CZ291305B6 - Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby - Google Patents

Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ291305B6
CZ291305B6 CZ199891A CZ9198A CZ291305B6 CZ 291305 B6 CZ291305 B6 CZ 291305B6 CZ 199891 A CZ199891 A CZ 199891A CZ 9198 A CZ9198 A CZ 9198A CZ 291305 B6 CZ291305 B6 CZ 291305B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
rapamycin
composition according
water
weight
Prior art date
Application number
CZ199891A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9198A3 (cs
Inventor
Patrice Guitard
Barbara Haeberlin
Rainer Link
Friedrich Richter
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307397&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291305(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9514397.0A external-priority patent/GB9514397D0/en
Priority claimed from GBGB9515025.6A external-priority patent/GB9515025D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ9198A3 publication Critical patent/CZ9198A3/cs
Publication of CZ291305B6 publication Critical patent/CZ291305B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Je pops n farmaceutick² prost°edek pro or ln aplikaci, kter² je ve form pevn disperze a obsahuje rapamycin nebo 33-epichlor-33-desoxyaskomycin a nosn m dium. D le je pops n zp sob v²roby takov hoto prost°edku obsahuj c Rapamycin, p°i kter m se Rapamycin suspenduje v rozpou t dle pro vytvo°en suspenze, nosn slo ky, obsahuj c polyoxyethylen-polyoxypropylenov² kopolymer nebo blokov² kopolymer, polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalickou celul zu a ve vod rozpustnou sachar zu, se sm chaj se suspenz , a v²sledn suspenze se usu rozpra ov n m.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká orálních farmaceutických prostředků obsahujících makrolid, přesněji rapamycin nebo askomycin, v pevné disperzi a dále způsobu výroby takoxých prostředků.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je imunosupersivní laktamový makrolid, který může být produkován například pomocí Streptomyces hygroscopicus. Struktura Rapamycinu je uvedena v kesseler H. a spol., 1993, Helv. Chim. Acta, 76, 117. Rapamycin je neobyčejně silné imunosupresivum a bylo též prokázáno, že má protinádorovou a natifugální účinnost. Jeho použitelnost jako léčiva je však omezena jeho velmi nízkou a proměnlivou biologickou dostupností. Kromě toho je Rapamycin vysoce nerozpustný ve vodném prostředí, například ve vodě, což ztěžuje vytvoření stabilních galenických prostředků. Je známa řada derivátů Rapamycinu. Určité 16-O-substituované rapamyciny jsou popsány ve WO 94/02 136. 40-O-substituované rapamyciny jsou popsány například v US 5 258 389 a WO 94/09 010 (O-aryl- a O-arylrapamyciny), WO 92/05 179 (estery karboxylových kyselin), US 5 118 677 (estery amidů), US 5 118 678 (karbamáty), US 5 100 883 (fluorované estery), US 5 151 413 (acetaly), US 5 120 842 (silylethery), WO 93/11 130 (methylenrapamycin a deriváty), WO 94/02 136 (methoxyderiváty), WO 94/02 385 a WO 95/14 023 (alkenylové deriváty). 32-O-dihydro- nebo substituovaný Rapamycin jsou popsány například v US 5 256 790.
Dále jsou deriváty Rapamycinu popsány ve WO 96/41 807, například 32-deoxorapamycin je popsán v příkladu 1 a 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycin je popsán v příkladech 2 a 3.
Rapamycin a jeho strukturně podobné analogy a derivát) jsou zde uváděny kolektivně jako „rapamyciny“.
EP 240 773 popisuje pevný disperzní prostředek obsahující substanci R-900506 a ve vodě rozpustný polymer.
Při orální aplikaci lidem nemusí být pevné rapamyciny, například Rapamycin, absorbovány v žádném významném rozsahu do krevního řečiště. Pro rapamyciny, například Rapamycin, jsou známé prosté směsi s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami, avšak k nevýhodám, které se vyskytují u těchto prostředků, patří nepřevídatelné rychlosti rozpouštění, nepravidelné profily biologické dostupnosti a nestabilita. V současné době není k dispozici vhodně aplikovatelný orální pevný přípravek pro Rapamycin nebo jeho derivát.
33-epichlor-33-desoxyaskomycin je popsán ve zveřejněné evropské přihlášce EP 427 680 pod příkladem 66a. Dosud rovněž není k dispozici žádný vhodně aplikovatelný orální pevný přípravek obsahující tuto sloučeninu.
Podstata vynálezu
Podle jednoho význaku je tedy předmětem vynálezu farmaceutický prostředek ve formě pevné disperze obsahující rapamycin nebo 33-epichlor-33-desoxyaskomycin a nosné médium.
Prostředky podle vynálezu poskytují vysokou biologickou dostupnost léčivé substance, dají se snadno aplikovat a jsou stabilní.
-1 CZ 291305 B6
Rapamycinem použitým v prostředku podle vynálezu může být libovolný rapamycin nebo jeho derivát, například jaký je popsán shora nebo uveden ve shora zmíněných patentový ch přihláškách.
Rapamycin použitý v pevných disperzních prostředcích podle vynálezu může být Rapamycin nebo O-substituovaný derivát, ve kterém je hydroxylová skupina na cyklohexylovém kruhu Rapamycinu nahrazena skupinou -OR], ve které Ri znamená hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, acylaminoalkylovou skupinu a aminoalkylovou skupinu, např. jak popsáno ve WO 94/09 010, například 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, 40-Ó-(3-hydroxy)propylrapamycin, 40-0-(2-{2-hydroxy)ethoxy)ethylrapamycín a 40-O-(2-acetaminoethyl)rapamycin. Derivát Rapamycinu může být 26- nebo 28-substituovaný derivát. Pro přehlednost je zde výrazem „Rapamycin“ označován Rapamycin jako takový a výraz „rapamycin“ je používán pro označení rapamycinů jako skupiny látek (tedy Rapamycinu a jeho derivátů).
Výhodné rapamyciny pro použití v pevných disperzních prostředcích podle vynálezu zahrnují Rapamycin, 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, 32-deoxorapamycin a 16-pent-2-ynyloxy32(S)-dihydrorapamycin. výhodnější rapamycin je 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin, dále nazývaný sloučenina X.
Zde používané číslování derivátů Rapamycinu se týká struktury popsané jako vzorec A na straně 4 zveřejněné PCT přihlášky WO 96/13 273.
Zde používaný výraz pevná disperze má znamenat koprecipitát rapamycinu, například 40-0-(2hydroxy)ethylrapamycinu nebo Rapamycinu s nosným médiem. V pevné disperzi je rapamycin v amorfní nebo v podstatě amorfní formě a je fyzikálně vázán na nosné médium.
Prostředky podle vynálezu mohou být aplikovány v libovolné vhodné formě, například jako tablety, tobolky (kapsle), granule nebo prášek, například v sáčku.
