CZ294155B6

CZ294155B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ294155B6
Application number: CZ20001661A
Authority: CZ
Inventors: Gastámichaelájay; Milleráchristopherápaul
Original assignee: Wyeth
Priority date: 1997-11-06
Filing date: 1998-11-04
Publication date: 2004-10-13
Also published as: AU2003204896B2; EP1051179A2; HRP20000269A2; CN1278732A; UA68365C2; CA2307210A1; NZ503890A; BG104451A; DE69831605T2; WO1999024027A2; ZA9810136B; DK1051179T3; AR016667A1; EE200000211A; BR9813982A; PL340623A1; DE69831605D1; HUP0100293A2; ES2246541T3; EE04092B1

Abstract

Předkládané řešení poskytuje farmaceutický prostředek pro antikoncepciŹ který obsahuje kombinace neuterotropního antiestrogenu a progestinuŹ pro podávání ženě v plodném věku po @Ú dnů v @Ú denním menstruačním cyklu@ Dále se poskytuje souprava pro antikoncepci obsahující @Ú oddělených dávkových jednotekŹ z nichž každá obsahuje kombinaci neuterotropního antiestrogenu a progestinuŕ

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká antikoncepčních farmaceutických prostředků obsahujících neuterotropní antiestrogen (tj. tkáňově selektivní estrogen) a progestin.

Dosavadní stav techniky

Největší skupina orálních antikoncepčních prostředků se skládá z kombinace progestinu a estrogenu, které se podávají souběžně 21 dnů s následující 7 denní pauzou nebo podáváním placeba po dobu 7 dnů v každém 28 denním cyklu. Nej důležitějšími hledisky úspěšného orálního antikoncepčního výrobku je účinná antikoncepce, dobré řízení cyklu (nepřítomnost mírného a silného krvácení a krvácení při vysazení) a minimální vedlejší účinky. Kombinace orálních antikoncepčních látek tradičně působily potlačením gonadotropinů. Navíc se zdá, že progestinová složka je primárně odpovědná za antikoncepční účinnost prostřednictvím inhibice ovulace a jiných periferních efektů, mezi které patří změny sliznice děložního hrdla (které znesnadňují pronikání spermií do dělohy) a endometria (což snižuje pravděpodobnost uhnízdění vajíčka). Estrogenní složka zintenzivní anovulační účinek progestinu a je také důležitá pro udržení řízení cyklu.

Je známo několik příkladů antikoncepčních prostředků s obsahem pouze progestinu. Jsou například k dispozici výrobky obsahující norethindron (350 pg) nebo levonorgestrel (75 pg), ale existuje několik námitek, které omezují jejich konečnou přijatelnost. První je, že běžně dostupné orální antikoncepční prostředky obsahující pouze progestin, se podávají v dávkách, které nezpůsobí úplnou inhibici ovulace, takže výskyt těhotenství je okrajově vyšší než u běžně dostupných kombinovaných orálních antikoncepčních prostředků. Nicméně výskyt těhotenství (obvykle méně než 3 na 100 žen za rok) představuje vynikající výsledek, který je založený primárně na změnách sliznice a mírných změnách endometria. Druhou nevýhodou těchto prostředků je abnormálně vysoký výskyt abnormálního nebo nečekaného vaginálního krvácení u žen, které je používají. Nepřítomnost předvídatelného vaginálního krvácení, důsledek nepravidelného vývoje a uvolňování výstelky dělohy (endometria), je společný jev pro antikoncepční látky podávané injekčně, implantačně a orálně obsahující pouze progestin. Vedlejší účinky se uvádějí až u 80 % žen, které používají jakékoli z těchto forem antikoncepce založených pouze na progestinu.

