CZ294380B6 - Orální farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma, balení s jejím obsahem, způsob její výroby a použití - Google Patents

Orální farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma, balení s jejím obsahem, způsob její výroby a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ294380B6
CZ294380B6 CZ1996730A CZ73096A CZ294380B6 CZ 294380 B6 CZ294380 B6 CZ 294380B6 CZ 1996730 A CZ1996730 A CZ 1996730A CZ 73096 A CZ73096 A CZ 73096A CZ 294380 B6 CZ294380 B6 CZ 294380B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
coated
dosage form
enteric
layer
tableted dosage
Prior art date
Application number
CZ1996730A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ73096A3 (en
Inventor
John Arvid P. Bergstrand
Kurt Ingmar LÖVGREN
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20394685&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ294380(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ73096A3 publication Critical patent/CZ73096A3/cs
Publication of CZ294380B6 publication Critical patent/CZ294380B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Řešení se týká farmaceutické multijednotkové tabletované dávkové formy pro orální podání, která obsahuje individuálně enterickou vrstvou potažené jednotky materiálu jádra, obsahující účinnou složku ve formě labilní vůči kyselině H.sup.+.n.K.sup.+.n.-ATPasového inhibitoru nebo jeho jednotlivých enantiomerů nebo jeho alkalické soli, způsobu její výroby a jejího použití v medicíně, jakož i balení ve vytlačovacím blisteru, které obsahuje takovou tabletovanou dávkovou formu.ŕ

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká farmaceutické multijednotkové tabletované dávkové formy pro orální podání, která obsahuje individuálně enterickou vrstvou potažené jednotky materiálu jádra, obsahující účinnou složku ve formě labilní vůči kyselině H*K’-ATPasového inhibitoru nebo jeho jednotlivých enantiomerů nebo jeho alkalické soli, způsobu její výroby a jejího použití v medicíně, jakož i balení ve vytlačovacím blisteru, které obsahuje takovou tabletovanou dávkovou formu.
CD
CD o co co o CM
N
O
Orální farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma, balení s jejím obsahem, způsob její výroby a použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutické multijednotkové tabletované dávkové formy pro orální podání, která obsahuje individuálně enterickou vrstvou potažené jednotky materiálu jádra, obsahující účinnou složku ve formě labilní vůči kyselině PTK-ATPasového inhibitoru nebo jeho jednotlivých enantiomerů nebo jeho alkalické soli, způsobu její výroby a jejího použití v terapii, jakož i balení ve vytlačovacím blisteru, které obsahuje takovou tabletovanou dávkovou formu.
Dosavadní stav techniky
Vůči kyselému prostředí labilní H+K+-ATPasové inhibitory nazývané také jako inhibitory gastrické protonové pumpy, jsou například sloučeniny známé pod generickými názvy omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol a leminoprazol.
Sloučeniny z obecného hlediska zajímavé pro novou tabletovanou dávkovou formu podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I nebo jejich alkalické soli nebo jejich jednotlivé enantiomery, stejně jako alkalické soli těchto enantiomerů.
Het1-X-S-Het2 (I), kde
Het2je
-1 CZ 294380 B6
nebo ——CH—* I *10 kde
N v benzimidazolové části znamená že jeden z atomů uhlíku substituovaných R<, až R9 popřípadě může být vyměněn za atom dusíku bez jakýchkoliv substituentů,
Ri, R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkoxy, popřípadě substituovaného fluorem, alkylthio, alkoxyalkoxy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl a fenylalkoxy;
Ri a Rs jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl a aralkyl;
R'é je vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl a alkoxy;
Ró až R9 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkoxy, halogen, halogenalkoxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolyl, trifluoralkyl nebo sousedící skupiny R6 až R9 tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituovány;
Rio je vodík nebo tvoří alkylenový řetězec spolu s R3 a
Rh a R]2 jsou stejné nebo rozdílné a vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylu.
Příklady z obecného hlediska zvláště zajímavých sloučenin obecného vzorce I jsou
-2CZ 294380 B6
Účinné sloučeniny používané v přípravcích podle vynálezu mohou být použity v neutrální formě nebo ve formě alkalických solí jako jsou například Mg2+, Ca2+, Na+ nebo K+, výhodně Mg2+. Tyto 5 sloučeniny mohou být použity v racemické formě nebo ve formě jednoho z jejich jednotlivých enantiomerů.