Rapamycin může být přítomen v prostředku v množství asi 0,01 až asi 30% hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku (% hmotnost/hmotnost) a s výhodou v množství 1 až 20 % hmotnost/hmotnost, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Nosné médium je přítomno v množství až 99,99 % hmotnostních, například 10 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Podle jednoho provedení obsahuje nosné médium ve vodě rozpustný polymer, s výhodou derivát celulózy, jako například hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC), ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo polyvinylpyrroldon (PVP). Dobrých výsledků je možno dosáhnout použitím HPMC s nízkou dynamickou viskozitou, například pod 0,1 Pa.s při měření při 20 °C pro 2% (hmotnostní) vodný roztok, například pod 0,05 Pa.s, s výhodou pod 0,02 Pa.s, například HPMC 0,003 Pa.s HPMC je dobře známá a popsaná například v Handbook of Pharmaceutical Excipients, druhé vydání, vyd. Pharmaceuticyl Society of Great Britain and Američan Pharmaceutical Association, 1994, str. 229 až 232. HPMC zahrnují HPMC 0,003 Pa.s, je k dostání na trhu pod obchodním názvem Pharmacoat 603 od společnosti Shinetsu.
PVP je k dostání například pod názvem Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) a přednost se dává PVP o střední molekulové hmotnosti asi mezi 8000 a 50 000.
V jiném provedení nosné médium obsahuje
- hydroxypropylcelulózu (HPC) nebo její derivát. Příklady derivátů HPC zahrnují ty, které mají nízkou dynamickou viskozitu ve vodném médiu, například ve vodě, například asi pod 0,4 Pa.s, například pod 0,15 Pa.s, vztaženo v 2% vodném roztoku při 25 °C. Výhodné deriváty HPC mají nízký stupeň substituce a průměrnou molekulovou hmotnost asi pod 200 000, napřík
-2CZ 291305 B6 lad mezi 50 000 a 150 000. příklady komerčně dostupných HPC zahrnují Klucel LF, Kulcel EF a Klucel JF z Aqualon company a Nisso HPC-L, který lze získat od Nippon Soda Ltd,
- polyethylenglykol (PEG). Příklady zahrnují polyethylenglykoly o průměrné molekulové hmotnosti mezi 1000 a 9000, například asi mezi 1800 a 7000, například PEG 2000, PEG 4000 nebo PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients),
- nasycený polyglykolizovaný glycerid, který lze získat například pod ochrannou známkou Gelucir, například Gelucir 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 nebo 35/10 od Gattefossé company nebo
- cyklodextrin, například beta-cyklodextrin nebo alfa-cyklodextrín. Příklady vhodných betacyklodextrinů zahrnují methyl-beta-cyklodextrin, dimethyl-beta-cyklodextrin, hydroxypropylbeta-cyklodextrin, glykosyl-beta-cyklodextrin, maltosyl-beta-cyklodextrin, sulfo-beta-cyklodextrin, sulfoalkylethery beta-cyklodextrinu, například suIfo-Cu-alkylethery. Příklady alfacyklodextrinů zahrnují glukosyl-alfa-cyklodextrin a maltosy 1-alfa-cyklodextrin.
Nosné médium může dále obsahovat ve vodě rozpustný nebo ve vodě nerozpustný sacharózový nebo jiný přijatelný nosič nebo plnivo, jako laktózu nebo mikrokrystalickou celulózu. Plnivo, pokud je přítomno, je obvykle v množství až asi do 30 % hmotnostních, například 0,5 až 20 % hmotnostních, s výhodou asi od 5 asi do 15 % hmotnostních prostředku. Mikrokrystalická celulóza je komerčně dostupná pod obchodním názvem Avicel, například od FMC Corporation.
Nosné médium může dále obsahovat jedno nebo více povrchově aktivních činidel, například neionogenní, iontové, aniontové nebo amfotemí povrchově aktivní činidlo. Jako příklady vhodných povrchově aktivních činidel je možno uvést
- polyoxyethylenpolyoxypropylenové kopolymery a blokové kopolymery, známé například pod obchodními názvy Pluronic nebo Poloxamer, které jsou popsané například ve Fiedler, Η. P. „Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete“, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3. revidované a rozšířené vydání (1989). Výhodný polyoxyethylenpolyoxypropylenový blokový polymer je Poloxamer 188, který lze získat od BASF company,
- ethoxylované cholesteriny známé například pod obchodním názvem Solutan, například Solutan C24, komerčně dostupný u Amerchol company,
- vitaminové deriváty, například deriváty vitamínu E, jako je tokoferolpolyethylenglykolsukcinát (TPGS), který je možno získat od Eastman company,
- dodecylsulfát sodný nebo laurylsulfát sodný,
- žlučovou kyselinu nebo její sůl, například cholovou kyselinu, glykolovou kyselinu nebo jejich sůl, například cholát sodný, nebo
- lecithin.
Pokud je (jsou) v prostředku podle vynálezu přítomno (přítomna) povrchově aktivní činidlo (činidla), je (jsou) toto (tato) činidlo (činidla) přítomno (přítomna) v množství až asi do 20 %, například 1 až 15 % hmotnostních.
Do prostředků podle vynálezu může (mohou) být zahrnuto (zahrnuta) jedno nebo více dezintegračních činidel. Jako příklady dezinfekčních činidel je možno uvést Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), komerčně dostupný od ISP company, sodnou sůl glykolátu škrobu, komerčně dostupnou od Generichem company a sodnou sůl kroskarmelózy, komerčně dostupnou pod ochrannou známkou Ac-Di-sol od FMC Corporation. Do prostředku podle vynálezu může být dále zahrnut jeden nebo více lubrikantů, například stearát hořečnatý nebo koloidní oxid
-3CZ 291305 B6 křemičitý v množství až asi 5 % hmotnostních, například 0,5 až 2 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost prostředku.
Může být výhodné zahrnout do prostředků podle vynálezu jedno nebo více ochucovacích činidel.
Přihlašovateli tohoto vynálezu bylo dosaženo dobrých výsledků použitím rapamycinových prostředků bez povrchově aktivních činidel. Podle jiného význaku je tedy předmětem vynálezu pevný disperzní prostředek bez povrchově aktivního činidla, obsahující zde popsaný rapamycin.
Do prostředků podle vynálezu mohou být zahrnuty antioxidanty nebo/a stabilizátory v množství až asi 1 % hmotnostní, například mezi 0,05 a 0,5 % hmotnostními. Jako příklady antioxidantů lze uvést butylovaný hydroxytoluen, DL-alfa-tokoferol, propylgalát, askobylpalmitát a kyselinu fumarovou. Vhodným stabilizátorem je kyselina malonová.
Podle jednoho provedení vynálezu obsahuje prostředek až 30 % hmotnostních, například 1 až 20 % hmotnostních, 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu a až 95 % hmotnostních, například 30 až 90 % hmotnostních, HPMC.
