CZ292092A3

CZ292092A3 - Tricyclic heterocyclic compounds

Info

Publication number: CZ292092A3
Application number: CS922920A
Authority: CZ
Inventors: Howard Tucker; John Oldfield
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1991-09-27
Filing date: 1992-09-23
Publication date: 1993-04-14
Also published as: GB9220242D0; KR930006014A; DE69217312T2; ATE148700T1; FI924300A7; ZA926783B; IL103082A0; HU9203002D0; NO923736L; FI924300L; US5317101A; DE69217312D1; AU2217992A; NO923736D0; CA2078401A1; JPH05230055A; TW224972B; EP0534667A1; FI924300A0; GB9120640D0

Description

Tricyklické heterocyklické sloučeniny j

Oblast techniky

Vynález se týká nových tricyklických heterocyklických sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují užitečné farmakologické vlastnosti. Zejména lze slou ceniny podle vynálezu použít pro utišování mírné nebo středně silné bolesti, a to na základe jejich antihyperalgetických vlastností. Vynález se také týká způsobů přípravy těchto tricyklických heterocyklických sloučenin nebo jejich farmacoutic ky přijatelných solí, dále nových farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují, a použití těchto sloučenin k vyvolávání antihyperalgetického účinku v lidském nebo zvířecím těle.

dosavadní stav techniky

Jak již bylo výše uvedeno, sloučeniny podle vynálezu lze použít pro utišování mírné až středně silné bolesti, jako je bolest spojená se zánětlivými stavy (jako je rheumatoidní arthritida a osteoarthritida), pooperační bolest, poporodní bolest, bolest provázející dentální stavy (jako je zubní kaz a zánět sliznice dásní), bolest vyvolaná popálením (jako je spálení sluncem) a bolest vyvolaná při sportovních poraněních a výronech. Při mnohých těchto stavech dochází k hyperalgesii, t.j. stavu, při kterém je teplokrevný živočich extrémně sensitivní k mechanickému nebo chemickému podráždění, které by normálně bylo bezbolestné. Tak je známo, že hyperalgetický stav provází určitá fysická poranění těla, například poranění nevyhnutelně způsobená při chirurgických zákrocích. Je také známo, že hyperalgesie doprovází určité zánětlivé stavy u lidí, jako jsou arthritická a rheumatická onemocnění. Je známo, že nízké dávky prostaglandinu E^ nebo prostaglandinu E₂ (zde dále označovaných jako PGE^ a PGE₂) mohou vyvolat hyperalgetický stav. Tak například dochází k dlouhotrvající hypcralgesii, jestliže se člověku aplikuje infusí PGE^, a zejména při současném podávání PGE^ spolu s dalším chemickým stimulantem, jako je bradykinin, vzniká zřetelná bolest. Tak se předpokládá, že prostaglandiny, jako PGE^ a PGE₂, působí tak, že sensibilisují receptory bolesti na mechanickou nebo chemickou stimu* láci.

Tyto nežádoucí účinky metabolitu arachidonové kyseliny PGE₂ mohou být potlačeny, jestliže je možno inhibovat jeho tvorbu. Předpokládá se, že tento inhibiční účinek způsobovaný enzymem cyklooxygenasou přispívá k působení nesteroidních protizánětlivých léků (NSAIDS), jako je aspirin a indomethacin. Nevýhodou je, že úleva od bolesti dosažená těmito činidly je často doprovázena nežádoucími vedlejšími účinky, jako je gastrointestinální podráždění.

Alternativním způsobem zlepšování účinků PGE₂ jo použití činidla schopného antagonisovat jeho sensibilisační účinky na receptor nebo receptory odpovědné za přenášení hyperalgesie. Jsou známy určité sloučeniny, které vykazují vlastnosti antagonistu prostaglandinu. Tak je známo, že různé hydrazidy 10,ll-dihydrodibenzo/b,f//l,4/-oxazepin-10-karboxylové kyseliny jsou antagonisty PGE₂ a je popsáno, že vykazují analgetické vlastnosti (evropská patentová přihláška č.

218 077).

Nyní bylo zjištěno, že určité nové tricyklické heterocyklické sloučeniny , které mají podstatně odlišný postranní řetězec na hydrazidové části karboxylových kyselin popsaných v EP 213 077, jsou účinnými PGE₂ antagonisty. Tyto sloučeniny se hodí pro ošetřování mírné nebo středně silné bolesti a pro antagonisování hyperalgetického stavu, který například provází zánětlivé stavy, jako je rheumatoidní arthritida a osteoarthritida.

Sloučeniny podle vynálezu také vykazují protizánětlivý, antipyretický a protiprůjmový účinek antagonistickým působením na účinek PGE₂.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou tricyklické heterocyklické sluu čeniny obecného vzorce I

ve kterém

X je oxyskupina, thioskupina, sulfinyl, sulfonyl, iminoskupina, alkyliminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylenová skupina, přičemž tato methylenová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

Y je karbonylová skupina nebo methylenová skupina, přičemž tato methylenová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, každá ze skupin r\ které mohou být stejné nebo různé, je vybrána ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou sxupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alky laminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylová skupině, man, které mohou být stejné nebo různé, jsou celé číslo 1 nebo 2,

A^ je alkylenuvá skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylcnová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylenová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku,

Het je pětičlenný nebo šestičlenný heteroarylový zbytek, obsahující až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento zbytek může být popřípadě· jednou substituován substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitruskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

G je karboxyskupina, lH-tetrazol-5-ylová skupina nebo skupina obecného vzorce

-conii-so₂r² kde R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová nebo fenylová skupina, přičemž tato benzylová nebo fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxy skup-inu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo když G je karboxyskupina, její in-vivo hydrolysovatelný ester nebo amid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V tomto popisu obecný výraz alkyl” zahrnuje jak přímé, tak rozvětvené alkylové skupiny. Avšak pokud se týká jednotlivých alkylových skupin, pak výraz propyl znamená přímý řetězec a výraz isopropyl znamená rozvětvený řetězec. Totéž platí o obdobných obecných názvech.

Rozumí se samo sebou, že pokud určité sloučeniny obecného vzorce I definované výše mohou existovat v opticky aktivních nebo racemických formách v důsledku jednoho nebo více asymetrických atomů uhlíku, předložený vynález zahrnuje ve své definici aktivní složky jakoukoliv z těchto opticky aktivních nebo racemických forem, která vykazuje antihyperalgetické vlastnosti. Syntesa opticky aktivních forem se může provádět standardními technikami dobře známými z organické chemie, například syntesou z opticky aktivních výchozích látek nebo štěpením racemické formy. Podobně lze antihyperalgetické vlastnosti vyhodnocovat za použití standardních laboratorních technik, které jsou zde popsány.

Výhodné významy pro obecné výrazy zde uvedené jsou uvedeny dále.

Výhodným významem pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v případě, že X je alkyliminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo když X nebo Y je methylenová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, je například methyl, ethyl, prooyl nebo isopropyl.

Výhodnými významy pro každý substituent R¹, které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou: znamenají-li atom halogenu, například atom fluoru, chloru nebo bromu, znamenají-li alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl, znamenají-li alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo isopropoxyskupina, znamenají-li alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina nebo isopropylthioskupina, znamenají-li alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylsulfiny1, ethylsulfinyl, propylsulfinyl nebo isopropylsulfinyl, znamenají-li alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl nebo isopropylsulfonyl, znamenají-li alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina nebo isopropylaminoskupina, a známe- 6 nají-li dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů, například dimethylaminoskupina, N-ethy1-M-ncthylaminoskupina nebo diethylaminoskupina.

Výhodným významem pro substituent Λ^, je-li aikylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jo například methylen, ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, propylen nebo tetramethylen, je-li alkenylenovou skupinou se 3 až 4 atomy uhlíku, je například 2-propenylcn, 2-methyl-2-propenylen, 2-butenylen nebo 3-butenylen, a je-li alkinylenovou skupinou se 3 až 4 atumy uhlíku, je například 2-propinylen, 2-methy1-2-propinylen, 2-butinylen nebo 3-butinylen.

Výhodným významem pro substituent Het, je-li pStičlenným nebo šestičlenným heterocyklickým zbytkem obsahujícím až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, je například pětičlenný heteroarylový zbytek obsahující 1 heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a popřípadě obsahující další atom dusíku jako heteroatom, nebo šestičlenný heteroarylový zbytek obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku jako heteroatomy. Výhodnými významy pro tyto heteroarylové zbytky jsou například pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl a pyrazinyl. Vazba tohoto heteroarylového zbytku na skupiny a G může být libovolná, takže například jeli Het thienyl, vhodnými významy jsou 2,5-, 2,4- nebo 3,5thiendiyl, a je-li Het například pyridyl, jsou to 2,4-, 2,5-,

2,6-, 3,5- nebo 3,6-pyriddiyl.

Výhodným významem pro substituent, kterým může být substituován zbytek Het, je-li atom halogenu, je atom fluoru, chloru nebo bromu, je-li to alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, je to například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terc.butyl, a je-li to alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, je to například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo isopropoxyskupina.

Výhodným významem pro R^, jestliže G je skupina obecného vzorce

-conh-so₂r² a R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, je například methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl.

Jestliže G je skupina obecného vzorce

-conh-so₂r² a R je benzylová nebo fenylová skupina, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, pak výhodnými substituenty, jsou-li to atomy halogenů, jsou například atom fluoru, chloru nebo bromu, jsou-li to alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jsou například methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, a jsou-li to alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jsou to například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina nebo isopropoxyskupina.

Výhodným významem pro in-vivo hydrolysovatelný ester tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde G je karboxyskupina, je například farmaceuticky přijatelný ester, který se v lidském nebo zvířecím těle hydrolysuje za vzniku původní kyseliny, například ester s alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, ethylenglykol, propanol nebo butanol, nebo s fenolem nebo benzylalkoholem, které jsou popřípadě substituovány například atomem halogenu, jako je atom fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina.

Výhodným významem pro amid tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde G je karboxyskupina, je například N-alkyl- nebo N,N-dialkylamid s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylů, jako je N-methyl-, Ν-ethyl-, N-propyl-,

N,N-dimethyl-, N-etnyl-N-methy1- nebo N,N-diethylamid.

Výhodnou farmaceuticky přijatelnou solí tricyklické heterocyklické sloučeniny podle vynálezu je například sůl s kyselinou tricyklické sloučeniny podle vynálezu, která je doo statečně basická, například súl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako jo kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina trifluoroctová, nebo například sůl tricyklické heterocyklícké sloučeniny podle vynálezu, která je dostatečně kyselá, například sůl s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, jako je vápenatá nebo hořečnatá sůl, nebo amoniová sůl, nebo sůl s organickou basí, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2-hydroxyethyl)amin.

Obzvláště významné sloučeniny podle vynálezu zahrnují například tricyklické heterocyklícké sloučeniny obecného vzorce I, kde :

(a) X je oxyskupina, thioskupina, sulfinyl nebo sulfonyl, a Y, r\ m, n, a\ Het a 0 mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, (b) X je oxyskupina, thioskupina, iminoskupina, alkyliminuskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylenová skupina, a Y, r1, m, n, A Het a G mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, (c) X je oxyskupina, a Y, R¹, m, n, A¹, Het a G mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, (d) Y je methylenová skupina, popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a X,

R^·, m, n, A^, Het a G mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, (e) každý ze substituentů r\ které mohou být stejné nebo různé, je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu, a X, Y, m, n, a\ Het a G mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, (f) každé z čísel m a n je celé číslo 1, a X, Y, r\ a\ Het a G mají jakýkoliv z významů uvedených pro nš výše, (g) A^^- je alkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a X, Y,

R¹· m, n, Het a G mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, (h) Het je thienyl, thiazolyl nebo pyridyl, a X, Y, R^, m, n, a G mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, (i) Het je 2,5-, 2,4- nebo 3,5-thiendiyl, 2,5- nebo 2,4thiadiazolyl, nebo 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,5- nebo 3,6-pyriddiyl, a X, Y, r\ m, n, A^ a G mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, (j) G je karboxyskupina nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester, a X, Y, R^1-, m, η, A¹ a Het mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, (k) G je lH-tetrazol-5-yl, a X, Y, r\ m, n, A^ a Het mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, a (l) G je skupina obecného vzorce

-gomh-sg₂r² kde R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylová skupina, přičemž tato fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a X, Y, r\ m, n, A^· a Het mají jakýkoliv z významů uvedených pro ně výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde

X je oxyskupina, thioskupina, iminoskupina·, methyliminoskupina nebo methylenová skupina,

Y je karbonylová skupina nebo Y je methylenová skupina, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma methyly nebo ethyly, každý ze substituentů R^, které mohou být stejné nebo různé, je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfinyl a methylsulfonyl, každé z čísel man jsou celé číslo 1,

Λ¹ je methylen, ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, propylen, 2-propenylen nebo 2-propinylen,

Het je thienyl, thiazolyl nebo pyridyl, které jsou popřípadě substituovány substitucntem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, a

G je karboxyskupina, lH-tctrazol-5-yl nebo skupina obecného vzorce

-cqnii-sq₂r² kde R je methyl, ethyl nebo fenyl, přičemž fenyl je popřípadě jednou substituován substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo když G je karboxyskupina jejich in-vivo hydrolysovatelné estery, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde X je oxyskupina, thioskupina nebo iminoskupina,