Některé zvýše uvedených sloučenin jsou například popsány v EP-A-0 005 129, EP-A1174 726, EP-A1-166 298 a GB 216 347.
Tyto aktivní substance jsou, jak již bylo uvedeno, vhodné pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců a lidí. V obecnějším smyslu mohou být použity pro prevenci a léčbu poruch spojených se žaludeční kyselinou a zánětlivých gastrointestinálních chorob u savců a lidí, zahrnujících například onemocnění gastroesofágového refluxu, gastritis, žaludeční vřed a duodenální vřed. Dále 15 mohou být použity pro léčbu jiných gastrointestinálních poruch, kde je žádoucí inhibiční účinek žaludeční kyseliny, např. u pacientů s NSAID terapií, u pacientů s Non Ulcer Dyspepsií, u pacientů se symptomatickou chorobou gastro-esofageálního refluxu a u pacientů s gastrinomas. Mohou být také použity u pacientů v situacích intenzivní péče, u pacientů s akutním krvácením horního gastrointestina, pre a postoperačně pro prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro
-4CZ 294380 B6 prevenci a léčbu stresové ulcerace. Dále mohou také být použity pro léčbu psoriasis jakož i léčbu Heliobacter infekcí a chorob s nimi spojených.
Tyto sloučeniny jsou však náchylné k degradaci/transformaci v kyselím a neutrálním médiu. Degradace je katalyzována kyselými sloučeninami, je stabilizovaná ve směsích s alkalickými sloučeninami. Stabilita účinných sloučenin je také ovlivněna vlhkostí, teplem, organickými rozpouštědly a do určité míry světlem.
Vzhledem ke stabilitním vlastnostem těchto sloučenin je zřejmé, že orální pevná dávková forma musí být chráněna před kontaktem s kysele reagující žaludeční šťávou a aktivní substance musí procházet v intaktní formě do té části gastrointestinálního traktu, jejíž pH je blízké neutrálnímu a kde může probíhat rychlá absorpce.
Farmaceutická orální dávková forma takových fUK-ATPasových inhibitorů je nejlépe chráněna před stykem a kyselou žaludeční šťávou enterickým potahem. V US-A 4 853 230 je popsán entericky potažený přípravek. Uvedený přípravek obsahuje alkalické jádro, obsahující substanci citlivou ke kyselému prostředí, separační vrstvu a enterickou potahovou vrstvu. Za účelem dalšího zvýšení stability během skladování mohou být připravené přípravky baleny s desikantem.
Je zde požadavek na vývoj nových entericky potažených vrstvených multidávkových přípravků s dobrou chemickou a mechanickou stabilitou, která umožní jejich dobrou funkci a balení uspokojující pacienta jako například blisterové balení. Dále je zde požadavek na přípravky, které mají zlepšenou přijatelnost pacientem, jako jsou dělitelné a/nebo dispergovatelné tablety.
Dobré mechanické stability může být dosaženo s enterickým potahem povrstvenou tabletou. WO 95/01 783 popisuje takovou tabletu, obsahující sloučeninu labilní v kyselém prostředí omeprazol. Avšak pouze entericky potažená vrstvená multijednotková tableta může být dělitelná a dispergovatelná. Další výhoda multijednotkové dávkové formy je v tom, že se disperguje do mnoha malých jednotek v žaludku po podání.
Dosavadní stav techniky popisuje mnoho různých typů multijednotkových dávkových forem. Obvykle je tento typ přípravku požadován pro kontrolované uvolňující přípravky jako jsou přípravky s trvalým uvolňováním. Typicky může být multijednotkovým přípravkem tableta, která se rozpadá v žaludku a činí tak dostupnými mnoho potažených jednotek, nebo pelety plněné v kapsli (viz např. EP 0 080 341 a US-A 4 853 230).
Příklad k získání řízené uvolňující dávkové formy, uvolňující účinnou složku difúzí přes membránu je popsán v US-A 4 927 640. Jde o multijednotkový systém, obsahující malá inertní jádra potažená účinnou substancí a uvolňování řídicí polymemí membránou. Mechanické vlastnosti takových multijednotek formulovaných do tablet jsou uvedeny ve Pharmaceutical Research, 10, S-274 (1993). Jiné příklady řízené uvolňujících dávkových forem jsou například popsány v Aulton Μ. E. (vyd. Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), str. 316-321.
