CZ293015B6 - Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu) - Google Patents
Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293015B6 CZ293015B6 CZ20023575A CZ20023575A CZ293015B6 CZ 293015 B6 CZ293015 B6 CZ 293015B6 CZ 20023575 A CZ20023575 A CZ 20023575A CZ 20023575 A CZ20023575 A CZ 20023575A CZ 293015 B6 CZ293015 B6 CZ 293015B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solvent
- acetamide
- phenyl
- ethyl
- process according
- Prior art date
Links
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 title claims description 7
- ZCWBCXFMGMIANM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[3-(3-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(C)=C3N=CC=2)=C1 ZCWBCXFMGMIANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=NNC=C1C#N FFNKBQRKZRMYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkoxy alcohol Chemical compound 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXWJJVRASIHSQS-MDZDMXLPSA-N n-[3-[(e)-3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]phenyl]-n-ethylacetamide Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C(=O)\C=C\N(C)C)=C1 UXWJJVRASIHSQS-MDZDMXLPSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JWALCKXPPHPTEA-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]phenyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)C=CN(C)C)=C1 JWALCKXPPHPTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
N-[3-(3-Dimethylamino-akryloyl)-fenyl]-N-ethyl-acetamid se nechá reagovat s 5-amino-1H-pyrazol-4-karbonitrilem v prostředí obsahujícím roztok kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové v alkoholu C1-C5, nebo v alifatickém nebo cyklickém etheru C4-C6, nebo v alkoxyalkoholu C2 až C5, nebo v 5 až 6 členném aromatickém heterocyklickém rozpouštědle s obsahem 1 až 2 atomů kyslíku, popřípadě jejich směsi s vodou, za vzniku N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu vzorce I.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby #-ethyl-7V-[3-(3-methyl-pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-7yl)-fenyl]-acetamidu, zaleplonu, vzorce I
Uvedené léčivo je významným představitelem CNS chemotherapeutik, kde je používáno hlavně jako anxiolytikum, antiepileptikum, nebo sedativum/hypnotikum.
Dosavadní stav techniky
Zaleplon se vyrábí dle zveřejněných patentů US 4 626 538 a 5 714 607 reakcí 7V-[3-(3dimethylamino-akryloyl)-fenyl]-jV-ethyl-acetamidu vzorce Π
(Π), s 5-amino-177-pyrazol-4-karbonitrilem vzorce m
CN
H (ΙΠ).
Reakce se prováděla v původním patentu US 4 626 538 vbezvodé kyselině octové. Později se zjistilo, že reakce probíhá rychleji a výsledný produkt je čistější, pokud se reakce provádí ve vodné kyselině octové. Tento postup je popsán v patentu US 5 714 607.
Tento vynález popisuje nový, zlepšený způsob výroby 7V-ethyl-JV-[3-(3-methyl-pyrazolo[l,5a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu).
- 1 CZ 293015 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový, zlepšený způsob výroby JV-ethyl-/V-[3-(3-methyl-pyrazolo[l,55 a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu). Celý tento postup je založen na překvapivém zjištění, že reakci JV-[3-(3-dimethylamino-akryloyl)-fenyl]-7V-ethyl-acetamidu s 5-aminolH-pyrazol-4-karbonitrilem lze s výhodou provést v celé řadě organických rozpouštědel popřípadě v jejich směsích s vodou za katalýzy anorganických kyselin.
Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že 7V-[3-(3-dimethylamino-akryloyl)fenyl]-2Vethyl-acetamid vzorce Π
(II), se nechá reagovat s 5-amino-lJf-pyrazol-4-karbonitrilem vzorce ΙΠ
CŇ
(III), v prostředí obsahujícím roztok kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové v alkoholu C1-C5, 20 nebo v alifatickém nebo cyklickém etheru C4 až C6, nebo v alkoxyalkoholu C2 až C5, nebo v 5 až 6 členném aromatickém heterocyklickém rozpouštědle s obsahem 1 až 2 atomů kyslíku, popřípadě jejich směsi s vodou.
Ukázalo se, že podobně jako při použití vodné kyseliny octové nebo vodné kyseliny mravenčí 25 dochází při použití uvedených rozpouštědel a uvedených kyselých katalyzátorů v podstatnému zkrácení reakční doby. Navíc byly v některých případech dosaženy lepší výtěžky a/nebo vyšší čistota surového produktu.
Při obvyklém provedení byly obě výchozí látky smíchány s vhodným rozpouštědlem za labora30 torní teploty. Množství použitého rozpouštědla lze volit v širokém rozsahu tak, aby po úplném zreagování a ochlazení došlo k vyloučení krystalů produktu ve vysokých výtěžcích. Přitom tato směs byla buď homogenním roztokem, nebo suspenzí. K takto vzniklé směsi byl přidán vhodný kyselý katalyzátor a směs byla míchána při teplotě od 25 °C do teploty varu použitého rozpouštědla. Po zreagování byla směs ochlazena, po vyloučení krystalů byla pak ponechána několik 35 hodin při teplotě 5 až 10 °C a pak byl surový produkt odsát. V některých případech byla reakční směs po ochlazení smíchána s vhodným korozpouštědlem a po ochlazení byl odsát produkt.
Jako vhodná se ukázala celá řada rozpouštědel. Zvláště výhodné se ukázalo použití methanolu, ethanolu, propanolu nebo 2-propanolu, kdy bylo dosahováno vysokých výtěžků vysoce čistého 40 surového produktu. Ten po jediné krystalizaci z vhodného rozpouštědla poskytl produkt o vysoké
HPLC čistotě, obvykle vyšší než 99,5 % (odečteno z ploch jednotlivých peaků). Reakce se ale neomezuje jen na prostředí hydroxylovaných rozpouštědel, lze ji provádět v řadě jiných rozpouš-2CZ 293015 B6 tědel, například v tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, atd., a to jak v těchto rozpouštědlech samotných, tak v jejich směsi svýše uvedenými hydroxylovanými rozpouštědly, nebo v jejich ve směsi s vodou. Výhodná je přítomnost 20 až 80 % vody.
Ke zdárnému průběhu rekce je třeba přítomnost kyselých katalyzátorů. Místo vodných kyselin lze použít roztoků kyseliny ve vhodných rozpouštědlech, například roztoku chlorovodíku nebo bromovodíku v různých rozpouštědlech, s výhodou v alkoholech C1-C5.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby zaleplonu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter ’ a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs sloučeniny Π (2,6 g, 10 mmol) a nitrilu ΙΠ (1,1 g, 10,2 mmol) v ethanolu (30 ml) byla za laboratorní teploty rozpuštěn a poté byl přidán nasycený roztok chlorovodíku v ethanolu (1 ml). Vzniklá směs byla 2 hodiny vařena pod zpětným chladičem, poté byla ochlazena na 5 až 10 °C a vypadlé krystaly byly odsáty, promyty vodou a sušeny na vzduchu. Bylo získáno 2,6 g surového produktu (85 %), t.t. 184 až 188 °C. Krystalizaci bylo získáno 2,4 g (79 %) krystalů o t.t. 187 ažl88°C.
Příklad 2
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla reakční směs míchána 2 dny za laboratorní teploty, bylo získáno obdobné množství produktu o t.t. 182 až 186 °C. Krystalizaci z methanolu bylo získáno 72 % krystalů o t.t. 185 až 187 °C.
Příklad 3
Směs sloučeniny Π (2,6 g, 10 mmol) a nitrilu ΠΙ (1,1 g, 10,2 mmol) v methanolu (30 ml) byla za laboratorní teploty rozpuštěna a poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Vzniklá směs byla 5 hodin vařena pod zpětným chladičem, poté byla přidána voda (50 ml) a směs byla ochlazena na 5 až 10 °C. Vypadlé krystalky byly odsáty, promyty vodou a sušeny na vzduchu. Bylo získáno 2,8 g surového produktu (92 %), t.t. 185 až 188 °C.
Příklad 4
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito propanolu, \ bylo získáno 86 % produktu o t.t. 185 až 188 °C.
Příklad 5
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito 2-propanolu, bylo získáno 91 % produktu t.t. 184 až 187 °C.