Y je methylen, každý ze substituentů r\ které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru a trifluormethylovou skupinu, každé z čísel m a n je celé číslo 1, je methylen,

Het je 2,5-thiendiyl, 3,5-thiendiyl nebo 2,5-thiadiazoldiyl (přičemž G je vždy v poloze 5) nebo Het je 2,5-pyriddiyl (G je v poloze 5) nebo 2,6-pyriddiyl (G je v poloze 6), přičemž tyto heteroarylové zbytky jsou popřípadě substituovány jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru nebo methylovou skupinu, a

C je karboxyskupina nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde X je oxyskupina nebo iminoskupinam

Y je methylen, každý ze substituentů R^, které mohou být stejné nebo různé, je vybrán ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru a trifluormethylovou skupinu, každé z čísel m a n je celé číslo 1, je methylen,

Het je 2,5-thiendiyl, 3,5-thiendiyl nebo 2,5-thiadiazoldiyl (G je v poloze 5 v každém případě), a

G je karboxyskupina nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Specificky výhodnou sloučeninou podle vynálezu je například následující tricyklické heterocyklické sloučenina obecného vzorce I, nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester nebo její farmaceuticky přijatelná sůl :

5-(3-trifluormethy1-10,11-dihydrodibenzo/b,f//l,4/oxazepin10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylová kyselina,

5-(ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo/b,e//l,4/diazepin-10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylová kyselina,

4- (10,11-dihydrodibenzo/b,f//1,4/oxazepin-10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylová kyselina,

5- (0-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f//1,4/oxazepin-10-yImethyl)thiofen-2-karboxylová kyselina nebo

5-(10,ll-dihydrodibenzo/b,e//l,4/diazepin-10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylová kyselina.

Tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo když G je karboxyskupina, jejich in-vivo hydrolysovatelné estery nebo amidy nebo jejich farmaceuticky přijatelné suli lze připravovat známými postupy, které jsou aplikovatelné pro přípravu strukturně příbuzných sloučenin. Tyto postupy tvoří další podstatu předloženéhu vynálezu a jsou popsány v následujících representativních obměnách postupu, kde, pokud není uvedeno jinak, X, Y, R¹, m, n, A¹, Het a G mají jakýkoliv z významů uvedených pro né výše.

(a) Kopulace sloučenin obecného vzorce II

(II) se sloučeninou obecného vzorce

Z-A¹-Het-G kde Z je odstupující skupina, za předpokladu, že jakákoliv z hydroxyskupin, aminoskupin, iminoskupin, alkyliminoskupin nebo karboxyskupin v těchto reakčních složkách může být chráněna běžnými chránícími skupinami nebo alternativně jakákoliv z těchto skupin nemusí být chráněna, načež se jakákoliv přítomná chránící skupina odstraní běžnými způsoby.

Vhodnou odstupující skupinou Z je například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, jako je atom chloru, bromu, jodu, methansulfonyloxysKupina, toluen-4-sulfonyloxyskupina nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina.

Kopulační reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhod né base, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, alkoxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s 1 až 4 atumy uhlíku, hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethuxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sod ný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný, nebo například organická amoniová base, jako je například pyridin, lutidin, kolidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo/5,4,0/undec-7-en.

Kopulační reakce se vhodně provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v N,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu, acetonu, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, a při teplotě v rozmezí například od -10 do 150 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.

Alternativně se kopulační reakce může provádět za použití katalysátoru přenosu fází, například tetraalkylamoniové soli, kde alkylové skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku, jako je tetrabutylamoniumhydroxid, nebo hydrogensíránu, vhodného hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jak byly popsány výše, a vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například)methylenchloridu nebo methylethylketonu, a při teplotě v rozmezí například od 10 do 80 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.

Vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu je například arylmetnylová skupina (zejména benzyl), trialkylsilylová skupina, kde každá alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku (zejména trimethylsilyl nebo terc.butyldimethylsilyl), aryldialkylsilylová skupina, kde alkylo/é skupiny mají 1 až 4 atomy uhlíku (zejména dimethylsilylfenyl), diarylalkylsilylová skupina, kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku (zejména terc.butyldifenylsilyl), alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methyl), alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména allyl), alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině (zejména methoxymethy1) nebo tetrahydropyranylová skupina (zejména tetrahydropyran-2-yl). Podmínky pro odštěpení těchto uvedených chránících skupin samozřejmě závisí na druhu chránící skupiny. Tak například arylmethylová skupina, jako je benzylová skupina, sa může odstranit například hydrogenací na katalysátoru, jako je palladium na uhlí. Alternativně trialkylsilylová skupina nebo aryldialkylsilylová skupina, jako je terc.butyldimethylsilylová skupina nebo dimethylfenylsilylová skupina, se může odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová, nebo s fluoridem alkalického kovu nebo s fluoridem amonným, jako je fluorid sodný nebo výhodně tetrabutylamoniumfluorid. Alternativně alkylová skupina se může odstranit například reakcí s alkylsulfidem alkalického kovu, kde alkylová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku, jako je thioethoxid sodný, nebo například reakcí s diarylfosfidem alkalického kovu, jako je lithiumdifenylfosfid, nebo například reakcí s halogenidem boritým nebo halogenidem hlinitým, jako je bromid boritý. Alternativně alkoxymethylová skupina, kde alkoxyskupina má 1 až 4 atomy uhlíku, nebo tetrahydropyranylová skupina se může odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctové.

Alternativní vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetyl) nebo aroylová skupina (zejména benzoyl). Podmínky pro odštěpení těchto uvedených chránících skupin samozřejmě závisí na druhu chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, může být odstraněna například hydrolysou vhodnou basí, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid lithný.

Vhodnou chránící skupinou pro aninoskupinu, iminoskupinu nebo alkylaminoskupinu je například acylová skupina, například alkanoylové skupina sc 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetyl), alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině (zejména methoxykarbony1, ethoxykarbonyl nebo terc.butoxykarbonyl), arylmethoxykarbonylová skupina (zejména benzyloxykarbonyl) nebo aroylová skupina (zejména benzoyl). Podmínky pro odštěpení těchto uvedených chránících skupin závisí samozřejmě na druhu chránící skupiny. Tak například acylová skupina, jako je alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina se může odstranit například hydrolysou vhodnou basí, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně acylová skupina, jako je terč.butoxykarbonylová skupina se může odstranit například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctové a arylmethoxykarbonylová skupina, jako je benzyloxykarbonylová skupina, může být odstraněna například hydrogenací na katalysátoru, jako je palladium na uhlí.

