/xx unknown
-
1997
- 1997-11-27 BG BG102079A patent/BG63462B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO975703A patent/NO309088B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186764B1 (pl) | Alkiloaminowe pochodne podstawionych chinoksalino-2,3-dionów jako antagoniści receptora glutaminianowego | |
| US5614508A (en) | Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists | |
| MXPA97008432A (en) | Derivatives amino acids of derivatives substituted with quinoxaline 2,3-dione as antagonists of the glutam receptor | |
| MXPA97008431A (en) | Derivatives of quinoxaline alkylamines 2,3-diages substituted as antagonists of the glutam receptor | |
| WO1996028445A1 (en) | Novel glutamate (ampa/kainate) receptor antagonists: n-substituted fused azacycloalkylquinoxalinediones | |
| US5721234A (en) | Glutamate receptor antagonists: fused cycloalkylouinoxalinediones | |
| JP3734275B2 (ja) | グルタミン酸受容体拮抗薬としての置換されたキノキサリン２，３−ジオンの環状アミン誘導体 | |
| US6096744A (en) | Sulfonamide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists | |
| US6110911A (en) | Cyclic amine derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists |