CZ294260B6 - Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin - Google Patents
Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294260B6 CZ294260B6 CZ19981631A CZ163198A CZ294260B6 CZ 294260 B6 CZ294260 B6 CZ 294260B6 CZ 19981631 A CZ19981631 A CZ 19981631A CZ 163198 A CZ163198 A CZ 163198A CZ 294260 B6 CZ294260 B6 CZ 294260B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- cyclosporin
- gelatin capsule
- hard gelatin
- rapamycin
- Prior art date
Links
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 title claims abstract description 40
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 35
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 title claims abstract description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 12
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Polymers O* 0.000 claims description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 17
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 16
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 9
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 7
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 7
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 7
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002019 Aerosil® 380 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-OLHLVPFQSA-N 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 2
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-M 12-hydroxyoctadecanoate Polymers CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC([O-])=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Polymers CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical class [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Tvrdá želatinová tobolka obsahující (a) cyklosporin, výhodně cyklosporin A jako aktivní složku, (b) polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu, výhodně polyethylenglykol-660-12-hydroxystearát, a (c) alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě hydroxylové skupiny, výhodně ethanol nebo/a propylenglykol.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká léčivých přípravků pro perorální podávání, jmenovitě želatinových tobolek, které obsahují cyklosporin, zejména cyklosporin A, jako farmaceuticky účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny jsou cyklické oligopeptidy biologického původu, které se používají především jako imunosupresiva. Cyklický polypeptid cyklosporin A sestává z 11 aminokyselin. Jako vysoce účinné imunosupresivum při testování na zvířatech prodlužuje životnost alloštěpů, například kůže, srdce nebo ledvin. Výzkum ukázal, že cyklosporin inhibuje reakce vázané na buňky, opožděnou hypersenzitivitu kůže, chorobu štěp versus hostitel a na buňkách T závislou produkci protilátek. Z tohoto důvodu se cyklosporiny používají při transplantacích orgánů, aby se předešlo odmítavým reakcím. Poněvadž u kostní dřeně, na rozdíl od jiných imunosupresiv, vykazují tyto sloučeniny velmi nízkou toxicitu, používají se také v případech transplantaci kostní dřeně.
Navíc je známo, že cyklosporiny vykazují protizánětlivou a antiparazitámí účinnost.
Použití cyklosporinů není tedy omezeno jen na imunosupresi, ale může být rozšířeno i na léčení různých autoimunitních chorob a zánětlivých stavů, zejména tedy na léčení zánětlivých chorob, u kterých hrají úlohu autoimunitní procesy. To se týká artritických onemocnění, například revmatoidní artritidy nebo jiných revmatoidních potíží.
Jako antiparazitámě účinné látky mohou být cyklosporiny používány klečení protozoálních infekcí, jako je malárie.
U cyklosporinových preparátů, které byly používány v praxi po dlouhou dobu, bylo ovšem nutno vzít v úvahu potenciálně závažné vedlejší účinky, především se zřetelem k ledvinám. Dále je známo, například z publikace E. Mutschlera, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart, (1991), str. 660, v pravém sloupci dole, že při perorálním podávání cyklosporinů nebo cyklosporinů A, je biologická dostupnost pouze okolo 35 %. Cyklosporiny jsou látky se silným hydrofobním charakterem. Kvůli jejich nízké rozpustnosti ve vodě vznikají značné nesnáze při zpracovávání těchto sloučenin s obvyklými farmaceutickými excipienty na přípravky s dostatečnou biologickou dostupností.
Základem léčiv, která obsahují cyklosporin a která byla až doposud navržena, je obecně používání alkoholu a/nebo olejů nebo podobných nosičů spolu s jednou nebo více povrchově účinnými látkami. Tímto způsobem se vyrábějí perorálně aplikovatelné přípravky nebo též přípravky injekční.
Například v německé Červené Listině 1995 (Rotě Liste 1995, Aulendorf), je popsán pitný roztok, který obsahuje cyklosporin a ethanol a ke kterému je jako smáčedlo přidán Labrafíl M1944CS nebo M 2125 na bázi polyoxyethylen-7-glycerol-trioleátu. Tento roztok obsahuje navíc kukuřičný nebo olivový olej. Roztok je také používán k plnění želatinových tobolek pro perorální podávání.
Nevýhodou známých a komerčně dostupných injekčních cyklosporinových přípravků je to, že jsou velmi špatně snášeny některými pacienty v souvislosti s častým výskytem anafylaktických reakcí (Kahan se sp., Lancet, 1984 I: 52; Leunissen, K. M. se sp., Lancet, 1985,1: 636).
-1 CZ 294260 B6
Spis WO-92/09299 se týká perorálně aplikovatelných tekutých přípravků, které obsahují cyklosporin ve směsi s hydrofilním rozpouštědlem a povrchově aktivní látkou v podobě blokových polymerů polyoxyethylenu s polyoxypropylenem (poloxamerů, s molekulovou hmotností od 1000 do 15 500). Nevýhodou těchto formulací je srážení účinné složky při styku svodnými 5 roztoky.
Jsou rovněž známy cyklosporinové přípravky v podobě tobolek, které obsahují jako nosiče a excipienty, nehledě na ethanol a propylenglykol, různé glyceridy kukuřičného oleje, glycerol a makrogol-glycerol-hydroxystearát a také alfa-tokoferol.
Ze spisu DE-OS 3 924 207, jehož obsah je zde uveden jako odkaz, jsou známy přípravky obsahující cyklosporin pro intravenózní aplikaci, sjedním nebo několika deriváty polyethylenglykolu, v jejichž molekule je vázána část mastné hydroxykyseliny, spolu sjedním nebo více alkoholy jako pomocnými rozpouštědly. Výhodným smáčedlem ve formě derivátu polyethylenglykolu je 15 polyethylengíykol-660-12-hydroxystearát. Dále je popsána ještě série jiných derivátů polyethylenglykolu, například polyethylenglykol-9-hydroxymyristát nebo polyethylenglykol-9hydroxypalmitát.