Vhodnou chránící skupinou pro karboxyskupinu je například esterifikační skupina, například alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methyl nebo ethyl), která může být odstraněna například hydrolysou s vhodnou basí, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, nebo například terč.butylová skupina, která může být odstraněna například reakcí s vhodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová.

Výchozí sloučenina obecného vzorce II a sloučenina vzorce

Z-A¹-Het-G sg mohou připravit standardními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích sloučenin je popsána v příkladech provedení, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou tedy omezující. Ostatní potřebné výchozí látky lze připravit analogickými postupy nebo jejich modifikacemi, které jsou pracovníkům v oboru organické chemie dostatečné známy.

(b) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde Y je methylen, slouží redukce sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je karbonylová skupina.

Vhodným redukčním činidlem je například jakékoliv činidlo známé pro redukci karbonylová skupiny v amidové funkční skupině na methylenovou skupinu. Pro tuto redukci jsou účinná mnohá hydridová redukční činidla, jako je například boranové redukční činidlo, jako je například diboran. Redukce se s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v etheru, jako jo diethylether nebo tetrahydrofuran, a při teplotě v rozmezí například od 0 do 100 °C, s výhodou v rozmezí od 20 do 70 °C.

(c) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R^ je alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, slouží vytěsňovací reakce, při které se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde r! je odstupující skupina Z, jak byla definována výše, s alkylthiolem s 1 až 4 atomy uhlíku.

Vytěsňovací reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodně base, jak byla definována výše, a ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v N,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu nebo N-methylpyrrolidin-2-onu, při teplotě v rozmezí například 100 °C až teplota varu použitého rozpouštědle a v přítomnosti mědného katalysátoru, například jodidu mědi.

(d) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R^· je alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, slouží oxidace sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Vhodným oxidačním činidlem je například jakékoliv oxidační činidlo známé pro oxidaci thioskupiny na sulfinylovou a/nebo sulfonylovou skupinu, například peroxid vodíku, perkyselina (jako je 3-chlorperoxybenzoová kyselina nebo peroxyoctová kyselina), peroxysulfát alkalického kovu (jako je peroxymonosulfát draselný), oxid chromový nebo plynný kyslík v přítomnosti platiny. Oxidace se obvykle provádí za tak mírných podmínek, jak je to možné, a s požadovaným stachiometrickým množstvím oxidačního činidla, aby se snížilo risiko přílišné oxidace a tím poškození ostatních funkčních skupin. Obecné se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetrahydrofuran nebo terč.butylmethylether a při teplotě například, která je blízká teplotě místnosti nebo při teplotě místnosti, tedy v rozmezí od 15 do 35 °C. Je-li požadována sloučenina, která má sulfinylovou skupinu, může se použít mírnější oxidační činidlo, například metaperjodát sodný nebo draselný, s výhodou v polárním rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo ethanol.

Je třeba uvést, že v případě, kdy je požadována sloučenina obecného vzorce I, obsahující sulfonylovou skupinu, lze ji připravit oxidací odpovídající sulfinylsloučeniny stejně tak jako oxidací odpovídající thiosloučeniny.

(e) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde G je skupina obecného vzorce

-C0NH-S0₂R² slouží reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde G je karboxyskupina nebo její reaktivní derivát, se sulfonamidem obecného vzorce

H₂N-SO₂R2 za předpokladu, že jakákoliv z hydroxyskupin, irninoskupin nebo alkylaminoskupin v těchto reakčních služkách může být chrá něna běžnými chránícími skupinami nebo alternativně jakákoliv z těchto skupin nemusí být chráněna, načež se jakákoliv přítomná chránící skupina odstraní běžnými způsoby.

Vhodným reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce I, kde G je karboxyskupina, je například acylhalogenid, například acylchlorid vzniklý reakcí kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchloridu, dále smíšený anhydrid, například anhydrid vzniklý reakcí kyseliny s chlorformiátem, jako je isobutylchlorformiát, dále aktivní ester, například ester vzniklý reakcí kyseliny a fenolu, jako je •pentaf luorf enol, dále acylazid, například azid vzniklý reakcí kyseliny s azidem, jako je difenylfosforylazid, dále acylkyanid, například kyanid vzniklý reakcí kyseliny s kyanidem, jako je diethylfosforylkyanid, nebo dále produkt reakce kyseliny a karbodiimidu, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethy1karbodiimidu.

Sulfonamidační reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné base, jak byla definována výše, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je methylenchlorid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid, a při teplo tě v rozmezí od 10 do 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti.

V případě přípravy in-vivo hydrolysovatelného esteru sloučeniny obecného vzorce I, kde G je karboxyskupina, lze tento připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde G je karboxyskupina, nebo jejího reaktivního derivátu, jak byl popsán výše, s vhodným esterifikačním činidlem za použití běžných postupů.

V případě přípravy amidu sloučeniny obecného vzorce I, kde G je karboxyskupina, lze tento například připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde G je karboxyskupina, nebo jejího reaktivního derivátu, jak je popsán výše, s vhodným aminem za použití běžných postupů.

Vjpřípadš přípravy farmaceuticky přijatelné suli sloučeniny obecného vzorce I lze tuto připravit například reakcí dané sloučeniny s vhodnou kyselinou nebu basí za použití obvyklých postupu.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I antihyperalgetické vlast nosti a proto mají význam při ošetřování hyperalgetickéhu stavu, který například doprovází zánětlivé stavy, jako je rheumatoidní artnritida a osteoarthritida. Tyto vlastnosti lze stanovit v jednom nebo více z následujících testů :

(a) in-vitro test na ileu morčete, který stanoví inhibiční vlastnosti testované sloučeniny vůči kontrakcím ilea vyvolaným PGE₂, při kterém se ileum ponoří do okysličeného Krebsova roztoku, obsahujícího indomethacin (4 /ug/rnl) a atropin (1 /UM), přičemž tento roztok se udržuje na teplotě 37 °C. Ileum se podrobí tensi 1 g. Získá se křivka odpovídající kontrolní dávce pro kontrakce ilea vyvolané PGE_2> Oo Krebsova roztoku se přidá testovaná sloučenina (rozpuštěná.v dimethylsulfoxidu) a získá se v přítomnosti testované sloučeniny křivka odpovídající dávce sloučeniny pro kontrakce ilea vyvolané PuE₂. Pro testovanou sloučeninu se vypočte hodnota ρΛ₂.

(b) in-vivo test na myších, který stanoví inhibiční vlastnosti testované sloučeniny vůči břišnímu stažení vyvolanému intraperitoneálním podáním fenylbenzochinonu (zde označovaného jako PBQ) za použití postupu popsaného v evropské přihlášce č. 213 077.