Hmotnostní poměr rapamycinu k nosnému médiu v prostředcích podle vynálezu obvykle není větší než 1 : 3, s výhodou menší než 1 : 4.
Podle jiného význaku je předmětem vynálezu způsob přípravy pevného disperzního prostředku, jak je zde popsáno.
Podle jednoho provedení mohou být prostředky podle vynálezu získány rozpuštěním nebo suspendováním rapamycinu a nosného média v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Rozpouštědlem může být jediné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel a pořadí rozpouštění a suspendování rapamycinu s nosným médiem v rozpouštědle může být různé. Vhodnými rozpouštědly pro použití m'při přípravě pevných disperzních prostředků podle vynálezu mohou být organická rozpouštědla, jako je alkohol, například methanol ethanol nebo izopropanol, ester, například ethylacetát, ether, například diethylether, keton, například aceton, nebo halogenovaný uhlovodík, například dichlorethen. Vhodnou rozpouštědlovou směsí je směs ethanol/aceton o hmotnostním poměru ethanolu k acetonu asi mezi 1 : 10 až asi 10 : 1, například 1 : 5 až 5 : 1.
Typicky jsou rapamycin a nosné médium přítomné s rozpouštědlem v hmotnostním poměru 1 : 0,1 až 1:20. Rozpouštědlo může být odpařeno a rapamycin vysrážen společně s nosným médiem. Výsledný zbytek může být vysušen, například za sníženého tlaku, proset a umlet. Umletá disperze se může spojit s jinými pomocnými látkami a například slisovat do tablet nebo naplnit do sáčků nebo želatinových tobolek.
Podle jiného provedení se mohou pevné disperzní prostředky připravit roztavením nosného média k vytvoření taveniny a spojením taveniny s rapamycinem, například mícháním, popřípadě za přítomnosti zde popsaného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Alternativně mohou být pevné disperze podle vynálezu připraveny technikami sušení rozprašováním, jak popsáno například v Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann a spol., 1986. Suspenze, vytvořená jak shora popsáno, se disperguje tryskou do komory udržované například na 20 až 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří průchodem tryskou a jemně dispergované částice se odeberou.
Prostředky podle vynálezu mají po umletí typicky střední velikost částic menší než asi 0,5 mm, například menší než asi 350 pm, např. asi 100 až asi 300 pm.
Orální prostředky podle vynálezu jsou užitečné pro známé indikace rapamycinu, např. pro následující stavy:
-4CZ 291305 B6
a) Léčbu a prevenci odhojení orgánových nebo tkáňových allo- nebo xenatransplantátů, např. pro léčbu příjemců transplantátů srdce, plic, kombinace srdce-plíce, ledviny, pankreatu, kůže nebo čočky7. Jsou též indikovány pro prevenci nemoci štěp-proti-hostiteli, jako po transplantaci kostní dřeně.
b) Léčbu a prevenci autoimunního onemocnění a zánětlivých stavů, zejména zánětlivých stavů s etiologií zahrnující autoimunní složku (například revmatoidní artritidy, chronické progresivní artritidy a deformující artritidy) a revmatických nemocí. Specifické autoimunní choroby, pro které je možno použít sloučenin podle vynálezu, zahrnují autoimunní hematologické poruchy (zahrnující například hemolytíckou anémii, aplastickou anémii, anémii z nedostatku červených krvinek a idiopatickou trombocytopenii), systémový lupus erythematosus, polychondritidu, sklerodomu. Wegenerovu granulomatózu, dermatomyozitózu, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenii gravis, proriázu, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatickou sprue, autoimunní zánětlivé onemocnění střev (zahrnující například ulcerózní kolitidu a Crovnovu nemoc), endokrinní oftalmotapii, Gravesouvu chorobu, sarkoidózu, sklerózu multiplex, primární biliámí cirhózu, juvenilní diabetes (diabetes mellitus typu I), uveitidu (anterior a posterior), keratoconjuktivitis sicca a keratoconjunktivitis vemal, intersticiální fibrózu plic, psoriatickou artritidu, glomulonefritidu (s nebo bez nefrotického syndromu, zahrnující například idiopatický nefrotický syndrom nebo nefropatii minimálních změn) a juvenilní dermatomyózu.
c) Léčbu a prevenci astmatu.
d) Léčbu vícelékové rezistence (MDR). MDR je zejména problematická u pacientů s rakovinou a u pacientů s AIDS, kteří nereagují na obvyklou chemoterapii, protože medikace je odčerpána z buněk pomocí Pgp (P-glykoproteinů). Prostředky podle vynálezu jsou proto užitečné pro zvýšení účinnosti jiných chemoterapeutických činidel při léčbě a zvládání stavů vícelékové rezistence, jako vícelékové rezistentní rakoviny nebo vícelékové rezistentního AIDS.
e) Léčbu proliferativních poruch, například nádorů, hyperproliferativních kožních poruch a podobně.
f) Léčbu plísňových infekcí.
g) Léčbu a prevenci zánětu, zejména při potencování účinku steroidů.
h) Léčbu a prevenci infekce, zejména infekce patogeny s faktorem Mip nebo faktorem podobným Mip.
i) Léčbu předávkování FK.-506 a jinými makrofilin vázajícími imunosupersivy.
V případě, že farmaceutický prostředek podle vynálezu je ve formě dávkovači jednotky, například jako tableta, tobolka (kapsle), granule nebo prášek,, bude každá dávkovači jednotka účelně obsahovat mezi 1 mg a 100 mg lékové substance, výhodněji mezi 10 a 50 mg, například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Takové formy dávkovačích jednotek jsou vhodné pro aplikaci 1 až 5 krát denně v závislosti na příslušném účelu léčby, fázi léčby a podobně.
Přesné množství prostředků podle vynálezu, které má být aplikováno, závisí na řadě faktorů, například na požadované délce léčby a rychlosti uvolňování rapamycinu.
Užitečnost farmaceutických prostředků podle vynálezu může být pozorována v standardních klinických testech, například při známých indikacích dávkování aktivního činidla poskytujícího ekvivalentní hladiny aktivního činidla v krvi, například použitím dávkování v rozmezí 1 mg až 1000 mg, například 5 mg až 100 mg aktivního činidla za den pro dospělého o hmotnosti 75 kg a u standardních zvířecích modelů. Zvýšená biologická dostupnost lékové substance, docílená
-5CZ 291305 B6 prostředkem podle vynálezu, může být pozorována při standardních testech na zvířecích a při klinických pokusech.
Použitá dávkovači forma, například tableta, může být povlečena, například použitím enterosolventního povlaku. Vhodným povlakem může být acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, kopolymer kyseliny polymethylakrylové. např. Eudragit L,S nebo sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy.