GB patentová přihláška 1 326 528 popisuje látky s antagonistickými účinky na estrogen (zejména cis-klomifen) v kombinaci sprogestinem pro použití jako antikoncepční prostředky. Látky s antagonistickými účinky na estrogen, které se popisují v GB 1 326 528 jsou uterotropní, zatímco antiestrogeny podle předkládaného vynálezu nejsou.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje antikoncepční režim pro ženy v plodném věku, který zahrnuje podávání neuterotropního antiestrogenu a progestinu průběžně během 28 denního menstruačního cyklu. Neuterotropní antiestrogeny se definují jako látky, které typicky nevyvolávají klinicky významnou proliferaci endometria. Předkládaný vynález poskytuje zvláště způsob antikoncepce pro ženy, který zahrnuje podávání antikoncepčně účinného množství kombinace neuterotropního antiestrogenu obecného vzorce I nebo Π

-1 CZ 294155 B6

nebo

kde:

Ri je H, OH, alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy nebo aralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen nebo mono- nebo polyfluoralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku;

R₂ je H, OH, alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy nebo aralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen, mononebo polyfluoralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, kyano, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo trifluormethyl s podmínkou, že jestliže R! je H, R₂ není skupina OH;

R; a R4 jsou vždy nezávisle H, OH, alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy nebo aralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen, mono- nebo polyfluoralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo kyano;

X je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano, nitro, trifluormethyl nebo halogen;

n je 2 nebo 3;

Y znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený 5 až 7 členný heterocykl obsahující dusík, který může popřípadě obsahovat druhý heteroatom zvolený ze skupiny -Ο-, -NH-, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, -N<, a S(O)_m;

m je 0 až 2;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a progestinu po dobu 28 za sebou následujících dnů u 28 denního menstruačního cyklu.

Jestliže je jakákoli ze skupin Rj až R4 aralkoxykarbonyl nebo aralkoxy, arylová skupina je s výhodou benzyl. Jestliže je jakákoli ze skupin Ri až R4 cykloalkyloxy, cykloalkylová skupina je s výhodou cyklopentyl. Jestliže je jakákoli ze skupin Ri až R4 alkoxy, alkylová skupina je s výhodou methyl, ethyl, propyl nebo butyl, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, n je s výhodou 2.

Výhodné sloučeniny jsou látky, ve kterých:

Ri je zvoleno ze skupiny H, OH alkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, benzyloxy, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku nebo halogen;

-2CZ 294155 B6

R₂, R₃ a R4 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, OH nebo alkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, benzyloxy, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen, kyano, Ci-C₆alkyl, nebo trihalogenmethyl, s výhodou trifluormethyl, s podmínkou, že jestliže Rj je H, R₂ není OH;

X je zvoleno ze skupiny H, Ci-Cé alkyl, kyano, nitro, trifluormethyl, halogen;

aYje

Příprava antiestrogenů vzorců I a Π je popsána v evropské patentové přihlášce EP 802 183 zveřejněné 22. října 1997, která je zařazena odkazem.

Příklady provedení vynálezu

Příklady zvláště výhodných antiestrogenů vzorců I a Π jsou ukázány v následující tabulce.

Tabulka 1

Příklad	Ri	Q	Y
1	OBz	4'-OEt	0
2	OBz	H	0
3	OBz	4'-OBz	0
4	OBz	4'-OBz	0

-3CZ 294155 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Příklad	R1	Q	Y
5	OBz	4'-F	O
6	OBz	4'-F	0
7	OBz	4'-Cl	0
8	OBz	3',4'-OCH₂O-	0
9	OBz	4'-O-iPr	0
10	OBz	4'-CH₃	0
11	OBz	3'-OBz	0
12	OBz	3'-OBz	o
13	OBz	4'-OBz,3'-F	0
14	OBz	4'-OBz,3'-F	o
15	OBz	3'-OMe	0
16	OBz	4'-OCF₃	0
17	OBz	4'-OBz	/—\
18	OBz	3'-OMe	O