Přípravky s popsaným složením představují injekční koncentráty, jak je podrobně popsáno 20 zejména v příkladu provedení 1. Tyto koncentráty, označené jako léčivé přípravky, obsahují například 4,85 % hmot, cyklosporinu A; načež při použití k intravenóznímu podávání musí být před injekcí ředěny isotonickým roztokem chloridu sodného, glukózy, dextranu, fruktózy nebo manitolu. Odborníkovi je zřejmé, že tyto koncentráty je nutno natolik ředit, aby odpovídaly požadavkům na isotoninicitu injekčních roztoků, které mají být aplikovány intravenózně (v souhlase 25 s isotonickým stavem fyziologického roztoku chloridu sodného). V uvedeném patentovém spise není zmínka o tom, že by tyto nezředěné injekční koncentráty mohly být použity přímo jako léčiva pro perorální aplikaci.
Popsané přípravky se týkají výhradně formulací pro intravenózní podávání. Nevýhodou těchto 30 přípravků je to, že musí být na klinikách podávány odborným personálem.
Přihlašovatelé našli velmi zajímavé prostředky, které jsou použitelné nejen s cyklosporiny, ale také s makrolidy.
Výhodné cyklosporiny použitelné v prostředcích podle tohoto vynálezu jsou cyklosporin A a (3'-desoxy-3'-oxo-MeBmt)1-(Val)2-cyklosporin, který je popsán a chráněn ve spise EP 296 122.
Rapamycin je imunosupresivní makrolidový laktam produkovaný například mikroorganismem 40 Streptomyces hygroscopicus. Strukturu rapamycinu uvedl H. Kessler se sp.; Helv. Chim. Acta;
76: 117. Rapamycin je mimořádně účinné imunosupresivum, prokázal také protinádorovou a antimykotickou účinnost. Jeho použitelnost jako farmaceutika je ale omezena velmi nízkou a-proměnlivou biologickou dostupností. Navíc je rapamycin velice málo rozpustný ve vodných médiích, například ve vodě, což znesnadňuje formulaci stabilních galenických směsí. Je známo 45 mnoho derivátů rapamycinu. Některé 16-O-substituované rapamyciny jsou zmíněny ve spise
WO 94/02 136, jehož obsah je zde uveden jako odkaz. 40-Ó-substituované rapamyciny jsou popsány ve spise US 5 258 389 a ve spise WO 94/09 010 (O-aryl- a O-alkyl-rapamyciny); ve spisech WO 92/05 179 (estery karboxylových kyselin), US 5 118 677 (esteramidy), US 5 118 678 (karbamáty), US 5 100 883 (fluorované estery), US 5 151413 (acetaly), 50 US 5 120 842 (silylethery), WO 93/11130 (methylenrapamycin a deriváty), WO 94/02 136 /methoxyderiváty/, WO 94/02 385 a WO 95/14 023 (alkenylderiváty), které jsou zde uvedeny jako odkaz. 32 °C dihydro- nebo substituovaný rapamycin je popsán například ve spise US 5 256 790, který je uveden rovněž jako odkaz. Další deriváty rapamycinu jsou popsány v dokumentu WO 96/41807, například 32-desoxorapamycin, který je popsán v příkladu prove
-2CZ 294260 B6 dění 1, a 16-pent -2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycin, který je popsán v příkladech provedení 2 a 3. Obsah dokumentu WO 96/41 807 je zde uveden jako odkaz.
Rapamycin může být samotný rapamycin nebo jeho derivát, jak je například popsáno ve výše uvedených patentových přihláškách. Rapamycinem může být tedy rapamycin nebo některý O-substituovaný derivát, u kterého je hydroxylová skupina na cyklohexylovém kruhu rapamycinu nahražena skupinou -ORi, kde Rj značí skupinu hydroxyalkylovou, hydroxyalkoxyalkylovou, acylaminoalkylovou a aminoalkylovou, jak je popsáno například ve spise WO 94/09 010; může to být 40-O-/2-hydroxy/ethyl-rapamycin, 40-O-/3-hydroxy/propyl-rapamycin, 40-O-/2-(2-hydroxy)ethoxy/ethyl-rapamycin a 40-O-/2-acetaminoethyl/-rapamycin. Derivátem rapamycinu může být 26- nebo 28-substituovaný derivát.
Výhodné rapamyciny, které jsou použitelné v prostředcích podle tohoto vynálezu, zahrnují 40-O-/2-hydroxy/ethyl-rapamycin, 32-desoxorapamycin a 16-pent-2-ynyloxy-32/S/-dihydrorapamycin. Výhodnější rapamycin je 40-O-/2-hydroxy/ethyl-rapamycin. Číslování derivátu rapamycinu, které je zde použito, se týká struktury označené jako vzorec A, popsané na str. 4 zveřejněné přihlášky PCT WO 96/13 273, jejíž obsah je zde uveden jako odkaz.
Askomyciny, z nichž nejlépe jsou známy FK-506 a askomycin, tvoří jinou třídu laktamových makrolidů a mnohé z nich mají významnou imunosupresivní a protizánětlivou účinnost. Imunosupresivní FK-506 je laktamový makrolid, který je produkován mikroorganismem Streptomyces tsukubaensis č. 9993. Struktura KF-506 je uvedena vMerckově indexu, 11. vydání /1989/, rovněž jako A 5. Askomycin je popsán například v patentovém spise US 3 244 592. Byla také syntetizována řada derivátů askomycinu a FK-506, včetně halogenderivátů, jako je 33-epichlor33-desoxy-askomycin popsaný ve spise EP 427 680. Askomycin, FK-506 a jejich strukturně podobná analoga a deriváty jsou charakterizovány společně jako „askomyciny“.
Příklady sloučenin ze třídy askomycinu nebo FK-506 jsou jmenovány výše. Obsahují například FK-506, askomycin a další přírodně se vyskytující sloučeniny. Zahrnují též syntetická analoga.