I když se farmakologické vlastnosti sloučeniny obecného vzorce I mění se změnou struktury, jak byle očekávánu, obecně lze účinnost sloučenin obecného vzorce I prokázat při následujících koncentracích nebo dávkách v jednom nebo více z výše uvedených testů (a) a (b) :

test (a) : pA₂ } 5,3 test (b) : ^v rozmezí například 10 až 100 mg/kg orálně

Tak například sloučenina 5-(3-chlor-13,ll-dihydrodibenzo/b,f//l,4/oxazepin-10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylová kyselina má hodnotu pA₂ ^v testu (a) 7,5 a sloučenina 5-(13,11dihydrodibenzo/b,e//l,4/diazepin-10-ylnethyl)thiofen-2-karboxylová kyselina má hodnotu pA₂ v testu (a) 7,6 a při orálním dávkování vykazuje v testu (b) signifikantní účinnost při 100 mg/kg.

Jestliže byly sloučeniny obecného vzorce I podávány v nčkolika násobcích jejich minimální inhibiční dávky, nebyla při testu (b) pozorována žádná zjevná toxicita nebo ostatní neobvyklé účinky.

Prostanoidní receptory a zejména receptory pro PGE₂ byly experimentálně charakterisovány v práci Kennedy a j. (Advances in Prostaglandin, Thromboxana and leukotriene Research, 1903, 11, 327). Známý PGE₂ antagonist SC-19220 blokuje účinek PGE₂ na některá tkáně, jako je ileum morčete nebo fundus psa, ale ne na ostatní tkáně, jako je trachea koček nebo ileum kuřete. Ty tkáně, které měly PGE₂ receptory ovlivněné SC-19220, byly označeny jako EP^ receptory. Podle toho sloučeniny podle předloženého vynálezu, které vykazují účinnost v testu (a), jsou EP^ antagonisty.

Dalším rysem předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje tricyklickou heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I, nebo v případě, že G je karboxyskupina, též její in-vivo hydrolysovatelný ester nebo amid, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Tento prostředek může existovat ve formě vhodné pro orální použití, například ve formě tablet, kapslí, vodných nebo olejových roztoků, suspensí nebo emulsí, pro topické použití například ve formě krémů, mastí, gelů nebo vodných nebo alejových roztoků nebo suspensí, pra nasální použití například ve formě šňupacích prášků, nasálních sprejů nebo nasálních kapek, pro vaginální a rektální použití například ve formě čípků, pro podávání formou inhalování například ve formě jemně rozmělněných prášků nebo kapalných aerosolů, pru použití pod jazyk a pro bukální použití například ve formě tablet nebo kapslí, nebo pro parenterální použití (včetně intravenosního, podkožního, intramuskulárního, intravaskulárního nebo infusního použití) například ve formě^sterilního vodného nebo olejového roztoku nebu suspense. Obecně lze tytu prostředky připravovat běžným způsobem za použití obvyklých pomocných látek.

Množství účinné látky (t.j. tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli), které se smísí s jednou nebo více pomocnými látkami za vzniku jednotkové dávky se samozřejmě mění v závislosti na ošetřovaném pacientovi a na zvláštním způsobu podávání. Například přípravek zamýšlený pro orální podávání lidem obvykle obsahuje například od 0,5 mg do 2 g účinné látky spolu s příslušným a vhodným množstvím pomocných látek, které se může měnit od asi 5 do asi 93 % hmot. celkové směsi. Jednotkové dávkové formy obvykle obsahují asi 1 mg až asi 500 mg účinné látky.

Dalším rysem předloženého vynálezu je tricyklické heterocyklická sloučenina obecného vzorce I, nebo když G je karboxyskupina též její in-vivo hydrolysovatelný ester nebo amid, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití k léčení lidského nebo zvířecího těla.

Dalším rysem předloženého vynálezu je použití tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, nebo když G je karboxyskupina, též jejího in-vivo hydrolysovatelného esteru nebo amidu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli při přípravě léku pro použití při vyvolávání antihyperalgetického účinku v tele lidí nebo zvířat.

Dalším rysem předloženého vynálezu je způsob vyvolávání antihyperalgetického účinku v těle člověka nebo zvířete, které vyžaduje takováto ošetření, který spočívá v tom, že se tělu podává účinné množství tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, nebo když G je karboxyskupina, též jejího in-vivo hydrolysovatelného esteru nebo amidu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Jak již bylo uvedeno výše, tricyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při ošetřování hyperalgetického stavu, který například provází zánětlivé stavy, jako rheumatoidní arthritida a osteoarthritida. Při používání sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely se sloučenina obvykle podává tak, že se denní dávka pohybuje v rozmezí například 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, přičemž v případě potřeby se sloučenina podává v rozdělených dávkách. Při parentcrálním podávání se obvykle aplikují nižší dávky. Tak například při intravenosním podávání se obvykle používá dávka v rozmezí například 0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně při podávání formou inhalce se používá dávka v rozmezí například 3,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti.

I když sloučeniny obecného vzorce I mají převážně význam jako terapeutická činidla pro ošetřování teplokrevných živočichů (včetně lidí), lze je použít i tehdy, když so mají antagonisovat účinky PGE₂· Tak jsou tedy použitelné jako farmakologické standardy pro použití při vyvíjení nových biologických testů a při hledání nových farmaceutických prostředků.

Oíky svému antihyperalgetickému účinku jsou sloučeniny obecného vzorce I důležité při ošetřování určitých zánětlivých onemocnění, která se v současné době léčí cyklooxygenasou inhibovanými nesteroidními protizánětlivými léky (NSAIO), jako je indomethacin, kyselina acetylosalicylová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Současné podávání sloučeniny obecného vzorce I spolu s NSAID může mít za následek, že se sníží nutné množství posledně uvedené látky, t.j. NSAID, potřebné k dosažení terapeutického účinku. Tak se sníží pravděpodobnost výskytu nežádoucích vedlejších účinků NSAIO, jako jsou gastrointestinální potíže. Tak je dalším rysem předlože23 ného vynálezu farmaceutický prostředek, který se vyznačuje tím, že obsahuje tricyklickou heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I, nebo když G je karbuxyskupina, též její in-vivu hydrolysovatelný ester nebo amid, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s cyklooxygenasuu inhibovaným nesteroidním protizánětlivým činidlem, a dále farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Prostředky podle vynálezu mohou navíc obsahovat jedno nebo více terapeutických nebo profylaktických činidel známých pro ošetřování mírná až středně silné bolesti. Tak například ve farmaceutickém prostředku pudle vynálezu můž-e být přítomen známý mírný opiátový prostředek proti bolesti (jako je dextropropoxyfen nebo kodein) nebo inhibitor enzymu 5-lipoxygenasy (který je popsán v evropských patentových přihláškách č. 375 404, 305 662, 409 413, 420 511, 462 012 a 462 013)

Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech provedení, která jeho rozsah nijak neomezují a kde, pokud není uvedeno jinak :

(i) odpařování se provádí na rotačním odpařováku za sníženého tlaku a zpracování se provádí po oddělení zbylých pevných látek filtrací, (ii) operace se provádějí' při teplotě místnosti, t.j. v rozmezí 10 až 23 °C a v atmosféře inertního plynu, jako je argon, (iii) chromatografie na koloně (rychlým postupem) a střed nětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Merck (druh 9335), vyráběný firmou E. Merck, Darmstadt, Spolková republika Německo (iv) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nejsou to tedy maximálně dosažitelné výtěžky, (v) konečné produkty obecného vzorce I mají dostatečné mikroanalysy a jejich struktury byly obecně potvzeny NMR a hmotnostními spektry, (vi) meziprodukty nebyly vždy plně charakterisovány a čistota byla stanovena chromatografií v tenké vrstvě, infra24 červenými (IR) a NMR spektry, (vii) teploty tání jsou nekorigované a byly stanoveny v ilettlerově SP62 automatickém přístroji k měření teploty tání nebo v přístroji s olejovou lázní, teploty tání konečných produktů obecného vzorce I byly stanovovány po rekrystalisaci z běžných organických rozpouštědel, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, a to buď samotných nebo ve směsi, a .

(viii) následující zkratky mají tytu významy :

DMF = N,N-dimethylformamid

THF = tetrahydrofuran

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (2,6 g) v 2 fl vodném roztoku hydroxidu sodného se přidá roztok 3-trifluormethyl-10,ll-dihydrodibenzo/b,f//l,4/oxazepinu (0. Med. Chem., 1963, 11, 1153, 2 g) v methylenchloridu (23 ml) a směs se míchá při teplota místnosti po dobu 10 minut. Přidá se raz tok methyl-5-brommethylthiofen-2-karboxylátu (1,3 g) v methylenchloridu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 13 hodin. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou (2 x 50 ml), vysuší se (MgSO^) a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně za použití směsi 1 : 1 obj./obj. methylenchloridu a hexanu jako elučního činidla. Získá se tak methyl5-(3-trifluormethy1-10,11-dihydrodibenzo/b,f//1,4/oxazepin10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylát (2,10 g), teplota tání 31 °C

Směs taktu získaného produktu, 2 M vodného roztoku hydro xidu sodného (13,3 ml), THF (40 ml) a methanolu (40 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se zahustí na přibližně polovinu svého původního objemu odpařením. Směs se okyselí přidáním ledové kyseliny octové a vzniklá sraženina se isoluje a vysuší. Získá se tak 5-(0-trifluormethyl25

10, ll-dihydrodibenzo/b,f//1,4/oxazepin-10-ylmethyl)thiofen2-karboxylová kyselina (1,1 g), teploty tání 135 až 137 °C.

Methyl-5-brommethylthiofen-2-karboxylát použitý jako vý chozí sloučenina so připraví z methy1-5-methyIthiofen-2-kacboxylátu běžnou bromací H-bromsukcinimidem v chloridu uhličitém za použití postupu popsaného v Tstrahedron, 19á7, 23, 2443. Methyl-5-methylthiofen-2-karboxylát sa získá běžnou esterifikací 5-methyIthiofen-2-karboxylové kyseliny methanolem za kyselých podmínek.

Příklad 2

Za použití obdobného postupu jaký je popsán v příkladu 1, se příslušný 10,ll-dihydrodibenzo/b,f//l,4/oxazepin nechá reagovat s příslušnou brommethylovou sloučeninou a vzniklý produkt se hydrolysuje vodným roztokem hydroxidu sodného. Takto získané sloučeniny jsou popsány v tabulce I, přičemž jejich struktura byla potvrzena protonovou magnetickou resonancí, hmotnostní spektrometrií a mikroanalysou.

Tabulka I

CH₂-Het-G

p ř í k 1.2 s 1 o u č. č.	dibenzooxazepinový subutituent	-Ilet-G	teplota tání (°C)
l^a	3-chlor	2-karboxythien-5-yl	136
2^b	7-chlor	2-karboxythicn-5-yl	167-169
3^C	-	2-karboxythien-4-yl	132
/,d	3-chlor	2-karboxypyrid-5-yl	171
5^C	-	5-karbuxypyrid-2-yl	132
6	3-chlor	5-karboxypyrid-2-yl	234
7^f	3-chlor	4-karboxythiazol-2-yl	169-173

Poznámky

a. Výchozí sloučenina 3-chlor-lO,1l-dihydrodibenzo/b,f//l,4/oxazepin je popsán v US patentu č. 3 357 993.

b. Výchozí sloučenina 7-chlor-13,11-dihydrodibenzo/b,Γ//1,4/oxazepin se připraví přes 7-chlordibenzo/b,f//l,4/oxazepin, který se připraví podle postupu popsaného v práci 3. Chem. Soc. Perkin I, 1976, 1279. 7-chlordibenzo/b,f//l,4/oxazepin se redukuje barohydridem sodným za použití postupu podle práce v

Coli. Czech. Chem. Comm., 1965, 30., 463.

c. Výchozí sloučenina 10,11-dihydrodibenzo/b,f//l,4/oxazepin je popsán v Coli. Czech. Chem. Comm., 1965, 30.» 463.

Methyl-4-brommethylthiofen-2-karboxylát použitý jako vý- . chozí sloučenina je popsán v Coli. Czech. Chem. Comm., 1974,

39, 3527, avšak byl připraven z 4-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny běžnou esterifikací methanolem za kyselých podmínek a bromací N-bromsukcinimidem v chloridu uhličitém.

d. Methy1-5-brommethylpyridin-2-karboxylát použitý jako výchozí sloučenina je popsán v llelv. Chim. Acta, 1975, 53, 602.

e. Methyl-2-brommethylpyridin-5-karboxylát použitý jako výchozí sloučenina se připraví z 2-mothylpyridin-5-karboxylové kyseliny běžnou esterifikací methanolem za kyselých podmínek a bromací H-bramsukcinimidem v chloridu uhličitém s tou výjim kou, že kyselina účtová (4 objemová) se v tomto posledním stupni přidá k rozpouštědlu.

f. Jako jedna z výchozích sloučenin se použije cthyl-2-brom methylthiazol-4-karboxylát (Liebig's Annalen, 1201, 623).

Příklad 3

Opakuje se postup podle příkladu 1, pouze se místo 3-tri fluurmethyl-10,11-dihydrodibenzo/b,f//1,4/oxazepinu použije 3-chlor-ll-methyl-10,11-dihydrodibenzo/b,f//l,4/oxazepin. Získá se 5-(3-chlor-ll-methyl-10,11-dihydrodibenzo/b,f//1,4/oxazepin-10-ylmsthyl)thiofen-2-karboxylová kyselina ve 20 % výtěžku, teploty tání 135 °C.