-3CZ 293015 B6
Příklad 6
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito 2methoxyethanolu, bylo získáno 76 % produktu o t.t. 184 až 187 °C.
Příklad 7
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito 2-ethoxyethanolu, bylo získáno 79 % produktu o t.t. 184 až 187 °C.
Příklad 8
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito 70% vodného ethanolu, bylo získáno 87 % produktu o t.t. 185 až 188 °C.
Příklad 9
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědla místo ethanolu použito 50% vodného ethanolu, bylo získáno 69 % produktu o t.t. 184 až 187 °C.
Příklad 10
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako rozpouštědlo místo ethanolu použito 30% vodného ethanolu, bylo získáno 72 % produktu o t.t. 184 až 188 °C.
Příklad 11
Směs sloučeniny Π (0,26 g, 1 mmol) a nitrilu ΙΠ (0,11 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) byla za laboratorní teploty rozpuštěna a poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,1 ml). Vzniklá směs byla 2 hodiny vařena pod zpětným chladičem, poté byla přidána voda (5 ml) a směs byla ochlazena na 5 až 10 °C. Vyloučené krystaly byly odsáty, promyty vodou a sušeny na vzduchu. Bylo získáno 0,25 g surového produktu (82 %), t.t. 184 až 187 °C.
Příklad 12
Postupem popsaným v příkladu 11, kde bylo jako rozpouštědla místo tetrahydrofuranu použito dioxanu, k reakční směsi byl po úplném zreagování přidán místo vody hexan, bylo získáno 86 % produktu o t.t. 183 až 187 °C.
Příklad 13
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito kyseliny bromovodíkové, bylo získáno 81 % produktu o t.t. 184 až 188 °C.
-4CZ 293015 B6
Příklad 14
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito 10% kyseliny sírové, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 82 % produktu o t.t. 184 až 187 °C.
Příklad 15
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito 10% kyseliny orthofosforečné a reakční doba byla zvýšena na 8 hodin, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 65 % produktu o t.t. 182 až 186 °C.
Příklad 16
Postupem popsaným v příkladu I, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito kyseliny chloristé, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 69 % produktu o t.t. 184 až 187 °C.
Příklad 17
Směs sloučeniny Π (0,26 g, 1 mmol) a nitrilu ΠΙ (0,11 g, 1,0 mmol) v ethanolu (3 ml) byla za laboratorní teploty rozpouštěna a poté byla přidána kyselina octová (1 ml). Vzniklá směs byla 3 hodiny vařena pod zpětným chladičem, poté byla ochlazena na 5 až 10 °C a vypadlé krystaly byly odsáty, promyty vodou a sušeny na vzduchu. Bylo získáno 0,26 g surového produktu (85 %), t.t. 184 až 187 °C.
Příklad 18
Směs sloučeniny Π (0,26 g, 1 mmol) a nitrilu ΙΠ (0,11 g, 1,0 mmol) v methanolu (3 ml) byla za laboratorní teploty rozpuštěna a poté byla přidána kyselina trifluoroctová (0,1 ml). Vzniklá směs byla 1 hodinu vařena pod zpětným chladičem, poté byla ochlazena na 5 až 10 °C a vypadlé krystaly byly odsáty, promyty vodou a sušeny na vzduchu. Bylo získáno 0,24 g surového produktu (79 %), t.t. 184 až 187 °C.
Příklad 19
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito kyseliny methansulfonové, bylo po důkladném promytí vodou a usušením získáno 83 % produktu o t.t. 183 až 186 °C.
Příklad 20
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo chlorovodíkové použito kyseliny benzensulfonové, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 66 % produktu o t.t. 183 až 186 °C.