I když jsou příklady ve stavu techniky, které uvádějí, že pelety mohou být formulovány do tablet, nejsou zde žádné příklady, popisující kompozice takových tabletovaných přípravků nebo techniku výroby takového přípravku, obsahujícího fFK+-ATPasové inhibitory labilní ke kyselému prostředí. V praxi vznikají problémy, když jsou entericky potažené vrstvené pelety, zejména obsahující substance citlivé ke kyselému prostředí, lisovány do tablet. Jestliže enterická potahová vrstva neoddává lisování pelet do tablety, bude citlivá účinná substance rozrušena penetrací žaludeční kyselé šťávy, tj. odolnost enterické potahové vrstvy pelet nebude v tabletě po slisování dostatečná. Výše popsaný problém bude ilustrován v dále uvedených srovnávacích příkladech.
Dále jsou řízené uvolňující tablety z entericky potažených částic popsány v Drugs Made In Germany, 37(2), 53 (1994). V této práci je uvedeno, že kombinace kopolymeru kyseliny
-5 CZ 294380 B6 methakrylové (L30D-55) a kopolymeru ethylakrylátu a methylmethakrylátu (NE30D) je vhodná jako potahové polymery pro entericky potažené částice lisované do tablet. Referenční příklad III ukazuje, že toto doporučení není použitelné, když se formulují multijednotkové tabletované dávkové formy, obsahující substance citlivé ke kyselému prostředí. Odolnost pelet slisovaných do tablet ke kyselině je příliš nízká. Citovaná literatura Drugs Made In Germany také uvádí, že použití kopolymeru L30D-55 bez přídavku kopolymeru NE30D jako materiálu pro enterické potahové vrstvy povede k potaženým peletám, které neodolávají tlakovým silám použitým během tabletovacího procesu. Vzhledem k tomuto poznatku bylo překvapivě nalezeno, že pelety potažené L30D-55 podle tohoto vynálezu, viz příklady dále, je možné lisovat za splnění požadavků, zahrnujících přijatelnou odolnost tablety ke kyselině.
Z dosavadního stavu techniky není znám jakýkoliv příklad multijednotkové tabletované dávkové formy, obsahující H*K+-ATPasový inhibitor labilní v kyselém prostředí.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že tablety podle předloženého vynálezu, obsahující enterickým potahem povrstvené jednotky, obsahující dále vymezený H+K+-ATPasový inhibitor labilní ke kyselému prostředí, nebo jeden z jednotlivých enantiomerů nebo jejich alkalickou sůl, mohou být vyrobeny lisováním uvedených jednotek do tablet bez významného ovlivnění vlastností enterické potahové vrstvy. Jak je výše vysvětleno, je-li enterická potahová vrstva poškozena během lisování entericky potažených vrstvených jednotek, odolnost vůči kyselině uvedené enterické potahové vrstvy ve vyrobené tabletě nebude dostatečná a vyrobená tableta nebude splňovat standardní požadavky na entericky potažené výrobky, jako jsou například požadavky definované v US lékopise (USP = United States Pharmacopeia), který je zde zahrnut jako odkaz v celém svém rozsahu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je orální farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma, která obsahuje tabletovací přísady a individuálně enterickou vrstvou potažené jednotky materiálu jádra, obsahující účinnou složku ve formě labilní vůči kyselině H+K+-ATPasového inhibitoru nebo jeho jednotlivých enantiomerů nebo jeho alkalické soli, popřípadě účinnou složku smíšenou s alkalickými sloučeninami a farmaceuticky přijatelnými přísadami, přičemž materiál jádra je potažen alespoň jednou vrstvou, z nichž alespoň jedna je enterická potahová vrstva, jejíž podstata spočívá v tom, že enterická potahová vrstva má tloušťku alespoň 10 pm a obsahuje plasticizující sloučeninu v množství od 15 do 50 % hmotnostních, vztaženo na enterickou potahovou vrstvu polymeru a enterická potahová vrstva má mechanické vlastnosti takové, že slisování individuálních jednotek smíšených s tabletovacími přísadami do multijednotkové tabletované dávkové formy významně neovlivňuje odolnost individuálně enterickou vrstvou potažených jednotek vůči kyselině.
Výhodné provedení tabletované dávkové formy podle tohoto vynálezu jako účinnou složkou obsahuje jednu z dále uvedených sloučenin
-6CZ 294380 B6
nebo její alkalickou sůl nebo její jednotlivé enantiomery nebo jejich alkalickou sůl.