Výchozí sloučenina 3-chlor-ll-methyl-lO,11-dihydrodibenzo/b,f//l,4/oxazepin se získá z 5'-chlor-2’-fenuxyacetanilidu za použití postupu popsaného v Coll. Czech. Chem. Comm., 1965 30, 463.

Příklad 4

K míchané suspensi hydridu sodného (60 % hmot./obj. disperse v minerálním oleji, 0,33 g) v 0MF (5 ml) ochlazené na 0 °C se přidá po kapkách roztok 8-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b, f//l,4/thiazepinu (Coll. Czech. Chem. Comm., 1959, 24,

207, 2 g) v DMF (20 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Potom se po kapkách přidá roztok methyl-5-brommethylthiófen-2-karboxylátu (1,89 g) v DMF (5 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se naleje na led a okyselí se přidáním ledová kyseliny octové. Pak se směs extrahuje diethyletherem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO^) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně za použití 3 : 2 obj./obj. hexanu a methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se tak methy1-5-(0-chlor-10,11-dihydrudibonzo/o,f//1,4/thiazepin-10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylát v 13 ⁵s výtěžku.

Získaný produkt so hydrolysuje analogickým postupem, jak je popsán v odstavci 2 příkladu 1. Získá se tak 5-(3chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f//l,4/thiezepin-13-ylmethyl)thiofen-2-karboxylová kyselina v 61 % výtěžku, teploty tání 216 až 217 °C.

Příklad 5

Opakuje se postup podle příkladu 4, pouze se místo 0-chlor-13,ll-dihydrodibenzo/b,f//l,4/thiazepinu použije 10, ll-dihydro-5H.-dibenzo/b,e//l,4/diazepin-ll-on (Synthesis, 1935, 550). Získá se tak 5-(ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo/b,e//1,4/diazepin-10-ylmethyl)thiofen-2-karbuxylová kyselina v 25 % výtěžku, teploty tání 225 °C.

Příklad 6

K míchanému roztoku methyl-5-(ll-oxo-10,ll-dihydrodibenzo/b,e//l,4/diazepin-10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylátu (4,5 g) v THF (100 ml) se přidá diboran (1 M v THF, 37 ml). Směs se míchá a zahřívá k varu po dobu 6 hodin. Potom se směs nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se ledová kyselina octová (10 ml). Směs se rozdělí mezi dlethylether a vodu. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se (MgSO^) a odpaří. Zbytek se čistí chromatograficky na koloně za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Získá se tak methy1-5-(10,11-dihydrodibenzo/b,e//l,4/diazepin10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylát (2,2 g).

Takto získaný produkt sa hydrolysuje analogickým postupem, jak je popsán v odstavci 2 příkladu 1. Získá se tak 5-(10,11-dihydrodibenzo/b,e//l,4/diazepin-10-ylmethyl)thiofen29

2-karooxylová kyselina v 55 -í výtěžku, teploty tání 125 až 127 °C.

Příklad 7

V tomto příkladu jsou pro ilustraci uvedeny representativní dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (zde dále označovány jako sloučenina X) použitelné profylaktické účely.

(a) tableta I sloučenina X laktosa Ph.Eur. sodná sůl croscarraellosy pasta kukuřičného škrobu stearát hořečnatý (b) tableta II sloučenina X laktosa Ph.Eur. sodná sůl croscarmellosy kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon (5 % stearát horečnatý (c) tableta III sloučenina X laktosa Ph.Eur. sodná sůl croscarmellosy pasta kukuřičného škrobu stearát horečnatý (d) kapsle sloučenina X u lidí pro terapeutické nebo mg/tabletu

100

132,75

(5 % hmot./obj.)	12,0 2,25 3,0
	mg/tabletu
hmot./obj.)	50 223,75 6,0 15,0 2,25 3,0
(5 % hmot./obj.)	mg/tabletu 1,0 93,25 4,0 0,75

1,3 mg/kapsli laktosa Ph.Eur. stcarát hořečnatý (e) injekce I sloučenina X

M roztok hydroxidu sodného

0,1 M kyselina chlorovodíková ( k upravení pH na 7,6) polyethylenglykol 400 voda pro injekce do 100 % (f) injekce II sloučenina X fosforečnan sodný BP

0,1 M roztok hydroxidu sodného voda pro injekce do 103 % (g) injekce III sloučenina X fosforečnan sodný 3P kyselina citrónová polyethylenglykol ,400 voda pro injekce do 100 % (h) aerosol I sloučenina X sorbitoltrioleát trichlorfluormethan dichlordifluormethan (i) aerosol II sloučenina X sorbitoltrioleát trichlorfluormethan

433,5

1,5 (53 mg/ml)

5,0 % hmot./obj. 15,0 % obj./obj.

4,5 % hmot./obj.

(10 mg/ml)

1,0 % hmot./obj. 3,6 '» hmot./obj.

15,0 % obj./obj.

(1 mg/ml, pufrováno na pK 6)

0,1 % hmot./obj. 2,26 % hmot./obj. 0,33 '5 hmot./obj. 3,5 '5 hmot./obj.

mg/ml

10,0

13,5

910,0

490,0 mg/ml

0,2

0,27

70,0 dichlordifluormethan 230,3 dichlortetrafluorethan 1094,0 (j) aerosol III mrj/ml sloučenina X 2,5 sorbitoltrioleát 3.33 * * trichlorfluormethan 67,5 dichlordifluormethan 1036,0 dichlortetrafluorethan 191,6 (k) aerosol IV mg/ml sloučenina X 2,5 sojový lecithin 2,7 trichlorfluormethan 67,5 dichlordifluormethan 1036,0 dichlortetrafluorethan 191,6

Poznámka

Výše uvedené přípravky lze připravovat běžnými postupy známými z farmaceutické výroby. Tablety (a) až (c) mohou být běžnými způsoby povlečeny pro vstřebávání ve střevech, například se jako povlak používá acetátftalát celulosy. Aerosolové přípravky (h) až (k) se používají ve spojení se standardními odměřené dávky uvolňujícími dispensory a suspendační činidla sorbitoltrioleát a sojový lecithin mohou být nahrazeny za alternativní suspendační činidla, jako je sorbitolmonooleát, sorbitolseskvioleát, polysorbát 30, polyglycerololeát nebo olejová kyselina.