-5CZ 293015 B6
Příklad 21
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo jako katalyzátoru místo kyseliny chlorovodíkové použito kyseliny 4-toluensulfonové, bylo po důkladném promytí vodou a usušení získáno 59 % 5 produktu o t.t. 184 až 187 °C.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 2V-ethyl-7V-[3“(3-methyl-pyrazolo[l,5-«]pyrimidin-7-yl)fenyl]acetamidu, zaleplonu, vzorce I vyznačující se tím, že /V-[3-(3-dimethylamino-akryloyl)-fenyl]-JV-ethyl-acetamid vzorce Π (II), se nechá reagovat s 5-amino-l//-pyrazol-4-karbonitrilem vzorce ΙΠ v prostředí obsahujícím roztok kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové v alkoholu Cl až C5, nebo v alifatickém nebo cyklickém etheru C4 až C6, nebo v alkoxyalkoholu C2 až C5, nebo v 5 až 6 členném aromatickém heterocyklickém rozpouštědle s obsahem 1 až 2 atomů kyslíku, 30 popřípadě jejich směsi s vodou.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethanol.-6CZ 293015 B6
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující methanol.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující propanol.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující propanol.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující methoxyethanol.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující ethoxethanol.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující tetrahydrofuran.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující dioxan.se tí m , že se jako rozpouštědlo použije se tím, že se jako rozpouštědlo použije se t í m, že se jako rozpouštědlo použije 2s e t í m, že se jako rozpouštědlo použije 2s e t í m , že se jako rozpouštědlo použije 2s e t í m, že se jako rozpouštědlo použije se tí m, že se jako rozpouštědlo použije
- 10. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije směs rozpouštědla zmíněného v nárocích 1 až 9 s vodou, přičemž se s výhodou používá směsi obsahující 20 až 80 % vody.Konec dokumentu
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023575A CZ293015B6 (cs) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu) |
| PL03374911A PL374911A1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Process for the preparation of zaleplon |
| SK5040-2005A SK50402005A3 (sk) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Spôsob prípravy zaleplonu |
| EA200500702A EA007505B1 (ru) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Способ получения залеплона |
| PCT/CZ2003/000057 WO2004037824A1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Process for the preparation of zaleplon |
| CA002503152A CA2503152A1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Process for the preparation of zaleplon |
| UAA200504945A UA81641C2 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Process for the preparation of zaleplon |
| JP2004545691A JP2006507278A (ja) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | ザレプロンの製造方法 |
| AU2003273390A AU2003273390A1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Process for the preparation of zaleplon |
| DE60317817T DE60317817D1 (de) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Verfahren zur herstellung von zaleplon |
| EP03755542A EP1554279B1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-21 | Process for the preparation of zaleplon |
| US11/111,818 US20050245742A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-22 | Process for the preparation of zaleplon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20023575A CZ293015B6 (cs) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023575A3 CZ20023575A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ293015B6 true CZ293015B6 (cs) | 2004-01-14 |
Family
ID=29751097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023575A CZ293015B6 (cs) | 2002-10-25 | 2002-10-25 | Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu) |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050245742A1 (cs) |
| EP (1) | EP1554279B1 (cs) |
| JP (1) | JP2006507278A (cs) |
| AU (1) | AU2003273390A1 (cs) |
| CA (1) | CA2503152A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293015B6 (cs) |
| DE (1) | DE60317817D1 (cs) |
| EA (1) | EA007505B1 (cs) |
| PL (1) | PL374911A1 (cs) |
| SK (1) | SK50402005A3 (cs) |
| UA (1) | UA81641C2 (cs) |
| WO (1) | WO2004037824A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050032818A1 (en) * | 2001-06-12 | 2005-02-10 | Entire Interest | N-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)phenyl]-N-ethylacetamide and crystalline forms of zaleplon |