Předmětem tohoto vynálezu je dále způsob výroby farmaceutické multijednotkové tabletované 5 dávkové formy obsahující tabletové přísady a individuálně enterickou vrstvou potažené jednotky materiálu jádra, obsahující účinnou složku uvedenou výše, popřípadě smíšenou s alkalickými sloučeninami a farmaceuticky přijatelnými přísadami, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje tyto kroky:
a) formuje se násobný materiál jádra, obsahující účinnou složku popřípadě smíšenou s alkalickou sloučeninou nebo alkalickými sloučeninami a přísadami,
b) popřípadě se potáhne materiál jádra z kroku a) alespoň jednou dělicí vrstvou,
c) potáhne se materiál jádra z kroku a) nebo kroku b) alespoň jednou enterickou potahovou vrstvou obsahující plasticizující sloučeninu v množství 15 až 50 % hmotnostních, vztaženo na enterickou potahovou vrstvu polymer,
d) popřípadě se potáhnou individuálně enterickou vrstvou potažené jednotky vrchní potahovou vrstvou,
e) smísí se násobné enterickou vrstvou potažené jednotky z kroku c) nebo kroku d) s tabletovacími přísadami a
f) slisuje se směs z kroku e) do tabletované dávkové formy, přičemž enterická potahová vrstva má mechanické vlastnosti takové, že slisování individuálních jednotek smíšených s tabletovacími přísadami do multijednotkové tabletované dávkové formy významně neovlivňuje odolnost individuálně enterickou vrstvou potažených jednotek vůči kyselině.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž tabletovaná dávková forma popsaná výše pro použití v terapii, účelně pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců a člověka nebo pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních zánětlivých chorob u savců a člověka.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně balení ve vytlačovacím blisteru, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje multijednotkovou tabletovanou dávkovou formu uvedenou výše.
Předmět vynálezu bude nyní detailněji popsán v širších souvislostech.
V tomto popise se používají výrazy „potah“ a „povlak“, které v obou případech označují vrstvu aplikovanou svrchu na určitý materiál. Oba výrazy mají shodný význam a jsou navzájem záměnné. Totéž platí i pro výrazy od nich odvozené nebo jinak s nimi související, jako jsou činnosti vyjádřené slovesem (potahovat/povlékat).
Enterická potahová vrstva potahující individuální jednotky aktivní látky (substance) má takové vlastnosti, že lisování jednotek do tablet významně neovlivní odolnost individuálně enterickým potahem povrstvených jednotek ke kyselině. Účinná látka je chráněna před degradací a disolucí v kyselém médiu a má dobrou stabilitu během dlouhodobého skladování. Enterická potahová vrstva pokrývající individuální jednotky se dezintegruje/rozpouští v téměř neutrálním nebo alkalickém médiu.
Farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma obsahující H+K+-ATPasový inhibitor nebo jeho alkalickou sůl, jeho jednotlivé enantiomery nebo jejich alkalickou sůl je vhodně v balení ve vytlačovacím blisteru. Tato forma je pro pacienta přijatelnější než jiná provedení.
Farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma obsahující H K -ATPasový inhibitor nebo jeho alkalickou sůl, jeho jednotlivé enantiomery nebo jejich alkalickou sůl je účelně dělitelná, protože se snadno s ní zachází.
Multijednotková tabletovaná dávková forma může být dispergována ve vodné kapalině a může být podána pacientovi s polykacími obtížemi a v pediatrii. Suspenze dispergovaných entericky potažených vrstvených jednotek vhodné velikosti může být použita pro orální podání a také pro podání nasogastrickou trubicí.
Výrazem „individuální jednotky“ jsou míněny malé kuličky, částice, granule nebo pelety, dále označované také jako pelety.
-8CZ 294380 B6
Proces zhutnění (slisování) pro tvorbu multijednotkové tabletované dávkové formy nesmí významně ovlivňovat odolnost entericky potažených vrstvených pelet ke kyselému prostředí. Uvedeno jinými slovy, mechanické vlastnosti, jako je flexibilita a tvrdost jakož i tloušťka enterické(ých) potahové(ých) vrstvy(ev) musí zajistit splnění požadavků na entericky potažené výrobky uvedené v US lékopise (United States Pharmacopeia). Odolnost ke kyselému prostředí se nesmí nesnížit o více než 10 % během lisování pelet do tablet.