Rapamycin, použitý v prostředcích podle vynálezu, například 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin nebo Rapamycin, může být v krystalické nebo amorfní formě před vytvořením pevné disperze. Je proto výhodou tohoto vynálezu, že rapamycin nemusí byt krystalický. Rapamycin může být tedy použit přímo v kombinaci, například s rozpouštědlem a nemusí být předem izolován. Jiná výhoda vynálezu spočívá v tom, že rychlosti rozpouštění pevné disperze jsou vyšší než rychlosti rozpouštění zjištěné pro krystalický rapamycin nebo amorfní rapamycin v prosté směsi.
Podle jiného výhodného provedení je předmětem vynálezu farmaceutický prostředek pro orální aplikaci ve formě pevné disperze obsahující 33-epichlor-33-desoxyaskomycin a nosné médium.
33-epichlor-33-desoxyaskomycin bude dále uváděn jako sloučenina Y.
Prostředky podle vynálezu obsahující sloučeninu Y poskytují vysokou biologickou dostupnost lékové substance, dají se vhodně aplikovat a jsou stabilní.
Sloučenina Y může být přítomna v prostředku v množství asi 0,01 až asi 30% hmotnostních a s výhodou v množství 1 až 20 % hmotnostních.
Nosným médiem mohou být libovolné ze shora uvedených komponent v množství v hmotnostních procentech, jak popsáno shora. Vhodné ve vodě rozpustné polymery, cyklodextriny a jiné pomocné látky, například povrchově aktivní činidla, pro použití v prostředcích podle vynálezu s 33-epichlor-33-desoxyaskomycinem, jsou, jak shora popsáno.
Výhodně nosné médium prostředku na bázi sloučeniny Y obsahuje ve vodě rozpustný polymer nebo cyklodextrin.
Podle výhodného provedení je předmětem vynálezu prostředek s obsahem povrchově aktivního činidla, obsahující sloučeninu Y, ve formě pevné disperze, popsané shora.
Hmotnostní poměr sloučeniny Y, k nosnému médiu není obvykle větší než 1 :3, s výhodou menší než 1:4.
Pevné disperzní prostředky se sloučeninou Y mohou být připraveny analogickým způsobem jako jsou shora popsané postupy.
Zde popsané orální prostředky se sloučeninou Y jsou užitečné například při léčbě zánětlivých a hyperproliferativních onemocněních kůže a kožních projevů imunologicky ovlivněných nemocí. Zejména jsou prostředky podle vynálezu užitečné jako protizánětlivá a jako imunosupresivní a antiproliferativní činidla pro použití při prevenci a léčbě zánětlivých stavů a stavů vyžadujících imunosupresi, jako
a) prevence a léčby
- odhojení orgánové nebo tkáňové transplantace, například srdce, ledviny, jater, kostní dřeně a kůže
- choroby štěp versus hostitel, jako po transplantacích kostní dřeně,
-6CZ 291305 B6
- autoimunních chorob, jako revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, Hashimotovy thyroitidy, roztroušené sklerózy, Myasthenie gravis, diabetů typu a uveitidy,
- kožních projevů imunologicky ovlivněných nemocí,
b) léčby zánětlivých a hyperproliferativních kožních chorob, jako psoriázy, atopické dermatitidy, kontaktní dermatitidy a dále ekzematózních dermatitid, seboroické dermatitidy, lichen planus, pemphiga, bulózního pemfigoidu, epidermolysis bullosy, urtikárie, erythem, kožních eozinofílií, lupus erythematodes a akné a
c) alopecie areata.
Jestliže je farmaceutický prostředek podle vynálezu ve formě dávkovači jednotky, například jako tableta, tobolka nebo prášek, bude každá dávkovači jednotka účelně obsahovat mezi 1 mg a 100 mg lékové substance, výhodněji mezi 10 a 50 mg, například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Takové jednotkové dávkovači formy jsou vhodné pro aplikaci 1 až 5 krát denně v závislosti na příslušném účelu léčby, fázi léčby a podobně.
Podle jednoho provedení vynálezu obsahuje prostředek 30 % hmotnostních sloučeniny Y a 70 % hmotnostních HPMC v dávce například 10 až 50 mg za den pro použití například při psoriáze, atopické dermatitidě nebo kontaktní dermatitidě.
Přesné množství prostředků, které má být aplikováno, závisí na několika faktorech, například na požadované délce léčby a na rychlosti uvolnění sloučeniny Y.
Užitečnost farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu Y, může být zjištěna standardními klinickými testy, například při známých indikacích dávkování aktivního činidla, poskytujících ekvivalentní hladiny aktivního činidla v krvi, používajících například dávkování v rozmezí 1 mg až 1000 mg aktivního činidla za den pro dospělého o hmotnosti 75 kg a ve standardních zvířecích modelech. Zvýšená biologická dostupnost lékové substance zajištěná prostředkem podle vynálezu může být pozorována ve standardních testech na zvířatech a v klinických pokusech.
Příklady provedení vynálezu
Následuje popis příkladů pevných disperzních prostředků podle vynálezu.
Příklad 1
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu X9,1
HPMC 0,003 Pa.s81,8 laktózu o velikosti zrn do 0,074 mm9,1
Sloučenina (forma A) se připraví rozpuštěním rapamycinu a nosného média ve směsi ethanolu s acetonem. Použije se absolutní ethanol v hmotnostním poměru 1 :1 s acetonem. Rozpouštědla se pak odpaří a zbývající suchý zbytek se rozemele na jemný prášek o střešní velikosti částic < 0,5 mm.
Příklad 2
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu X16,7
HPMC 0,003 Pa.s66,7
Poloxamer 188 (od BASF)16,7
Prostředek (forma B) se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1.
Příklad 3
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu X 16,7
HPMC 0,003 Pa.s 66,7
TPGSX 16,7
Prostředek (forma C) se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1. x tokoferolpolyethylensukcinát
Příklad 4
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu X10
HPMC 0,003 Pa.s80
Solulan C24 (od Amerchol)10
Prostředek (forma D) se připraví analogickým způsobem jako v příkladu 1.
Shora uvedené formy přípravků A až D mohou být zpracovány na tablety, naplněny do tobolek nebo zpracovány na prášek a naplněny do sáčků.
Farmakokinetika po aplikaci 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu krysám
a) Aplikace léčiva
0,5 ml vodné disperze prostředků se sloučeninou X (odpovídající 4,0 mg účinné ingredience/kiysa) bylo aplikováno žaludeční sondou během krátké inhalační anestezie pomocí lml injekční stříkačky, připojené k polyethylenové trubici. Pro každou formu prostředku A, B, C a D bylo použito 6 zvířat.
b) Odběr vzorků krve
Zvířatům byla zavedena trvalá kanyla do véna jugularis jeden den před tímto pokusem. Od každé krysy bylo odebráno 0,5 ml žilní krve a tato byla uložena do 2,5 ml EDTA trubic. Vzorky krve od 2 zvířat (1 a 2, 3 a 4, 5 a 6) se spojily a skladovaly se při -80 °C až do provedení analýzy
-8CZ 291305 B6 léčiva. Vzorky byly odebrány před aplikací a 10, 30, 60, 120, 300, 480 a 1440 minut po aplikaci léčiva.
c) Biologická analýza
Vzorky krve byly analyzovány použitím vysokoúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi.