| PL374176A1 (en) * | 2001-08-01 | 2005-10-03 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Process for purifying n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethylacetamide(zaleplon) and crystalline forms of zaleplon accessible with the process |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356897A (en) * | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
| CA2291709A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
| AR029780A1 (es) * | 2000-12-13 | 2003-07-16 | Gador Sa | Procedimiento mejorado para la obtencion de n-[3(3-ciano-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-n-etil-acetamida |
| ES2223311T1 (es) * | 2001-06-12 | 2005-03-01 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Procedimiento para la preparacion de n-(3-(3-cianopirazol(1,5-a)pirimidin-7-il)fenil)-n-etilacetamida (zaleplon). |
| PL374176A1 (en) * | 2001-08-01 | 2005-10-03 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Process for purifying n-[3-(3-cyanopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-n-ethylacetamide(zaleplon) and crystalline forms of zaleplon accessible with the process |
-
2002
- 2002-10-25 CZ CZ20023575A patent/CZ293015B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-21 CA CA002503152A patent/CA2503152A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-21 DE DE60317817T patent/DE60317817D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 AU AU2003273390A patent/AU2003273390A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-21 SK SK5040-2005A patent/SK50402005A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 EA EA200500702A patent/EA007505B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 PL PL03374911A patent/PL374911A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 EP EP03755542A patent/EP1554279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-21 WO PCT/CZ2003/000057 patent/WO2004037824A1/en not_active Ceased
- 2003-10-21 JP JP2004545691A patent/JP2006507278A/ja active Pending
- 2003-10-21 UA UAA200504945A patent/UA81641C2/ru unknown
-
2005
- 2005-04-22 US US11/111,818 patent/US20050245742A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004037824A1 (en) | 2004-05-06 |
| CA2503152A1 (en) | 2004-05-06 |
| US20050245742A1 (en) | 2005-11-03 |
| EP1554279A1 (en) | 2005-07-20 |
| JP2006507278A (ja) | 2006-03-02 |
| CZ20023575A3 (cs) | 2004-01-14 |
| UA81641C2 (en) | 2008-01-25 |
| EA007505B1 (ru) | 2006-10-27 |
| EA200500702A1 (ru) | 2005-10-27 |
| DE60317817D1 (de) | 2008-01-10 |
| EP1554279B1 (en) | 2007-11-28 |
| SK50402005A3 (sk) | 2005-08-04 |
| PL374911A1 (en) | 2005-11-14 |
| AU2003273390A1 (en) | 2004-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2018507858A (ja) | トピロキソスタット及びその中間体の調製のための方法 | |
| JP2024545712A (ja) | チオフェン誘導体の調製 | |
| CN104892485B (zh) | 2‑全氟烷基吲哚衍生物及其合成方法 | |
| JP5237797B2 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物を調製するためのＳＮＡｒ法 | |
| CZ20023575A3 (cs) | Způsob výroby N-ethyl-N-[3-(3-methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenyl]-acetamidu (zaleplonu) | |
| CN105646327A (zh) | 2-全氟烷基吲哚衍生物及其合成方法 | |
| RU2571417C2 (ru) | Способ получения n-замещенной 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты | |
| CN110804007B (zh) | 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法 | |
| WO2021165818A1 (en) | Process and intermediates for the preparation of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2yl]benzamide | |
| CN113956209B (zh) | Nh-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法 | |
| CN117658866B (zh) | 一种叠氮氨基酸衍生物的合成方法 | |
| CN111825594B (zh) | (Z)-β-三氟甲基脱氢色氨酸类化合物及其合成方法和应用 | |
| CN110790713A (zh) | 用于合成2-羟基喹喔啉的区域选择性一步方法 | |
| SU1414849A1 (ru) | 5Н-5-Оксоимидазо(2,1-в)-1,3-бензотиазины и способ их получени | |
| JP2794241B2 (ja) | 芳香族アミン誘導体の製造方法 | |
| JP4351316B2 (ja) | ベンゾオキサゾール誘導体およびその製造法 | |
| KR20230174902A (ko) | 벤조아민 유도체의 제조방법 | |
| JPS63211280A (ja) | ２−（４−チアゾリル）ベンツイミダゾ−ルの製造法 | |
| JP4934055B2 (ja) | イソクロマンおよびその誘導体の製造方法 | |
| JPS5815948A (ja) | ヒドラジジン類の製造方法 | |
| JP2005179247A (ja) | エステル類の製造方法 | |
| JPH07267950A (ja) | ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| JPS604835B2 (ja) | ネオスラマイシンの製造法 | |
| JPS6051460B2 (ja) | 炭酸エステル類、その製造方法およびその用途 | |
| JPS62164678A (ja) | ４−アミノ−２（５ｈ）−フラノン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081025 |