-4CZ 294155 B6

Tabulka 2

Příklad	Ri	Q	Y
19	H	H	O
20	H	4'-OH	o
21	OH	H	o
22	OMe	4'-OH	o
23	OH	4'-OMe	Ό
24	OMe	4'-OMe	O
25	OMe	4'-OMe	O
26	OH	4'-0Et	o
27	OH	4'-0Et	O
28	F	4'-OH	o
29	OH	H	O
30	OH	4'-OH	Ό

-5CZ 294155 B6

Tabulka 2 (pokračování)

Příklad	Ri	Q	Y
31	OH	4'-OH	O
32	OH	4'-OH	O
33	OH	4'-F	o
34	OH	4'-F	O
35	OH	3'-OMe,4'-OH	Ό
36	OH	3',4'-OCH₂O-	O
37	OH	4'-O-iPr
38	OH	4'-O-iPr	O
39	OH	4'-O-cyklopentyl	o
40	OH	4'-Cl	Ό
41	OH	2',4'-Dimethoxy	Ό
42	OH	3'-OH	O
43	OH	3'-OH	O
44	OH	4'-OH,3'-F	Ό
45	OH	4'-OH,3'-F	O
46	OH	3'-OMe	€>
47	OH	4'-OCF₃	O

-6CZ 294155 B6

Tabulka 3

Příklad	X	r₃	Y
48	Cl	H	Ό
49	Cl	H	Ό
50	Cl	H	O
51	Cl	ch₃	Ό
52	Et	H	Ό
53	CN	H	Ό
54	CN	H	O

Tabulka 4

Příklad	R	Y
55	Et	^Nó
56	t-Bu	o
57	t-Bu	Ό

Zvláště výhodné antiestrogeny vzorců I nebo Π jsou látky z příkladů 31 a 32 v tabulkách uvedených výše. Výhodné je, jestliže se antiestrogen vzorců I nebo Π podává v denní dávce ekvivalentní 0,1 až 150 mg sloučeniny z příkladu 32.

Mezi výhodné progestiny patří bez omezení levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3ketodesogestrel, norethindron, gestoden, norethisteronacetát, norgestimát, osateron, cyproteronacetát, trimegeston, dienogest a drospirenon. Výhodnější je, jestliže je progestinem levonorgestrel. Jestliže se jako progestin použije levonorgestrel, je výhodné, když je denní dávka levonorgestrelu 30 až 150 pg, přičemž výhodnější je 50 až 110 pg a nejvýhodnější je 75 až 100 pg. Následující tabulka ukazuje výhodné dávky reprezentativních progestinů podle předkládaného vynálezu.

Výhodná rozmezí denních dávek progestinů

Progestin Dávkování

levonorgestrel	30-150 pg
norgestrel	60 - 300 pg
desogestrel	45-225 pg
3-ketodesogestrel	45-225pg
norethindron	100 pg - 1 mg
norethisteronacetát	100 pg - 1 mg
gestoden	20-115 pg
norgestimát	75-500pg
osateron	100 pg-2,5 mg
trimegeston	30-1500 pg
dienogest	500 pg-3,75 mg
drospirenon	500 pg-3,75 mg
cyproteronacetát	450 pg-2,5 mg

-8CZ 294155 B6

Předkládaný vynález také pokrývá podávání kombinace jiných neuterotropních antiestrogenů (a výhodné denní dávky) jako je raloxifen (1 až 600 mg), droloxifen (1 až 600 mg), idoxifin (1 až 600 mg), nafoxidin (0,5 až 600 mg), toremifen, TAT-59 (0,1 až 600 mg), levomeloxifen (0,5 až 600 mg), LY-353381 (1 až 600 mg), CP-336156, MDL-103323, EM-800 a ICI-182,780 (0,1 až 150 mg) s progestinem po dobu 28 za sebou následujících dnů v průběhu 28 denního menstruačního cyklu pro dosažení antikoncepce.

Předkládaný vynález se také vztahuje na jiné progestiny a neuterotropní antiestrogeny, které budou odborníkovi v oboru zřejmé.