Tabulka 1 ukazuje farmakokinetické hodnoty shromážděné po aplikaci sloučeniny X krysám.
Tabulka 1
Souhrnné profily (průměry ze 2 až 3 pokusů) koncentrace krve (ng/ml)
čas (h) forma A forma B forma C forma D
0 7 7 7 7
0,17 118 117 85 68
0,5 422 131 125 74
1 375 129 96 66
2 277 82 89 54
5 573 92 58 39
8 496 66 45 34
24 93 30 34 30
Cmax (ng/ml) 573 135 131 81
Tmax (h) 5,00 0,50 0,50 0,50
AUC 0-8 h ((ng/ml).h) 3502 720 565 376
AUC 0-24 h ((ng/ml).h) 8213 1487 1192 886
S formou A bylo dosaženo vyšších hladin v krvi, než jakých bylo dosaženo po aplikaci prostředků obsahujících povrchově aktivní činidla.
Studie na psech
Po shora uvedených slibných výsledcích byla provedena relativní studie biologické dostupnosti na hladových psech plemene beagle za použití dávky 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Tvrdé želatinové tobolky obsahující 10 mg sloučeniny X byly aplikovány 8 psům. Psi byli nakrmeni 6 hodin po aplikaci tobolek a stanovily se hladiny sloučeniny X v krvi po dobu 48 hodin. Podobné profily koncentrace sloučeniny X v krvi byly pozorovány u všech psů a konečným poločasem životnosti sloučeniny X v krvi mezi 10 a 40 hodinami. Byly pozorovány střední maximální hladiny 140 ng/ml a třešní AUC hladiny v průběhu 0 až 48 hodin přibližně 1600 ng.h/ml.
Příklad 5
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu Y 20
HPMC 0,003 Pa.s 80
-9CZ 291305 B6
Připraví se prostředek (forma E) rozpuštěním sloučeniny Y a nosného média ve směsi ethanolu s acetonem. Rozpouštědla se pak odpaří a výsledný suchý zbytek se rozemele.
Příklad 6
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu Y20
HPMC 0,003 Pa.s70
Poloxamerl8810
Prostředek (forma F) se připraví analogickým způsobem jako prostředek v příkladu 5.
Příklad 7
Připraví se pevný disperzní prostředek obsahující následující ingredience (v hmotnostních dílech):
sloučeninu Y20
HPMC 0,003 Pa.s75 laurylsulfát sodný5
Prostředek (forma G) se připraví analogickým způsobem jako prostředek v příkladu 5.
Shora uvedené formy E až G prostředku mohou být zpracovány na tablety, naplněny do tobolek nebo zpracovány na prášek a naplněny do sáčků.
Farmakokinetika po aplikaci 33-epichlor-33-desoxyaskomycinu krysám
a) aplikace léčiva
0,5 ml vodných disperzí léčivých prostředků (odpovídajících 4,0 mg aktivní ingredience/krysa) bylo aplikováno žaludeční sondou během krátké anestezie inhalací s lml injekční stříkačkou připojenou k polyethylenové trubici. Pro každou z forem E, F a G prostředku bylo použito šest zvířat.
b) Odběry vzorků krve
Zvířata obdržela trvalou kanylu do véna jugularis jeden den před tímto pokusem. Od každé kiysy bylo odebráno 0,5 ml žilní krve (véna jugularis) a uloženo v 2,5 ml EDTA trubicích. Krevní vzorky od 2 zvířat (1 a 2, 3 a 4, 5 a 6) se spojily a uložily se při -80 °C až do analýzy léčiva. Vzorky se odebraly před aplikací a 10, 30, 60, 120, 300,480 a 1440 minut po aplikaci léku.
c) Biologická analytiky
Vzorky krve byly analyzovány použitím vysokoůčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi.
Výsledky jsou znázorněny na obrázcích 1 a 2, na kterých je vymezeno na ose y ng/ml proti času v hodinách na ose x. Obrázek 1, znázorňující střední hladiny sloučeniny Y jako funkci času, ukazuje, že forma F dává hladiny v krvi podstatně vyšší, než jsou hladiny v krvi pozorované po
-10CZ 291305 B6 aplikaci formy E nebo formy G. Obrázek 2, znázorňující hladiny sloučeniny Y v krvi po aplikaci v potravě, ukazuje že forma F poskytuje vysoké hladiny v krvi při aplikaci s potravou.
Sloučenina Y je v amorfní formě v prostředcích E, F a G po vytvoření a po 6 měsících skladování, jak stanoveno difrakcí rentgenového záření.
Formy E, F a G jsou testovány na příslušné rychlosti rozpouštění. Po míchání v roztoku 0,2 % hmotnostního dodecylsulfátu ve vodě při 37 °C se zjišťuje, že více než 80 % dostupné sloučeniny Y je po 30 minutách uvolněno a rozpuštěno z každého rozemletého prostředku obsahujícího 10 mg sloučeniny Y. Z formy E se uvolní 92% dostupné sloučeniny Y. To je srovnatelné přibližně s 5% uvolněním po 30 minutách z ekvivalentního množství krystalické sloučeniny Y.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (34)

1. Farmaceutický prostředek pro orální aplikaci, vy z n a č uj ící se t í m , že je ve formě pevné disperze a obsahuje rapamycin nebo 33-epichlor-33-desoxyaskomycin a nosné médium.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že nosné médium obsahuje ve vodě rozpustný polymer nebo cyklodextrin.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že rapamycin je zvolen z 40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycinu, 32-deoxorapamycinu nebo 16-pent-2-ynyloxy3 2( S)-dihydrorapamyc inu.
4. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon.
5. Prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje až 30 % hmotnostních rapamycinu, vtaženo na hmotnost prostředku.
6. Prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza v množství až do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku.
7. Prostředek podle nároku 2, vyznaču j ící se tí m , že hmotnostní poměr rapamycinu k ve vodě rozpustnému polymeruje menší než 1:4.
8. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je bez povrchově aktivního činidla.
9. Farmaceutický prostředek pro orální aplikaci podle nároku 1,vyznačující se tím, že je ve formě pevná disperze a obsahuje 33-epichlor-33-desoxyaskomycin a nosné médium, které obsahuje ve vodě rozpustný polymer nebo cyklodextrin.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že nosné médium obsahuje ve vodě rozpustný polymer.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon.
-11 CZ 291305 B6
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza.
13. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 9 až 12, vy z n ač uj í c í se tím, že dále obsahuje povrchově aktivní činidlo.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že povrchově aktivním činidlem je polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer.
15. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 9 až 14, vyznačující se tím, že dále obsahuje laktózu.
16. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 8ažl5,vyznačující se tím, že dále obsahuje dezintegrační činidlo.
17. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 9ažl 6, vyznačující se tím, že obsahuje až 30 % hmotnostních 33-epichlor-33-desoxyaskomycinu, vztaženo na hmotnost prostředku.
18. Farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků 9 až 17, vy z n ač uj í c í se tím, že ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza v množství až do 95 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku.
19. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že rapamycinem je Rapamycin.
20. Způsob výroby farmaceutického prostředku obsahujícího Rapamycin podle nároku 19, vyznačující se tím, že se Rapamycin suspenduje v rozpouštědle pro vytvoření suspenze, nosné složky, obsahující polyoxyethylen-polyoxypropylenový kopolymer nebo blokový kopolymer, polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalickou celulózu a ve vodě rozpustnou sacharózu, se smíchají se suspenzí, a výsledná suspenze se usuší rozprašováním.
21. Způsob podle nároku 20, vy znač u j í cí se tí m , že se použije nosná složka obsahující polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer, polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalickou celulózu a ve vodě rozpustnou sacharózu.
22. Způsob podle nároku 20 nebo 21,vyznačuj ící se tím, že se farmaceutický prostředek následně zpracuje do jednotkové dávkovači formy.
23. Způsob podle nároku 20 nebo 21, vy z nač uj í cí se t í m , že se farmaceutický prostředek následně zpracuje do formy tablety.
24. Způsob podle nároku 20 nebo 21, vyznačující se tím, že se farmaceutický prostředek následně naplní do kapsle.
25. Způsob podle libovolného z nároků 20 až 24, v y z n a č u j í c í se t í m, že se Rapamycin fyzicky spojí s nosnou složkou nebo složkami usušením suspenze obsahující Rapamycin, rozpouštědlo a nosnou složku nebo nosné složky rozprašováním.
26. Způsob podle libovolného z nároků 20 až 25, v y z n a č u j í c í se t i m, že se jako rozpouštědlo použije organické rozpouštědlo nebo směs organických rozpouštědel.
27. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje Rapamycin dispergovaný v nosném médiu obsahujícím
- 12CZ 291305 B6 polyvinylpyrrolidon, ve vodě rozpustnou sacharózu, mikrokrystalickou celulózu, polyoxyethylen-polyoxypropylenový kopolymer nebo blokový kopolymer.
28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, že obsahuje polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer.
29. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28, vy zn ač u j í c i se t í m , že je v jednotkové dávkovači formě.
30. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28, v y z n a č u j í c í se t í m , že je ve formě tablety.
31. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28, v y z n a č u j í c í se tím, že je ve formě kapsle.
32. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28, v y z n a č u j í c í se t í m , že je ve formě pevné disperze.
33. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28, vyznačující se tím, že je v něm Rapamycin fyzicky spojen s nosným médiem.
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 27 nebo 28 pro použití k léčení nebo prevenci odmítnutí transplantátů, pomocí orálního podání.
CZ199891A 1995-07-14 1996-07-12 Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby CZ291305B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514397.0A GB9514397D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Organic compounds
GBGB9515025.6A GB9515025D0 (en) 1995-07-21 1995-07-21 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9198A3 CZ9198A3 (cs) 1998-04-15
CZ291305B6 true CZ291305B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=26307397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ199891A CZ291305B6 (cs) 1995-07-14 1996-07-12 Farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6004973A (cs)
EP (2) EP0839028B1 (cs)
JP (4) JPH11509223A (cs)
KR (1) KR100352943B1 (cs)
CN (1) CN1080120C (cs)
AT (2) ATE310519T1 (cs)
AU (1) AU706174B2 (cs)
BE (1) BE1009856A5 (cs)
BR (1) BR9609537A (cs)
CA (2) CA2426956C (cs)
CL (1) CL2003002715A1 (cs)
CY (2) CY2603B2 (cs)
CZ (1) CZ291305B6 (cs)
DE (2) DE69631422T2 (cs)
DK (2) DK1281400T3 (cs)
ES (2) ES2215195T3 (cs)
FR (1) FR2736550B1 (cs)
HU (1) HU226774B1 (cs)
IL (2) IL122905A (cs)
IT (1) IT1284871B1 (cs)
NO (2) NO314924B1 (cs)
NZ (1) NZ313633A (cs)
PL (1) PL191933B1 (cs)
PT (1) PT839028E (cs)
RU (1) RU2159107C2 (cs)
SI (2) SI0839028T1 (cs)
SK (2) SK283572B6 (cs)
TR (1) TR199800045T1 (cs)
UY (1) UY25896A1 (cs)
WO (1) WO1997003654A2 (cs)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
PT2198858E (pt) 1998-03-26 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação constante que contém um macrólido como o tacrolimus
JP3718341B2 (ja) 1998-05-12 2005-11-24 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
GB9826882D0 (en) * 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2003200370B2 (en) * 1998-12-07 2005-10-27 Novartis Ag Stabilization of macrolides
DE60044717D1 (de) 1999-05-10 2010-09-02 Paolo Brenner Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen
EP1054019A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose
MXPA02001857A (es) 1999-08-24 2003-07-14 Cellgate Inc Composiciones y metodos para incrementar la entrega de drogas a traves y dentro de tejidos epiteliales.
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6680069B1 (en) 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
WO2001034119A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
RU2264405C2 (ru) * 1999-12-06 2005-11-20 Новартис Аг 40-o-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической несольватированной форме, фармацевтическая композиция, содержащая такой макролид в качестве действующего вещества, и способ его получения
JP3552160B2 (ja) 2000-01-14 2004-08-11 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法
IL134701A0 (en) * 2000-02-23 2001-04-30 J P M E D Ltd Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
JP2005512946A (ja) * 2001-05-09 2005-05-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的免疫調節法
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006218279B2 (en) * 2001-09-28 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
BR0307544A (pt) 2002-02-01 2004-12-07 Ariad Gene Therapeutics Inc Compostos contendo fósforos, componentes e composição bem como, sua utilização através de métodos de tratamentos
CN1688291A (zh) * 2002-02-01 2005-10-26 辉瑞产品公司 含有固体药物分散体的即刻释放剂型
WO2003063833A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
JP3956114B2 (ja) * 2002-06-28 2007-08-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 表示制御方法、これを用いたプログラム、情報処理装置及び光学式文字読み取り装置
RU2005118750A (ru) * 2002-11-15 2006-03-20 Новартис АГ (CH) Органические соединения
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
MXPA06000370A (es) * 2003-07-09 2006-03-28 Chong Kun Dang Pharm Corp Dispersion solida de tacrolimus.
MXPA06001417A (es) 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas.