Výhodná sloučenina ze třídy FK-506, použitelná jako účinná složka v tomto vynálezu, je popsána ve spise EP 427 580, především v příkladu provedení 66a, také známá jako 33-epichlor33-desoxyaskomycin. Další výhodné sloučeniny jsou popsány ve spisech EP 465 426 a EP 569 337, například sloučenina v příkladu provedení 6d a v příkladu provedení 71 ve spisu EP 569 337. Dalšími výhodnými sloučeninami jsou tetrahydropyranové deriváty, které jsou popsány ve spise EP 626 385, například sloučenina popsaná v tomto spisu v příkladu provedení 8.
Problém podle tohoto vynálezu spočívá ve formulaci farmaceutických přípravků, tj. cyklosporinových, případně makrolidových přípravků, které se mohou podávat perorálně, mají dostatečnou biologickou dostupnost, nízkou intersubjektivní a/nebo intrasubjektivní variabilitu a stabilitu, například v měkkých gelech a především je pacient může perorálně užívat sám.
Podstata vynálezu
Řešení tohoto problému podle vynálezu s překvapením spočívá ve zpracování cyklosporinu, případně makrolidů, v léčivé přípravky kperorálnímu podávání spolu s jedním nebo více deriváty polyethylenglykolu se zbytkem mastné hydroxykyseliny vázané v molekule a s jedním nebo více alkoholy jako rozpouštědly, popřípadě navíc s použitím mono-, di- nebo triesterů mastných kyselin nebo/a glyceridu ricinolejové kyseliny spolu s glyceridy linolové, palmitové a stearové kyseliny a rovněž s ethanolem a/nebo propylenglykoly (1,2-propylenglykolem) jako pomocnými rozpouštědly nebo surfaktanty (smáčedly) nebo nosiči.
-3 CZ 294260 B6
Z jednoho hlediska se tento vynález týká tvrdé že latinové tobolky obsahující (a) cyklosporin jako aktivní složku, (b) polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu a (c) alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě hydroxylové skupiny.
ío Složka (b) může být obsažena jako jediné smáčedlo.
Složky (a) : (b): (c) mohou být přítomny ve hmotnostním poměru činícím 1 až 4 hmotnostní díly (a) : 6 až 15 hmotnostním dílům (b): 3 až 12 hmotnostním dílům (c).
Biologická dostupnost, které má být dosaženo, je srovnatelná jak z hlediska intravenózně aplikovatelných koncentrátů, které se při aplikaci ředí ve hmotnostním poměru od 1 : 20 až do poměru 1 : 100 vodou nebo vhodným roztokem umožňujícím isotonicitu, tak i s přihlédnutím ke komerčním přípravkům podle známého stavu techniky v podobě roztoků nebo tobolek.
Základní účinná složka, například cyklospirin, je obsažena v množství asi od 1 až asi do 20 % hmotn., s výhodou asi od 3 až asi do 15 % hmotn., vztaženo na hmotnost prostředku.
Polyethoxylované nasycené mastné hydroxykyseliny lze připravovat reakcí nasycených mastných hydroxykyselin například s ethylenoxidem nebo polyethylenglykolem. Výhodné molekulové 25 hmotnosti polyethoxylované části činí asi od 250 až asi do 800, například od 500 do 700.
Mastné kyseliny mohou obsahovat například 16 až 18 atomů uhlíku, například 18 atomů uhlíku, například mohou být odvozené od ricinového oleje.
Hydroxylová skupina je zpravidla připojena na čtvrtém až osmém atomu uhlíku, počítáno od koncové methylové skupiny.
Polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu lze získat obvyklým způsobem, tj. s použitím vhodného kondenzačního katalyzátoru. Polyethoxylovaná nasycená mastná hydroxy35 kyselina může být připravena reakcí nasycené mastné hydroxykyseliny s ethylenoxidem nebo s polyethylenglykolem. Reakční směs může obsahovat směs komponent, tj. nezreagovaného polyethylenglykolu a polyethylenglykoletherů hydroxylové skupiny.
Estery polyethylenglykolu s nasycenými mastnými hydroxykyselinami, vhodné pro prostředek 40 podle vynálezu, jsou známé a komerčně dostupné, například od firmy BASF pod chráněným názvem Solutol. Složka sestávající z esteru polyethylenglykolu s nasycenou mastnou hydroxykyselinou může být obsažena v množství v rozmezí asi od 15 až do 95 % hmotn., s výhodou v rozmezí asi od 20 až do 80 % hmotn., a výhodněji v rozmezí asi od 50 až do 75 % hmotn., vztaženo na hmotnost prostředku.
Použitým Solutolem je Solutol® HS 15, který je znám například z technického letáku MER 15 le (1986) firmy BASF. Obsahuje asi 70 % hmotn. polyethoxylovaného 12-hydroxystearátu a asi 30% hmotn. neesterifikované polyethylenglykolové složky. Solutol® HS 15 má hydrogenační číslo 90 až 110, číslo zmýdelnění 53 až 63, číslo kyselosti nejvýše 1 a nejvyšší obsah vody 0,5 % 50 hmotn. Solutoly, například Solutol® HS 15, byly použity v injekčních přípravcích.
Alkoholem může být alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku, který má jednu hydroxylovou skupinu, například ethanol, nebo dvě hydroxylové skupiny, například diol. Alkohol může být obsažen v množství až asi do 40 % hmot., například 5 až 30 % hmotn., vztaženo na hmotnost prostředku. 55 Alkohol by měl být v podstatě bezvodý, například 96% ethanol. Diolem může být propylengly
-4CZ 294260 B6 kol. Může být použita i směs ethanolu s propylenglykolem, například ve hmotnostním poměru ethanolu k propylenglykolu od 2:1 do 1:2, například 1,852:1.