Jedním ze znaků předmětného vynálezu je, že slisování individuálních jednotek smíšených s tabletovacími přísadami do multijednotkové tabletované dávkové formy významně neovlivňuje odolnost individuálně enterickou vrstvou potažených jednotek vůči kyselině. Jde o důležitý znak, protože tabletovaná dávková forma bude odolná nejen vůči kyselině, ale také vůči kyselému prostředí, které je v žaludku savců včetně člověka.
Flexibilita/tvrdost enterických potahových vrstev může být charakterizována například jako Vickersova tvrdost měřená na testovacím zařízení Shimadzu micro hardness indentation typ HMV 2000.
Vickerova tvrdost podle manuálu (JIS B 7734-1983) publikovaného výrobcem odpovídá vztahu 1,854F/d2, kde F je zkušební zátěž (kg) a d je délka vtiskového průměru (mm). Měření je standardizováno do 1 kg.
Tvrdost v newtonech (N) se vztahuje k tvrdosti tablet, která se měří na Schleunigerově zařízení pro měření tvrdosti. Schleuniger požaduje, aby řízená zátěž (síla) se zvyšovala až do chvíle, kdy tableta se rozpadne. Přitom nezáleží na ploše tablety.
Odolnost vůči kyselému prostředí je definována jako množství účinné složky v tabletách nebo peletách po té, co jsou vystaveny působení simulované gastrické tekutiny (viz US lékopis) nebo 0,lM HCI (vod.), vztaženo k nevystaveným tabletám nebo peletám. Test se provádí následujícím způsobem. Tablety nebo pelety se vystaví simulované gastrické tekutině při 37 °C. Tablety dispergují a uvolňují enterickým potahem povrstvené pelety do média. Po dvou hodinách jsou pelety odstraněny a analyzovány na obsah účinné složky pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Získané hodnoty odolnosti vůči kyselině jsou průměry z alespoň tří jednotlivých stanovení.
Materiál jádra
Materiál jádra pro jednotlivé enterickým potahem povrstvené pelety může být vytvořen podle různých principů. Jako materiál pro další zpracování mohou být použita očka pokrytá účinnou substancí popřípadě smíšenou s alkalickými sloučeninami.
Očka, která se povrstvují účinnou substancí, mohou být ve vodě nerozpustná očka, zahrnující různé oxidy, celulózy, organické polymery a jiné materiály, samotné nebo ve směsi nebo ve vodě rozpustná očka, zahrnující různé anorganické sole, cukry, non-pareils a jiné materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou očka obsahovat účinnou složku ve formě krystalů, aglomerátů, kompaktů atd. Velikost oček není pro předložený vynález podstatná a může se měnit mezi přibližně 0,1 a 2 mm. Očka povrstvená účinnou substancí se vyrábějí buď práškovým povrstvováním nebo povrstvováním z roztoku/suspenze za použití například granulačního nebo postřikovacího potahovacího/povrstvovacího zařízení.
Před povrstvením oček může být účinná substance smísena s dalšími složkami. Takovými složkami mohou například být pojivá, povrchově aktivní látky, dezintegrační činidla, alkalické přísady nebo jiné farmaceuticky přijatelné složky, samotné nebo ve směsích. Pojivý jsou například celulózy jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a sodná karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, cukry, škroby a jiné farmaceuticky přijatelné složky s kohezivními vlastnostmi. Vhodné povrchově aktivní látky se nacházejí ve skupinách farmaceuticky
-9CZ 294380 B6 přijatelných neiontových nebo iontových povrchově aktivních látek jako je například laurylsulfát sodný.
Alternativně FTK -ATPasový inhibitor, nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomerů nebo jeho alkalická sůl, popřípadě smísený s alkalickými sloučeninami a dále smísené se vhodnými přísadami může být formulován do materiálu jádra. Uvedené materiály jádra mohou být vyrobeny extruzí/sferonizací, sbalováním zrn nebo stlačením za použití různých výrobních zařízení. Velikost formulovaných materiálů jader je přibližně mezi 0,1 a 4 mm a výhodně mezi 0,1 až 2 mm. Vyrobené jaderné materiály mohou být dále povrstveny přídavnými složkami, zahrnujícími účinnou substanci a/nebo být použity pro další zpracování.