Je výhodné, jestliže se antiestrogen s progestinem podává v režimu jednofázového typu průběžně během 28 denního menstruačního cyklu. V jednofázovém režimu se stejná dávka každého z antiestrogenů a progestinu podává v průběhu období podávání každý den. Průběžné 28 denní podávání antiestrogenů plus progestinu odstraní krvácení při vysazení léku, které je spojeno s jinými nekontinuálními režimy orální antikoncepce a odstraní nepravidelné krvácení, které je spojené s orálními antikoncepčními režimy využívajícími pouze progestinu.

Jestliže se sloučenina z příkladu 32 a levonorgestrel podávají v 28 denním jednofázovém režimu, jsou výhodné následující dávky, přičemž nejvýhodnější je režim A.

Režim	Příklad 32	Levonorgestrel
A	2 mg	90 pg
B	3 mg	75 pg
C	5 mg	100 pg

Antikoncepční látky na bázi antiestrogenů a progestinu podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat po dobu 28 dnů při každém menstruačním cyklu podle vícefázových režimů (tj. režimů zahrnujících dvě, tři, čtyři fáze apod.). V tomto režimu se podává každý den příslušné fáze stejná dávka kombinace, přičemž každá fáze má jiné dávkování než fáze předcházející nebo následující. Při typickém čtyřfázovém režimu může mít každá fáze délku 7 dnů. Režimy mohou být čtyřfázové se stoupajícím dávkováním, při kterých se dávka estrogenu a progestinu zvyšuje z fáze I do fáze Raz fáze Π do fáze ΙΠ; dávkování v průběhu čtvrté fáze je potom typicky nižší než ve fázi první. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že předkládaný vynález zahrnuje také režimy, při kterých budou dávky v první nebo druhé fázi nejvyšší. Mezi další varianty patří udržování konstantní dávky progestinu v průběhu všech čtyř fází s variací dávkování antiestrogenu čtyř fází, přičemž dávka ve fázi ΙΠ je typicky nejvyšší a dávka ve fázi IV je nejnižší. Alternativně může být dávkování antiestrogenů udržované v průběhu všech čtyř fází konstantní, přičemž dávkování progestinu se mění mezi jednotlivými fázemi.

Pro podávání je výhodné, aby se kombinace antiestrogenů a progestinu s antikoncepčními účinky podávala v jednotkové dávkovači formě, tj. tabletě nebo pilulce, přičemž každá jednotka poskytne celkovou denní dávku. Výhodné je, když se progestin a antiestrogen spolu smísí ve stejné dávkovači jednotce. Tyto dávkovači jednotky mohou být vyrobeny běžnými, odborníkům v oboru dobře známými postupy. V každé dávkovači jednotce se antikoncepčně účinný progestin a estrogen kombinují s pomocnými látkami, vehikuly, farmaceuticky přijatelnými nosiči a barvivý.

Předkládaný vynález také poskytuje antikoncepční soupravu upravenou pro denní orální podávání, která obsahuje celkem 28 oddělených dávkovačích jednotek. V této soupravě obsahuje každá dávkovači jednotka kombinaci progestinu v denní dávce, která je ekvivalentní progestační aktivitě 30 až 150 pg levonorgestrelu a antiestrogenů v denní dávce ekvivalentní 0,5 až 25 mg sloučeniny podle příkladu 32. Denní uspořádání dávek je s výhodou upraveno v blisterovém balení nebo v zásobníku na tablety číselníkového typu. Konkrétní uváděné progestiny a antiestrogeny a výhodné dávky v každé dávkovači jednotce s obsahem kombinace jsou popsány výše.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kombinace neuterotropního antiestrogenu a progestinu pro výrobu farmaceutických prostředků pro antikoncepci pro ženu v plodném věku, kde neuterotropním antiestrogenem je sloučenina obecného vzorce I nebo Π nebo kde:

Ri je H, OH, alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl s
2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy nebo aralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen nebo mono- nebo polyfluoralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku;