Mono-, di- a/nebo triestery mastných kyselin mohou být směsi mono-, di- a/nebo triglyceridů, například kyseliny linolenové, palmitové a stearové, komerčně dostupné pod chráněným názvem Cutina, například Cutina MD, popsaná v práci Η. P. Fiedlera, Lexikon der Hilfsstoffe, str. 334-335 (1989). Mono-, di- a triestery mastných kyselin mohou být obsaženy v množství až asi do 60 % hmotn., například od 20 až do 50 % hmotn., vztaženo na hmotnost prostředku.
Ricinový olej může být obsažen v množství až asi do 30% hmotn., například od 10 do 20 hmotn., vztaženo na hmotnost prostředku.
Výhodný je prostředek ve formě tvrdé želatinové tobolky s náplní 1 hmotn. dílu cyklosporinu A, 1 hmotn. dílu ricinového oleje a 1 hmotn. dílu polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu (například ve formě Solutolu® HS 15) a 2,8 hmotn. dílů mono-, di- a triesterů mastných kyselin (Cutina® MD).
Výhodnější je prostředek ve formě měkké želatinové tobolky s 5,0 hmotn. díly cyklosporinu A, 65,5 hmotn. díly polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu (Solutol® HS 15 od firmy BASF) a 28,0 hmotn. díly 96% ethanolu.
Měkké želatinové tobolky, které obsahují prostředky podle vynálezu, lze připravovat tak, jak je například popsáno ve zveřejněné Evropské patentové přihlášce EP 649 651, jejíž obsah je zde uveden jako odkaz.
Jako obzvláště vhodná se osvědčila formulace pro tvrdé želatinové tobolky, které obsahují 10,0 hmotn. dílů cyklosporinu A, 10,0 hmotn. dílů polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu a 38,0 hmotn. dílů mono-, di- a triesterů mastných kyselin (Cutina® MD), nebo formulace pro tvrdé želatinové tobolky, které jsou plněny směsí 10,0 hmotn. dílů cyklosporinu A, 20,0 hmotn. dílů polyethylenglykol-660-12-hydroxystearátu a 28,0 hmotn. dílů mono-, di- a triesterů mastných kyselin (Cutina® MD).
Bylo zjištěno, že (3 '-desoxy-3'-oxo-MeBmt)1-(Val)2-cyklosporin je účinný při reverzním syndromu mnohočetné lékové rezistence. (3'-desoxy-3'-oxo-MeBmt)’-(Val)2-cyklosporm a jeho použitelnost jsou popsány ve spise EP 296 122.
Perorální prostředky podle tohoto vynálezu lze používat při známých indikacích cyklosporinu nebo makrolidu, například rapamycinu, jako jsou tyto stavy:
a) léčení a prevence odmítnutí transplantátu, například odmítnutí orgánu nebo tkáně vlastní nebo cizí, například při léčení příjemců transplantátu srdce, plic, kombinace plíce-srdce, jater, ledvin, pankreatu, kůže nebo rohovky. Jsou rovněž indikovány při prevenci choroby odmítnutí štěpu hostitelem, která následuje po transplantaci kostní dřeně;
b) léčení a prevence autoimunitních onemocnění nebo zánětlivých stavů, zejména takových zánětlivých stavů, jejichž etiologie zahrnuje autoimunitní složku, jako je artridita (například revmatoidní artritida, progresivní chronická artritida a arthritis deformans) a revmatická onemocnění. Specifická autoimunitní onemocnění, proti kterým mohou být sloučeniny podle vynálezu používány, zahrnují autoimunitní hematologické poruchy (včetně například hemolytické anemie, a plastické anemie, čisté anemie červených krvinek a idiopatické trombocytopenie), systémový lupus erythematosus, polychondritidu, sklerodoma, Wegenerovu granulamatózu, dermatomyositis, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenii gravis, psoriázu, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatický maladsorpční syndrom, autoimunitní zánětlivá onemocnění střev (včetně například ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci), endokrinní oftalmopatii, Gravesovu nemoc, sarkoidózu, mnohočetnou sklerózu, žlučovou cirhózu primární, juvenilní diabetes (diabetes mellitus typu I),
-5CZ 294260 B6 uveitis (přední a zadní), keratokonjunktivitu suchou a vemální, intersticiální plicní fibrózu, psoriatickou artritidu, glomerulonefritidu (s nefrotickým syndromem a bez něho, například včetně idiopatického nefrotického syndromu nebo nefropatie s minimální změnou) a juvenilní dermatomyositidu.
c) Léčení a prevence astmatu.
d) Léčení mnohočetné lékové rezistence (MDR, multidrug resistance). MDR je především problematická u pacientů s rakovinou a AIDS, kteří nereagují na běžnou terapii, poněvadž léčivo je odplavováno z buněk pomocí P-glykoproteinů (Pgp). Prostředky jsou proto prospěšné při zvyšování účinnosti jiných chemoterapeutických činidel a při kontrole stavů mnohočetné lékové rezistence, jako je léková rezistence u rakoviny nebo AIDS.
e) Léčení proliferativních poruch, například nádorů, hyperproliferativních poruch kůže apod.
f) Léčení houbových infekcí.
g) Léčení a prevence zánětů, zejména potenciací účinku steroidů.
h) Léčení a prevence infekcí, zejména infekcí patogeny, které mají faktory Mip nebo faktory podobné Mip.
i) Léčení předávkování FK-506 nebo jiných imunosupresivních látek s vazbou na makrofílin.