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
AU2004270154A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Wyeth Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid and its pharmaceutical compositions containing the same
JP2007505932A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 マクサイト， インコーポレイテッド 経強膜送達
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
DK1701698T3 (da) * 2004-01-08 2008-05-05 Wyeth Corp Direkte komprimerbart farmaceutisk præparat til oral indgivelse af CCI-779
WO2005073223A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Eisai R & D Management Co., Ltd. マクロライド系化合物の安定化方法
PL2708225T3 (pl) 2004-04-23 2019-07-31 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulacja DPI zawierająca eter sulfoalkilowy cyklodekstryny
ATE483716T1 (de) * 2004-08-27 2010-10-15 Cordis Corp Lösungsmittelfreies amorphes rapamycin
US20060094744A1 (en) * 2004-09-29 2006-05-04 Maryanoff Cynthia A Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
WO2006086750A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
JP2008532953A (ja) * 2005-03-08 2008-08-21 ライフサイクル ファーマ エー／エス シロリムスおよび／またはその類縁物質を含む医薬組成物
EP2327429B1 (en) * 2005-03-23 2014-09-17 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US20060240108A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Bernard Bobby L Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
CN102579467A (zh) 2005-11-14 2012-07-18 阿里亚德医药股份有限公司 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
US8492400B2 (en) 2006-02-09 2013-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
CN101443004B (zh) 2006-03-23 2013-03-06 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080138405A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Raheja Praveen Sirolimus nanodispersion
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
WO2008082984A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay
ES2405364T3 (es) 2006-12-29 2013-05-30 Abbott Laboratories Ensayo diagnóstico para la detección de una molécula o fármaco en sangre entera
JP4968611B2 (ja) 2006-12-29 2012-07-04 アボット・ラボラトリーズ 免疫抑制剤の改善された測定法
EP1952807A1 (en) * 2007-01-24 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. Sirolimus formulation
EP2548456B1 (en) 2008-03-20 2015-07-08 Virun, Inc. Emulsions including a PEG-derivative of tocopherol
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
PT2365802T (pt) 2008-11-11 2017-11-14 Univ Texas Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro
FR2943539B1 (fr) 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
US20170079962A1 (en) 2009-11-11 2017-03-23 Rapamycin Holdings, Llc Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
EP2515883A4 (en) * 2009-12-22 2013-07-17 Abbvie Inc CAPSULE OF ABT-263
CA2792330C (en) 2010-03-23 2017-01-03 Virun, Inc Nanoemulsion including a peg-derivative of vitamin e and a sucrose fatty acid ester
MX342590B (es) 2010-04-27 2016-10-05 Roche Glycart Ag Terapia de combinacion de un anticuerpo cd20 afucosilado con un inhibidor mtor.
IT1400977B1 (it) 2010-07-01 2013-07-05 Euticals Spa Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.
SG10201801794WA (en) 2010-10-29 2018-04-27 Abbvie Inc Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
MY165884A (en) 2010-11-23 2018-05-18 Abbvie Ireland Unlimited Co Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
KR101923364B1 (ko) 2010-11-23 2018-11-30 애브비 인코포레이티드 아폽토시스­유도제의 염 및 결정형
US20120172796A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Chappa Ralph A Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
US20120303115A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) * 2011-08-11 2012-05-31 동아제약주식회사 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
EP2763663B1 (en) 2011-10-06 2017-12-27 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising 40-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin
EP2594260A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid preparations comprising sirolimus with desired bioavailability and method for its preparation
US8912215B2 (en) * 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
KR200477251Y1 (ko) * 2011-12-30 2015-05-22 엘에스산전 주식회사 배선용 차단기의 주 접점 위치 표시 기구
CN103585122B (zh) * 2012-08-17 2017-12-05 山东新时代药业有限公司 一种含依维莫司的片剂及其制备方法
WO2014059295A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
US9610385B2 (en) * 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TW201503912A (zh) 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
JP6529012B2 (ja) 2013-10-08 2019-06-12 エイアイ・セラピューティクス・インコーポレーテッド リンパ脈管筋腫症の処置のためのラパマイシン
CN105899232A (zh) 2013-11-13 2016-08-24 诺华股份有限公司 用于增强免疫应答的mTOR抑制剂
CN103610646B (zh) * 2013-12-05 2015-07-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂
CA2931684C (en) 2013-12-19 2024-02-20 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
EP3087101B1 (en) 2013-12-20 2024-06-05 Novartis AG Regulatable chimeric antigen receptor
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
AU2014373683B2 (en) 2013-12-31 2020-05-07 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
MX2016010373A (es) 2014-02-11 2016-11-30 Lam Therapeutics Inc Rapamicina para el tratamiento de linfangioleiomiomatosis.
EP3593812A3 (en) 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
WO2015149001A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
NZ724756A (en) 2014-04-04 2023-07-28 Ai Therapeutics Inc An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions
IL322264A (en) 2014-04-07 2025-09-01 Novartis Ag Cancer treatment using chimeric antigen receptor (CAR) against CD19
CN106659758A (zh) 2014-06-02 2017-05-10 儿童医疗中心有限公司 用于免疫调节的组合物和方法
US9777061B2 (en) 2014-07-21 2017-10-03 Novartis Ag Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
WO2016014530A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
SG11201700770PA (en) 2014-08-19 2017-03-30 Novartis Ag Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment
ES2891332T3 (es) 2014-09-17 2022-01-27 Novartis Ag Direccionamiento a células citotóxicas con receptores quiméricos para la inmunoterapia adoptiva
AU2015330905B2 (en) 2014-10-07 2021-02-25 AI Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension
AU2015330898B2 (en) 2014-10-08 2022-03-10 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2016135740A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Natco Pharma Limited Process for preparing stable oral compositions of everolimus
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
AU2016249005B2 (en) 2015-04-17 2022-06-16 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
EP3297629A1 (en) 2015-05-20 2018-03-28 Novartis AG Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
US12133911B2 (en) 2015-06-09 2024-11-05 Capsugel Belgium Nv Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules
EP3329916A4 (en) 2015-07-28 2019-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
WO2017038612A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
WO2017038925A1 (ja) * 2015-09-03 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
JP6855470B2 (ja) 2016-05-27 2021-04-07 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
CN109641947B (zh) 2016-07-20 2023-04-14 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
EP3524232A1 (en) * 2016-10-04 2019-08-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for producing solid dispersion containing rapamycin derivative
WO2018067992A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
BR112019010470A2 (pt) 2016-11-23 2019-09-10 Novartis Ag métodos de realce de resposta imune com everolimo, dactolisib ou ambos
CN107080738A (zh) * 2017-04-26 2017-08-22 四川制药制剂有限公司 乙酰螺旋霉素片的制备方法
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3848065B1 (en) 2017-05-15 2023-07-26 C. R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
JP7262581B2 (ja) 2018-11-14 2023-04-21 ルトニックス，インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
JP7487228B2 (ja) 2019-04-08 2024-05-20 バード・ペリフェラル・バスキュラー・インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease
EP3991750A4 (en) * 2019-06-26 2022-08-03 Ricoh Company, Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION
US12599590B2 (en) 2019-12-19 2026-04-14 Triviumvet Dac Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal disease
JP2024529341A (ja) 2021-07-15 2024-08-06 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 粒子が付着している細胞に関連する組成物および方法
EP4687895A1 (en) 2023-04-06 2026-02-11 Premark Pharma GmbH Use of pimecrolimus for the treatment of dry eye in patients characterized by a corneal staining score of 4 or 5 on the oxford grading scale

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852421A (en) 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4248856A (en) 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5620513A (en) 1979-07-31 1981-02-26 Eisai Co Ltd Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug
US4309405A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309404A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4650666A (en) 1983-11-30 1987-03-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pullulan and sugar coated pharmaceutical composition
DE3586053D1 (de) * 1984-08-02 1992-06-17 Labrie Pharmazeutische zusammensetzung fuer die kombinationstherapie von hormonabhaengigem krebs.