R₂ je H, OH, alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy nebo aralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen, mononebo polyfluoralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, kyano, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo trifluormethyl s podmínkou, že jestliže Rj je H, R₂ není skupina OH;

R₃ a R4 jsou vždy nezávisle H, OH, alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy nebo aralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen, mono- nebo polyfluoralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo kyano;

X je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano, nitro, trifluormethyl nebo halogen;

n je 2 nebo 3;

Y znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený 5 až 7 členný heterocykl obsahující dusík, který může popřípadě obsahovat druhý heteroatom zvolený ze skupiny -Ο-, -NH-, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, -N<, a S(O)_m;

m je 0 až 2;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

-10CZ 294155 B6 nebo
3. Použití podle nároku 1, kde

Ri je zvoleno ze skupiny H, OH, alkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, benzyloxy, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku nebo halogen;

R₂, R₃ a R, jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, OH nebo alkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, benzyloxy, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen, kyano, Ci-C₆alkyl, nebo trihalogenmethyl, s výhodou trifluormethyl, s podmínkou, že jestliže Ri je H, R₂ není OH;

X je zvoleno ze skupiny H, Ci-C₆ alkyl, kyano, nitro, trifluormethyl, halogen;

a Yje nebo
4. Použití podle nároku 1, kde progestin je zvolen ze skupiny levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3-ketodesogestrel, norethindron, gestoden, norethisteronacetát, norgestimát, osateron, cyproteronacetát, trimegeston, dienogest a drospirenon.
5. Použití podle nároku 4, kde progestinem je levonorgestrel.
6. Použití podle některého z předcházejících nároků, kde antiestrogen je zvolen ze skupiny:

a) 5-benzyloxy-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

b) 5-benzyloxy-2-fenyl-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo j eho farmaceuticky přijatelná sůl;

c) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]ΙΗ-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

d) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

e) 5-benzyloxy-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

-11 CZ 294155 B6

f) 5-benzyloxy-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

g) 5-benzyloxy-2-(4-chlorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

h) 5-ben2yloxy-2-[3,4-methylendioxyfenyl]-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

i) 5-benzyloxy-2-[4-izopropoxyfenyl]-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]ΙΗ-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

j) 5-benzyloxy-2-[4—methylfenyl]-3-methyl-l-[4—(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

k) 5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]ΙΗ-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

l) l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-5-benzyloxy-2-(3-benzyloxyfenyl)-3-methyl-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

m) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

n) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

o) 5-benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-methyl-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

p) 5-benzyloxy-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

q) 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxyfenyl)-3-methyl-l-{4-methylpiperazin-l-yl)-ethoxy]benzyl}-lH-indol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

r) l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]~5-benzyloxy-2-(3-methoxyfenyl)-3-methyl-lHindol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

s) 4— {3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol}hydrochlorid;

t) 4-{3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-2-yl} fenol hydrochlorid;

u) 3-methyl-2-fenyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-l H-indol-5-ol hydrochlorid;

v) 4—{5-methoxy-3-methyl-l-{4-[2-(piperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-lH-indol-2-yl}-fenol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

w) 2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-l-{4-[2-(piperidin-l-yl)ethoxy]benzyl}-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

x) 5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidm-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol hydrochlorid;

- 12CZ 294155 B6

y) l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-5-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lHindol hydrochlorid;

z) 2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin~l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

aa) 1 -[4-(2-azepan-1 -yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-ethoxyfenyl)-3-methyl-l H-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

ab) 4-{5-fluor-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-2-yl}fenol hydrochlorid;

ac) l-[4—(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-3-methyl-2-fenyl-l H-indol-5-ol hydrochlorid;

ad) 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

ae) 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

af) l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol hydrochlorid;

ag) 2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol hydrochlorid;

ah) l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)ben2yl]-2-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

ai) 2-(3-methoxy-4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lHindol-5-ol hydrochlorid;

aj) 2-benzo[l,3]dioxol-5-yl-3-methyl-l-[4~(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5ol hydrochlorid;

ak) 2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol hydrochlorid;

al) l-[4~(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-izopropoxyfenyl)-3-methyl-lH-mdol-5-ol hydrochlorid;

am) 2-(4-cyklopentyloxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidm-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

an) 2-(4-chlorfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol hydrochlorid;

ao) 2-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

ap) 2-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

aq) l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(3-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