Zde popsané prostředky s askomycinem, FK-506 nebo s deriváty askomycinu jsou použitelné například při léčení zánětlivých a hyperproliferativních kožních chorob a kožních manifestací, které jsou zprostředkovány imunologicky. Prostředky podle tohoto vynálezu jsou navíc použitelné jako protizánětlivá, imunosupresivní a antiproliferativní činidla při prevenci a léčení zánětlivých stavů a stavů vyžadujících imunosupresi, jako je
a) prevence a léčení odmítnutí transplantace orgánu nebo tkáně, například srdce, ledvin, jater, kostní dřeně a kůže, choroba odmítnutí štěpu hostitelem, jako po štěpech kostní dřeně, autoimunitní choroby, jako je revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, Hashimotova thyroidis, mnohočetná skleróza, myasthenia gravis, diabetes typu I a uveitida, kožní manifestace imunologicky zprostředkovaných onemocnění,
b) léčení zánětlivých a hyperproliferativních kožních chorob, jako je psoriáza atopická dermatitida, kontaktní dermatitida a další ekzematózní dermatitidy, seborhoická dermatitida, lichen planus, pemfígus, epidermolysis bullosa, kopřivka, angioédém, vaskulitida, erytém, kožní eosinofilie, lupus erythematosus a akné; a
c) alopecia areata.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu ve formě dávkovači jednotky, tj. tobolky, obsahuje (každá dávkovači jednotka) účinnou substanci účelně v rozmezí 1 až 100 mg, výhodněji v rozmezí 10 až 50 mg; například 15, 20, 25 nebo 50 mg. Takové formy dávkovačích jednotek jsou vhodné propadávání lx až 5x denně, v závislosti na hlavním účelu léčby, na fázi léčby apod.
-6CZ 294260 B6
Přesné množství prostředků, které má být podáváno, závisí na různých faktorech, například na žádoucím trvání léčby a na rychlosti uvolňování účinné látky.
Prospěšnost farmaceutických prostředků lze pozorovat při standardních klinických testech, například při známých indikacích dávkování účinné složky, poskytujících ekvivalentní krevní hladiny účinné složky; například použití dávkování v rozmezí od 1 mg do 1000 mg, například od 5 do 100 mg účinné složky na den dospělé osobě s hmotností 75 kg a ve standardních modelech se zvířaty. Zvyšující se biologická dostupnost léčivé substance, kterou prostředek zajišťuje, může být pozorována při standardních testech na zvířatech a v klinických zkouškách.
Individuální dávka pro dospělého po transplantaci ledviny je například 50 až 200 mg/den.
Farmaceutický prostředek může obsahovat i jiné excipienty, například mikrokrystalickou celulózu nebo oxid křemičitý, například Aerosil (Η. P. Fiedler) v množství asi do 5 % hmotn., například 1 až 4 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
K ilustraci prostředků podle vynálezu slouží následující příklady provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 cyklosporin A
SolutolHS 15 ethanol 96 Aerosil 380 celkem
Příklad 2
Cyklosporin A SolutolHS 15 ethanol 96 Aerosil 380 celkem
Příklad 3 cyklosporin A
SolutolHS 15 Cutina MD ricinový olej celkem
100,00 mg
660,22 mg
285,20 mg 45,00 mg
1090,42 mg
100,00 mg
500,00 mg
50,00 mg
30,00 mg
680,00 mg
100,00 mg
100,00 mg 280,00 mg 100,00 mg
580,00 mg
Příklad 4 cyklosporin A
Solutol HS 15 ethanol 96 propylenglykol
Aerosil 380 celkem
50,00 mg
660,22 mg
185,20 mg
100,00 mg
44.58 mg 1040,00 mg
Příprava
Prostředky podle příkladů provedení 1 až 4 se připravují tak, že se ethanolická složka (ethanol a/nebo propylenglykol) smíchá se Solutolem HS 15 a účinná složka se rozpustí v této směsi za míchání. K tomuto roztoku se popřípadě přidá mono-, di- a triester mastné kyseliny, glycerid ricinolejové kyseliny a/nebo zahušťovadlo.
Získané přípravky se potom plní například v tekuté formě a v potřebné koncentraci do tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek potřebné velikosti. Prostředky mohou být dále zpracovávány známým způsobem na tablety. K tomuto účelu, jak je popsáno v příkladu provedení 3, se účinná složka rozpustí ve směsi Solutolu HS 15 a ricinového oleje. Takto připravený roztok se přidává za míchání k roztavené složce Cutina MD. Tekutá tavenina se vylije a po ztuhnutí se rozpráškuje na prosévačce. Získaný granulát se smíchá s obvyklými excipienty, jako jsou mazadla a linimenty, rozvolňovadla, plniva, aromatické přísady apod. a směs se vylisuje na tablety se žádaným obsahem cyklosporinu. Příkladem běžného excipientu je oxid křemičitý, komerčně dostupný pod chráněným názvem Aerosil (Degussa, NSR). Pokud je to zapotřebí, mohou být tablety potaženy specificky požadovanými potahy, aby se zlepšila chuť, z estetických důvodů nebo pro kontrolu uvolňování účinné složky v zažívacím ústrojí, popřípadě aby se kontrolovala odolnost proti žaludeční šťávě nebo rozpustnost v tenkém střevu.
Podobně lze tekuté taveniny plnit přímo do blistrů.
Pro pokusy a pro srovnávání hodnot biologické dostupnosti prostředků v tobolkách podle vynálezu byla použita skupina psů beagle. Testované přípravky byly perorálně podávány hladovým zvířatům s použitím žaludeční sondy. Krev byla odebírána zvířatům z véna saphena v předem stanovených časových intervalech a plněna do vhodných plastikových trubiček za přídavku EDTA. Vzorky krve byly uchovávány při teplotě -18 °C až do doby použití pro vyhodnocování. Vyhodnocování cyklosporinu se provádělo s celou krví s pomocí fluorescenčně-polarizačního imunitního testu (FPIA).