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny podle vynálezu lze užít jako účinné látky do prostředků k tišení mírné až středně silné bolesti.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného v z u r c c I ve kterém

X je oxyskupina, thioskupina, sulfinyl, sulfonyl, iminoskupina, alkyliminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methylenová skupina, přičemž tato methylenová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku,

Y je karbonylová skupina nebo methylenová skupina, přičemž tato methylenová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, každá ze skupin R¹, které mohou být stejné nebo různé, je vybrána ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aíkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každá alkylové skupině, man, které mohou být stejné nebo různé, jsou cele číslo 1 nebo 2, je alkylenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkonylenová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylenová skupina se 3 až 4 atomy uhLíku, llet je pětičlenný nebo šestičlenný hateroarylový zbytek, ob* sáhující až 2 heteroatomy vybrané za skupiny zahrnující atom dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento zbytek může být popřípadě jednou substituován substituentem vybraným za skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanuskupinu, hydroxyskupinu, aminuskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atumy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

G je karboxyskupina, lH-tetrazol-5-ylová skupina nebo skupina obecného vzorce

-GO:IH-5O₂R ² kde R je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová nebo fenylové skupina, přičemž tato benzylová nebo fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s I až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo když G je karboxyskupina, její in-vivo hydrolysovatelný ester nebo amid, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je oxyskupina, thioskupina, aminoskupina, methylimino- skupina, ethyliminoskupina nebo methylenová skupina,

Y je karbonylová skupina nebo methylenová skupina, přičemž v tato methylenová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma methylovými nebo ethylovými skupinami, každá ze skupin R^ které mohou být stejné nebo rozdílné, je vybrána ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfinylovuu skupinu a methylsulf onylovou skupinu, každé z čísel m a n je celé číslo 1, methylenová skupina, ethylenová skupina, ethylidenová skupina, trimothylenová skupina, propylidenová skupina, propylenová skupina, 2-propenylenová skupina nebo 2-propinylenová skupina,

Het je thisnyl, thiazolyl nebo pyridyl, které jsou popřípadě jednou substituovány substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, a

G je karboxyskupina, lH-tetrazol-5-ylová skupina nebo skupina obecného vzorce

-cohh-sq₂r² o

kde R je methylová skupina, ethylová skupina nebo fenylová skupina, přičemž tato fenylová skupina je popřípadě jednou substituována substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo když G je karboxyskupina, její in-vivo hydrolysovatelný ester, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde X je oxyskupina, thioskupina nebo iminoskupina,

Y je methylenová skupina, každá ze skupin Rl, které mohou být stejné nebo různé, je vybrána ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru a tri35 fluormethylovou skupinu, každé z čísel m a n je celé číslo 1,

A^^- je methylenová skupina,

Het je 2,5-thiendiy1, 3,5-thiandiy1 nebo 2,5-thiadiazoldiy1, přičemž je tento zbytek vždy v poloze 5 vůči G, nebo je Het 2,5-pyriddiyl, v poloze 5 vůči G, nebo je 2,ó-pyriddiyl, v poloze 6 vůči G, přičemž tyto heterocyklické zbytky jsou popřípadě jednou substituovány substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atom fluoru, chloru nebo methylovou skupinu, a G je karboxyskupina nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde

X je oxyskupina nebo iminoskupina,

Y je methylenová skupina, každá ze skupin R^, které mohou být stejné nebo různé, je vybrána ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom chloru a trifluormethylovou skupinu, každé z čísel m a n je celé číslo 1,

A^ je methylenová skupina,

Het je 2,5-thiendiyl, 3,5-thiendiyl nebo 2,5-thiadiazoldiyl, přičemž tento zbytek je vždy v poloze 5 vůči G, a G je karboxyskupina nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Sloučenin*a podle nároku T, vybraná ze skupiny zahrnující :

5-(8-trifluormethy1-13,ll-dihydrodibenzo/b,f//1,4/oxazepin10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylovou kyselinu,

5-(ll-oxo-13,ll-dihydrodibenzo/b,e//l,4/diazepin-13-ylmethy1) thiofen-2-karboxylovou kyselinu,

4-(10,ll-dihydrodibenzo/b,f//l,4/oxazepin-10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylovou kyselinu,

- 3á 5-(3-chlor-13 , ll-dihydcodibenzo/b, f //1,4/oxazepin-lG-ylmethyl)thiofen-2-kareoxylovou kyselinu nebu

5-(13,11-dihydrodibenzo/b,e//l,4/diazepin-10-ylmethyl)thiofen-2-karboxylovou kyselinu, nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

á. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího in-vivo hydrolysovatelného esteru nebo amidu nebo její farmaceuticky přijatelné suli, jak jsou definovány v nároku 1, vyznačující se t í m , že se (a) kopuluje sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce

Z-A^L-Het-C kde Z je odstupující skupina a

R¹, X, Y, A¹, Het, G, m a n mají význam uvedený v nároku 1, za předpokladu, že jakákoliv z hydroxyskupin, aminoskupin, iminoskupin, alkylaminoskupin nebo karboxyskupin· v těchto reakčních složkách může být chráněna běžnými chránícími skupinami nebo alternativně jakákoliv z těchto skupin nemusí být chráněna, načež se jakákoliv přítomná chránící skupina odstraní běžnými způsoby, nebo se (b) nahradí skupina Z ve sloučenině obecného vzorce I, kde « R¹ je odstupující skupina Z, reakcí s alkylthiolem s 1 až 4 atomy uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ ▼ je alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a načež se popřípadě :

i) redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde Y je karbonylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je methylenová skupina, ii) oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde R^ je alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ je alkylsulfinylová skupina s 1 až 4 ato my uhlíku nebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, iii) převede sloučenina obecného vzorce I, kde 0 je karboxyskupina, na sloučeninu obecného vzorce I, kde G je skupina vzorce -CQNHS0₂R , reakcí se sulfonamidem obecného vzorce nh₂so₂r² za předpokladu, že jakákoliv z hydroxyskupin, iminoskupin nebo alkylaminoskupin v těchto reakčních složkách může být chráněna běžnými chránícími skupinami nebo alternativně jakákoliv z těchto skupin nemusí být chráněna, načež se jakákoliv chrá_λ nící skupina odstraní běžnými způsoby, , iv) esterifikuje sloučenina obecného vzorce I, kde G je karboxyskupina nebo její reaktivní derivát, za vzniku in-vivo hydrolysovatelného esteru,

v) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde D je karboxyskupina nebu její reaktivní derivát, s aminem za vzniku amidu, vi) připraví se farmaceuticky přijatelná sul.
7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester nebo amid, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, spolu s farmaceuticky přijatelnýra ředidlem nebu nosičem.

3. Sloučenina obecného vzorce I nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro léčení hyperalgetických stavů.
9. Sloučenina obecného vzorce I nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro antagonisování účinků PGE2.
10. Sloučenina obecného vzorce I nebo její in-vivo hydrolysovatelný ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro léčení zánétlivých, horečnatých a průjmových stavů.