-13CZ 294155 B6 ar) 2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

as) 2-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

at) 2-(3-methoxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

au) 3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yI-ethoxy)benzyl]-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-lH-indol5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

av) 3-chlor-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-pynOlidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol hydrochlorid;

aw) 3-chlor-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indoI-5-ol hydrochlorid;

ax) 3-chlor-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol hydrochlorid;

ay) 3-chlor-2-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)ben2yl]-lHindol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

az) 2-(4-hydroxyfenyl)-3-ethyI-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-5-ol hydrochlorid;

ba) 5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]-lH-indol-3karbonitril hydrochlorid;

bb) l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-lH-indol-3karbonitril hydrochlorid;

bc) hydrochlorid dipropionátu l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3methyl-1 H-indol-5-olu;

bd) hydrochlorid dipivalátu l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3methyl-lH-indol-5-olu;

be) dipivalátový ester 2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-l-[4-(2-piperidin-l-yl-ethoxy)benzyl]lH-indol-5-olu nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Použití podle některého z předcházejících nároků, kde antiestrogenem je l-[4-(2-azepan-lyl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 5, kde antiestrogenem je acetát l-[4-(2-azepan-l-ylethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-olu.
9. Použití podle některého z předcházejících nároků pro podávání stejné dávky kombinace antiestrogenu a progestinu po celých 28 dnů.

-14CZ 294155 B6
10. Použití podle některého z předcházejících nároků pro podávání kombinace denní dávky 0,5 až 25 mg l-[4-(2-azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol acetátu a 30 až 150 pg levonorgestrelu ženě v plodném věku po 28 za sebou následujících dnů v 28 denním menstruačním cyklu.
11. Použití podle nároku 10 pro podávání stejné dávky kombinace pro každý z 28 dnů.
12. Souprava pro antikoncepci upravená pro denní orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje 28 oddělených dávkových jednotek, z nichž každá obsahuje kombinaci neuterotropního antiestrogenů a progestinu, kde antiestrogenem je sloučenina vzorců I a Π nebo

OD, kde:

Ri je H, OH, alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy nebo aralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen nebo mono- nebo polyfluoralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku;

R₂ je H, OH, alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy nebo aralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen, mononebo polyfluoralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, kyano, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo trifluormethyl s podmínkou, že jestliže Ri je H, R₂ není skupina OH;

R₃ a R4 jsou vždy nezávisle H, OH, alkoxykarbonyl nebo aralkoxykarbonyl s 2 až 12 atomy uhlíku, alkoxy nebo aralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkyloxy s 3 až 12 atomy uhlíku, halogen, mono- nebo polyfluoralkoxy s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo kyano;

X je H, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, kyano, nitro, trifluormethyl nebo halogen;

n je 2 nebo 3;

Y znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený 5 až 7 členný heterocykl obsahující dusík, kteiý může popřípadě obsahovat druhý heteroatom zvolený ze skupiny -Ο-, -NH-, alkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, -N<, a S(O)_m;

m je 0 až 2;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, a

-15CZ 294155 B6 progestin je zvolen ze skupiny levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, 3~ketodesogestrel, norethindron, gestoden, norethisteronacetát, norgestimát, osateron, cyproteronacetát, trimegeston, dienogest a drospirenon.
13. Souprava podle nároku 12, vyznačující se tím, že antiestrogenem je l—[4—(2— azepan-l-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4-hydroxyfenyl)-3-methyl-lH-indol-5-ol acetát a progestinem je levonorgestrel.