Plochy pod křivkami (AUC), kterými se značí hladiny účinné složky v závislosti na čase, byly počítány podle lichoběžníkového pravidla. Průměrné hodnoty AUC prostředků podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce ve srovnání s hodnotami komerčního přípravku ve formě tobolek s cyklosporinem (Sandimmun® Optoral), jež byly stanoveny stejným reprodukovatelným způsobem, ve stejných dávkách a s použitím stejných psů.
| Příklady | AUC /0-12 h/ng/ml |
| 1 | 26,555 ±7,195 |
| 2 | 24,832 ± 10,206 |
| 3 | 17,828 ±8,193 |
| 4 | 33,109 ± 11,504 |
| cyklosporinové tobolky (Sandimmun® Optoral) | |
| srovnávací přípravek | 25,469- 12,086 |
-8CZ 294260 B6
Jak ukazuje výše znázorněný test biologické dostupnosti je možné používat farmaceutické prostředky podle vynálezu tak, aby účinná složka cyklosporin byla perorálně dostupná v takové formě, aby její biologická dostupnost odpovídala přinejmenším dobře známým přípravkům.
Pro odborníka je obzvláště překvapující, v souhlase s vynálezem, že pouze tři až nejvýše čtyři excipienty a nosiče, jakož i rozpouštědla, jsou dostačující k dosažení žádané biologické dostupnosti. Tato formulace s velmi málo excipienty, která je jednodušší ve srovnání s přípravkem kontrolním (který obsahuje 6 různých složek), snižuje nejen inkompatibilitu, nýbrž také zvyšuje bezpečnost léčiva v průběhu výroby, skladování a aplikace. Tato poslední výhoda je pozoruhodná při srovnání s koncentráty známými ze spisu DE-B-3 924 207, které se mohou připravovat výhradně mimo farmaceutický průmysl „in šitu“ v dávkovači formě pohotové pro injekční podání, přičemž jako důsledek potřebného konečného zředění speciálními roztoky existuje nebezpečí nepřesného dávkování, nesterility atd.
Pomocí prostředku podle vynálezu se přihlašovateli podařilo zpřístupnit kompaktní dávkovači formu, například tablety, s obsahem cyklosporinu, tj. v medicinální formě, která se snadno vyrábí, se kterou se snadno manipuluje, která se snadno aplikuje a která se navíc ekonomicky vyrábí.
Enkapsulace formulací do přípravků v měkkých nebo tvrdých želatinových tobolkách se realizuje obvyklým způsobem nebo s použitím postupu pro měkké želatinové tobolky, jak je popsáno ve spise EP 649 651. Po zátěžovém testu při teplotách od -18 °C až do 60 °C, nevykazovaly přípravky podle vynálezu jakékoliv srážení, rozklad nebo jiné změny ani po skladování po dobu 6 měsíců.
Všechny známé přírodní a syntetické cyklosporiny, včetně svých derivátů a analogů, jsou vhodné k použití v prostředcích podle vynálezu. Příklady takových cyklosporinů je možno najít například ve spisech DE-OS 4 003 844 a DE-OS 4 005 190. Cyklosporinu A se dává přednost.
Prostředky, které místo cyklosporinu A obsahují (3'-desoxy-3'-oxo-MeBmt)'-(Val)2-cyklosporin, se mohou vyrábět analogickým postupem jako přípravky popsané výše v příkladech provedení 1 až 4.
Prostředky, které místo cyklosporinu A obsahují jako účinnou složku rapamycin, 40-0-(2hydroxy)ethylrapamycin, 32-desoxorapamycin, 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycin, 33-epi-chlor-33-desoxy-askomycin, FK-506, sloučeniny z příkladu provedení 6d a z příkladu provedení 71 ve spise EP 569 337 nebo sloučeninu popsanou v příkladu provedení 8 ve spise EP 626 385, mohou být připravovány analogickým postupem jako prostředky popsané výše v příkladech provedení 1 až 4. Je-li to žádoucí, může být Aerosil vynechán. Prostředky se enkapsulují do měkkých gelů (tobolek) a jsou stabilní déle než 2 roky.
Koncentrace účinné složky v perorální aplikační formě podle vynálezu je 20 až 200 mg, s výhodou 50 až 100 mg v dávkovači jednotce zde použité. Odkazy na hmotnost prostředku neberou v úvahu hmotnost enkapsulačního média, například pouzdra tobolky z měkkého gelu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tvrdá želatinová tobolka, vyznačující se tím, že obsahujea) cyklosporin jako aktivní složku,b) polyethoxylovanou nasycenou mastnou hydroxykyselinu ac) alkohol se 2 až 3 atomy uhlíku obsahující jednu nebo dvě hydroxylově skupiny.
- 2. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 1,vyznačující se tím, že cyklosporinem je cyklosporin A.
- 3. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že polyethoxylovaná nasycená mastná hydroxykyselina zahrnuje polyethylenglykol-660-12-hydroxystearát.
- 4. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž3,vyznačující se tím, že alkohol obsahující 2 až 3 atomy uhlíku zahrnuje ethanol.
- 5. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž 4, vyznačující se tím, že alkohol obsahující 2 až 3 atomy uhlíku zahrnuje ethanol nebo/a propylenglykol.
- 6. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž5,vyznačující se tím, že cyklosporin je přítomen v množství 1 až 20 % hmotn., vzhledem ke hmotnosti kompozice.
- 7. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž 6, vyznačující se tím, že polyethoxylovaná nasycená mastná hydroxykyselina je přítomna v množství 15 až 95 % hmotn., vzhledem ke hmotnosti kompozice.
- 8. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků laž 7, vyznačující se tím, že alkohol obsahující 2 až 3 atomy uhlíku je přítomen v množství až 40 % hmotn., vzhledem ke hmotnosti kompozice.
- 9. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že složky (a) : (b) : (c) jsou přítomny ve hmotnostním poměru činícím 1 až 4 hmotnostní díly (a): 6 až 15 hmotnostním dílům (b): 3 až 12 hmotnostním dílům (c).