US4753801A (en) 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
US4659336A (en) 1986-03-28 1987-04-21 Texaco Inc. Motor fuel composition
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3823702A1 (de) 1988-07-13 1990-01-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von acryloylgruppen enthaltenden polyestern und ihre verwendung als lackbindemittel
GB2222683B (en) 1988-08-17 1992-04-15 Hydramotion Ltd Device for moisture measurement of particulate material
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
DK0427680T3 (da) * 1989-11-09 1995-12-18 Sandoz Ltd Heteroatom-holdige cykliske forbindelser
JPH03240726A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 化学療法効果増強剤
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
CA2081474A1 (en) 1990-05-08 1991-11-09 Manzer Durrani Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5135934A (en) 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
CA2088492A1 (en) 1990-08-10 1992-02-11 Anormed Inc. Immunosuppressive compositions
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
IL101353A0 (en) 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
AU1537292A (en) * 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
ATE198708T1 (de) * 1991-04-26 2001-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makrolid-verbindungen gegen augenerkrankungen
SG43072A1 (en) 1991-06-18 1997-10-17 American Home Prod Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma
IL102414A (en) * 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5817333A (en) 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
WO1993019763A1 (en) 1992-03-30 1993-10-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for iv injection
KR100284210B1 (ko) 1992-04-28 2001-03-02 이건 이. 버그 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5315246A (en) 1992-08-19 1994-05-24 Eastman Kodak Company Rotating source for generating a magnetic field for use with a currency detector
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5457194A (en) 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5352783A (en) 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
IL110787A0 (en) 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
WO1995033490A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
FR2722984B1 (fr) 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
SE9403846D0 (sv) * 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5547948A (en) 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
PT808154E (pt) 1995-02-06 2001-06-29 Elan Pharma Int Ltd Formulacoes de compostos sob a forma de dispersoes em nanoparticulas em oleos ou acidos gordos digestiveis
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
MX9709134A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Conoco Inc Hilado de fibras de carbono de peces solvatadas.
CZ292233B6 (cs) 1995-06-09 2003-08-13 Novartis Ag Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19635999A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Farbstoffmischungen von faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung zum Färben von hydroxy- und/oder carbonamidgruppenhaltigem Fasermaterial
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
NO980081L (no) 1998-01-08
US6004973A (en) 1999-12-21
ES2215195T3 (es) 2004-10-01
US6956043B2 (en) 2005-10-18
NO20025089L (no) 1998-01-18
FR2736550A1 (fr) 1997-01-17
ITRM960501A0 (cs) 1996-07-12
JP2012082217A (ja) 2012-04-26
EP1281400A3 (en) 2003-11-05
ITRM960501A1 (it) 1998-01-12
CN1080120C (zh) 2002-03-06
NO20025089D0 (no) 2002-10-23
AU6615296A (en) 1997-02-18
DE69635499D1 (de) 2005-12-29
DK0839028T3 (da) 2004-06-01
IL144684A0 (en) 2002-06-30
DK1281400T3 (da) 2006-04-03
NO317702B1 (no) 2004-12-06
JP2008150395A (ja) 2008-07-03
NO314924B1 (no) 2003-06-16
IL122905A0 (en) 1998-08-16
CA2225960C (en) 2004-05-11
WO1997003654A2 (en) 1997-02-06
IL144684A (en) 2007-03-08
KR100352943B1 (ko) 2003-03-06
DE69631422D1 (de) 2004-03-04
HU226774B1 (en) 2009-09-28
SK283571B6 (sk) 2003-09-11
PT839028E (pt) 2004-05-31
US6599535B2 (en) 2003-07-29
US20030008835A1 (en) 2003-01-09
IT1284871B1 (it) 1998-05-22
IL122905A (en) 2003-07-06
EP0839028B1 (en) 2004-01-28
CA2426956C (en) 2008-09-02
DE69635499T2 (de) 2006-08-03
EP1281400B1 (en) 2005-11-23
WO1997003654A3 (en) 1997-03-20
US20030211160A1 (en) 2003-11-13
UY25896A1 (es) 2001-10-25
CA2426956A1 (en) 1997-02-06
SI1281400T1 (sl) 2006-06-30
PL324502A1 (en) 1998-05-25
NO980081D0 (no) 1998-01-08
TR199800045T1 (xx) 1998-05-21
DE69631422T2 (de) 2004-11-04
CL2003002715A1 (es) 2005-05-20
CY2571B1 (en) 2008-07-02
FR2736550B1 (fr) 1998-07-24
BE1009856A5 (fr) 1997-10-07
HUP9900391A2 (hu) 1999-06-28
EP0839028A2 (en) 1998-05-06
NZ313633A (en) 1999-05-28
ATE258429T1 (de) 2004-02-15
CZ9198A3 (cs) 1998-04-15
JP5522901B2 (ja) 2014-06-18
CY2603B2 (en) 2010-04-28
SK4498A3 (en) 1998-05-06
US6197781B1 (en) 2001-03-06
US20060115533A1 (en) 2006-06-01
JP2004002457A (ja) 2004-01-08
ES2250566T3 (es) 2006-04-16
CN1195289A (zh) 1998-10-07
ATE310519T1 (de) 2005-12-15
HK1016081A1 (zh) 1999-10-29
EP1281400A2 (en) 2003-02-05
KR19990028942A (ko) 1999-04-15
JPH11509223A (ja) 1999-08-17
CA2225960A1 (en) 1997-02-06
PL191933B1 (pl) 2006-07-31
AU706174B2 (en) 1999-06-10
BR9609537A (pt) 1999-02-23
SK283572B6 (sk) 2003-09-11
SI0839028T1 (en) 2004-06-30
HUP9900391A3 (en) 2001-08-28
RU2159107C2 (ru) 2000-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5522901B2 (ja) 医薬組成物
EP1432408B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
WO2013022201A1 (en) Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
HK1016081B (zh) 药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160712