- 10. Tvrdá želatinová tobolka podle libovolného z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že polyethoxylovaná nasycená mastná hydroxykyselina je jediným obsaženým surfaktantem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19544507A DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 1995-11-29 | Cyclosporin enthaltende Präparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ163198A3 CZ163198A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ294260B6 true CZ294260B6 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=7778716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981631A CZ294260B6 (cs) | 1995-11-29 | 1996-11-28 | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6951841B2 (cs) |
| EP (3) | EP1074263B1 (cs) |
| JP (2) | JP3363907B2 (cs) |
| KR (2) | KR100593701B1 (cs) |
| CN (2) | CN1246035C (cs) |
| AR (1) | AR012287A1 (cs) |
| AT (2) | ATE259649T1 (cs) |
| AU (1) | AU1139097A (cs) |
| BE (1) | BE1010112A4 (cs) |
| BR (1) | BR9611802A (cs) |
| CA (1) | CA2238944A1 (cs) |
| CO (1) | CO4761073A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294260B6 (cs) |
| DE (4) | DE19544507B4 (cs) |
| DK (2) | DK0863765T3 (cs) |
| ES (2) | ES2216076T3 (cs) |
| FR (1) | FR2741537B1 (cs) |
| IT (1) | IT1288395B1 (cs) |
| PE (1) | PE22598A1 (cs) |
| PT (1) | PT863765E (cs) |
| SK (2) | SK286613B6 (cs) |
| TW (1) | TW404837B (cs) |
| WO (1) | WO1997019692A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610070B (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1295658B1 (it) * | 1997-09-29 | 1999-05-24 | Menarini Ricerche Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti acido ricinoleico e loro uso per la terapia antifiammatoria ed analgesica |
| WO1999029316A1 (en) | 1997-12-10 | 1999-06-17 | Severson, Mary, L. | Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| AT408186B (de) * | 1998-12-15 | 2001-09-25 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Wässerige zubereitung von beta-carotin |
| EP1154759B1 (en) | 1998-12-30 | 2008-08-13 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
| CN1167462C (zh) * | 1999-03-09 | 2004-09-22 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 一种含环孢素的药物组合物 |
| US7919113B2 (en) | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
| GB0003932D0 (en) * | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| GB0008785D0 (en) * | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL409579A1 (pl) * | 2001-02-19 | 2015-03-02 | Novartis Ag | Leczenie raka |
| AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
| AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
| AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
| GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2520660C (en) * | 2003-03-28 | 2013-08-20 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Solid oral dosage form containing seamless microcapsules |
| GB0307867D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US20060078616A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-04-13 | Georgewill Dawaye A | Thermoreversible pharmaceutical formulation for anti-microbial agents comprising poloxamer polymers and hydroxy fatty acid ester of polyethylene glycol |
| EP2444071A1 (en) * | 2004-09-27 | 2012-04-25 | Sigmoid Pharma Limited | Minicapsule formulations |
| KR100866728B1 (ko) * | 2004-11-12 | 2008-11-03 | 주식회사종근당 | 타크로리무스를 함유하는 주사제 |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7297679B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US11975161B2 (en) | 2006-11-20 | 2024-05-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| EP2079456B1 (en) | 2007-04-04 | 2012-12-05 | Sigmoid Pharma Limited | Pharmaceutical cyclosporin compositions |
| EP2586428B1 (en) * | 2007-04-26 | 2023-11-08 | Sublimity Therapeutics Limited | Manufacture of multiple minicapsules |
| US9994585B2 (en) * | 2007-12-31 | 2018-06-12 | Aphios Corporation | Transplantation therapies |
| JP6002385B2 (ja) * | 2008-09-12 | 2016-10-05 | クリティカル ファーマシューティカルズ リミテッドＣｒｉｔｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 医薬組成物、医薬組成物における吸収促進剤の使用方法、及び医薬組成物の製造方法 |
| CN101502641B (zh) * | 2009-02-23 | 2012-05-02 | 姚定全 | 一种注射给药的环孢素药物组合物 |
| ES2649112T3 (es) | 2009-05-18 | 2018-01-10 | Sigmoid Pharma Limited | Composición que comprende gotas de aceite |
| CN107582526A (zh) | 2009-08-12 | 2018-01-16 | 希格默伊德药业有限公司 | 包含聚合物基质和油相的免疫调节组合物 |
| CA2793832C (en) * | 2010-03-25 | 2018-09-18 | Lixiao Wang | Drug releasing coatings for medical devices |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| EP3881829A1 (en) | 2014-11-07 | 2021-09-22 | Sublimity Therapeutics Limited | Compositions comprising cyclosporin |
| CN106166296A (zh) * | 2016-07-01 | 2016-11-30 | 江南大学 | 一种辅助雷帕霉素治疗多种肿瘤的药物组合物 |
| JP6880136B2 (ja) * | 2019-09-27 | 2021-06-02 | ルトニックス，インコーポレーテッド | 医療用具のための薬物放出コーティング |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| GB1171125A (en) | 1966-06-08 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to Injectable Preparations |
| US3954967A (en) | 1971-08-05 | 1976-05-04 | Vanguard Chemical Company, Inc. | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds |
| US3813345A (en) | 1971-08-05 | 1974-05-28 | Vanguard Chem Co Inc | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4146499A (en) | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
| JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| FI65914C (fi) | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| CH641356A5 (en) | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| FR2502951B1 (fr) | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| BE895724A (fr) | 1982-02-01 | 1983-07-28 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la dihydrocyclosporine d |
| DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3235612A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikroemulsionen |
| DE3237814A1 (de) | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
| DE3316805A1 (de) | 1983-05-07 | 1984-11-08 | Robert Bosch Gmbh, 7000 Stuttgart | Hoer- oder fernsehrundfunksignalempfaenger |
| JPS6024776A (ja) | 1983-07-19 | 1985-02-07 | Fujitsu Ltd | 中間調画像圧縮方式 |
| JPS6061535A (ja) | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
| FR2553661B1 (fr) | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
| DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| EP0170623B1 (en) | 1984-08-02 | 1990-11-28 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
| CH662944A5 (it) | 1984-10-18 | 1987-11-13 | Pier Luigi Prof Dr Luisi | Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione. |
| JPS61280435A (ja) | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
| JPS61249918A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
| IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
| US5023271A (en) | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
| US4797272A (en) | 1985-11-15 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses |
| SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
| DE3629386A1 (de) | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3630279A1 (de) | 1986-09-05 | 1988-03-17 | Basf Ag | Verfahren zur uebertragung von farbstoffen |
| DE3707711A1 (de) | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1301642C (en) | 1987-03-30 | 1992-05-26 | Howard Bernard Dawson | Chemical formulations |
| US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| ES2059558T3 (es) | 1987-06-17 | 1994-11-16 | Sandoz Ag | Ciclosporins y su uso como productos farmaceuticos. |
| GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
| US4835002A (en) | 1987-07-10 | 1989-05-30 | Wolf Peter A | Microemulsions of oil in water and alcohol |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| HU205010B (en) | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
| IL88076A (en) | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
| US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| HU203564B (en) | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
| AU609242B2 (en) | 1988-01-29 | 1991-04-26 | Novartis Ag | Cyclosporin compositions |
| CH679119A5 (cs) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| HU201567B (en) * | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB2222770B (en) | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| CA1337397C (en) | 1988-09-29 | 1995-10-24 | Hideo Nakajima | Emulsified composition |
| GB8825541D0 (en) | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Fisons Plc | Formulation |
| AU5157590A (en) | 1989-02-06 | 1990-08-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| CH679277A5 (cs) | 1989-02-09 | 1992-01-31 | Sandoz Ag | |
| US4996193A (en) | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| US5177110A (en) | 1989-10-27 | 1993-01-05 | Ciba-Geigy Corporation | Injectable parasiticidal composition |
| HU207222B (en) * | 1990-02-15 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing eyedrops containing primycin |
| US5260301A (en) * | 1990-03-01 | 1993-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical solution containing FK-506 |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| GB9208712D0 (en) | 1992-04-22 | 1992-06-10 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin derivates |
| EP1142568A1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-10-10 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
| KR0146671B1 (ko) * | 1994-02-25 | 1998-08-17 | 김충환 | 사이클로스포린-함유 분말 조성물 |
| ATE188870T1 (de) | 1994-10-04 | 2000-02-15 | Lohmann Rudolf Lomapharm | Lösungen von anthrachinonen zur parenteralen applikation |
| AU715165B2 (en) * | 1994-11-03 | 2000-01-20 | Novartis Ag | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of simple composition and high bio-availability, and process for producing them |
-
1995
- 1995-11-29 DE DE19544507A patent/DE19544507B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-29 DE DE19549852A patent/DE19549852B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-27 IT IT96RM000810A patent/IT1288395B1/it active IP Right Grant
- 1996-11-27 TW TW085114634A patent/TW404837B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-27 PE PE1996000846A patent/PE22598A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 DK DK96942275T patent/DK0863765T3/da active
- 1996-11-28 AU AU11390/97A patent/AU1139097A/en not_active Abandoned
- 1996-11-28 JP JP52017897A patent/JP3363907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 AR ARP960105374A patent/AR012287A1/es unknown
- 1996-11-28 AT AT96942275T patent/ATE259649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 SK SK267-2004A patent/SK286613B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 CN CNB2003101149072A patent/CN1246035C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 CA CA002238944A patent/CA2238944A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-28 KR KR1019980703856A patent/KR100593701B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 EP EP00120346A patent/EP1074263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 CN CNB961986697A patent/CN1133460C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 EP EP96942275A patent/EP0863765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 PT PT96942275T patent/PT863765E/pt unknown
- 1996-11-28 EP EP05019000A patent/EP1604650A3/en not_active Withdrawn
- 1996-11-28 ES ES96942275T patent/ES2216076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 AT AT00120346T patent/ATE315401T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 KR KR1020047011650A patent/KR100864618B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 DE DE69631601T patent/DE69631601T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 SK SK717-98A patent/SK284460B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 BR BR9611802-4A patent/BR9611802A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-28 CO CO96062749A patent/CO4761073A1/es unknown
- 1996-11-28 DK DK00120346T patent/DK1074263T3/da active
- 1996-11-28 ES ES00120346T patent/ES2254091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-28 DE DE69635720T patent/DE69635720T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-28 CZ CZ19981631A patent/CZ294260B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-28 WO PCT/EP1996/005279 patent/WO1997019692A1/en not_active Ceased
- 1996-11-29 BE BE9600997A patent/BE1010112A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1996-11-29 FR FR9614708A patent/FR2741537B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-29 ZA ZA9610070A patent/ZA9610070B/xx unknown
-
2000
- 2000-12-15 US US09/738,212 patent/US6951841B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-03 JP JP2002100996A patent/JP3831676B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294260B6 (cs) | Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin | |
| KR100452004B1 (ko) | 경구투여용라파마이신제형 | |
| KR100451265B1 (ko) | 경구투여용라파마이신제형 | |
| US6239124B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection or autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin A and 40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin | |
| SK286178B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca makrolid a kyselinu, spôsob stabilizácie makrolidu proti degradácii a použitie kyseliny na jeho stabilizáciu | |
| TWI510238B (zh) | 穩定化他克莫司（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）組合物 | |
| JPH0611703B2 (ja) | 新規シクロスポリン製剤 | |
| EP0648494B1 (en) | Rapamycin formulations for oral administration | |
| JPH07149656A (ja) | 経口投与ラパマイシン製剤 | |
| KR20200134271A (ko) | 면역억제성 투약형 및 사용 방법 | |
| HK1089656A (en) | Pharmaceutical compositions of macrolides or cyclosporine with a polyethoxylated saturated hydroxy-fatty acid | |
| HK1010830B (en) | Pharmaceutical compositions of cyclosporine with a polyethoxylated saturated hydroxy-fatty acid | |
| HK1010342B (en) | Rapamycin formulations for oral administration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091128 |