Účinná složka se smísí s farmaceutickými přísadami pro získání výhodných vlastností při zacházení a zpracování a vhodné koncentrace konečné směsi. Mohou být použity farmaceutické složky jako jsou plniva, pojivá, lubrikanty, dezintegrační činidla, povrchově aktivní látky a jiná farmaceuticky přijatelná aditiva.
Účinná složka může být také smísena s alkalickou farmaceuticky přijatelnou substancí (nebo substancemi). Takové substance mohou být vybrány z, ale nejsou tak omezeny, složek jako jsou sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité sole kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiné vhodné slabé anorganické nebo organické kyseliny; koprecipitát hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný; složky běžně používané v antacidových přípravcích jako jsou hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; oxid hořečnatý nebo kompozitové substance jako je Al2O3.6MgO2.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny; organické pH-pufrující složky jako je trihydroxymethylaminomethan, bazické aminokyseliny a jejich sole nebo podobné, farmaceuticky přijatelné pH-pufrovací substance.
Alternativně může být výše uvedený jaderný materiál připraven za použití techniky sušení postřikem nebo postřikového tuhnutí.
Účinná složka je ve formě H+K+-ATPasového inhibitoru nebo jednoho z jeho jednotlivých enantiomerů nebo jeho alkalických solí. Tyto sloučeniny mají asymetrické centrum na atomu síry, tj. existují jako dva optické izomery (enantiomery). Jak čisté enantiomery, racemické směsi (50 % každého enantiomerů) a nestejné směsi dvou enantiomerů jsou vhodné pro farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu.
Enterická potahová vrstva(y)
Před aplikací enterické potahové vrstvy(ev) na materiál jádra ve formě jednotlivých pelet, mohou být uvedené pelety popřípadě potaženy jednou nebo více dělicích vrstev, obsahujících farmaceutické přísady popřípadě zahrnující alkalické sloučeniny jako například sloučeniny pufrující pH. Tato/tyto dělicí vrstva(y) odděluje(í) materiál jádra od vnější vrstvy(ev), kterými jsou enterické potahové vrstvy(a).
Separační vrstva(y) může být aplikována na materiál jádra potahovacími nebo povrstvovacími postupy ve vhodných zařízeních jako je potahovací pánev, potahovací granulátor nebo v zařízení s fluidním ložem za použití vody a/nebo organických rozpouštědel pro potahovací proces. Alternativně mohou být separační vrstvy(a) aplikovány na materiál jádra za použití práškových potahovacích technik. Materiály pro dělicí vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny jako je, například, cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza a jiné, použité samotné nebo ve směsích. Do dělicí vrstvy(ev) mohou být také zahrnuty přísady jako jsou plastifikátory, barviva, pigmenty, plniva, činidla proti slepování a antistatická činidla, jako je například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, talek a jiné přísady.
- 10CZ 294380 B6
Jestliže se popřípadě aplikuje dělicí vrstva(y) na materiál jádra, může mít různou tloušťku. Maximální tloušťka případné dělicí vrstvy(ev) je normálně omezena pouze podmínkami výroby. Dělicí vrstva(y) může sloužit jako difuzní bariéra a může působit jako pH-pufrující zóna. pHpufrující vlastnosti dělicí vrstvy(ev) mohou být dále zesíleny zavedením do vrstvy(ev) složek, vybraných ze skupiny sloučenin obvykle používaných v antacidových přípravcích jako jsou hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; kompozitní aluminium/hořečnaté sloučeniny jako je například Al2O3.6MgO2.CO2.12H2O, (Μ&ΑΙ2(ΟΗ)16ϋΟ3.4Η2Ο), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny; koprecipitát hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný nebo podobné sloučeniny; nebo jiné farmaceuticky přijatelné pH-pufrující složky jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité sole kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiné vhodné, slabé, anorganické nebo organické kyseliny; nebo vhodné organické báze, zahrnující bazické aminokyseliny a jejich sole. Talek nebo jiné sloučeniny mohou být přidány pro zvýšení tloušťky vrstvy(ev) a tím posílení difuzní bariéry. Popřípadě aplikovaná separační vrstva(y) není pro vynález podstatná. Avšak dělicí vrstva(y) mohou zlepšovat chemickou stabilitu účinné složky a/nebo fyzikální vlastnosti nové multijednotkové tabletované dávkové formy.
Jedna nebo více enterických potahových vrstev se aplikuje na materiál jádra nebo na materiál jádra potažený dělicí vrstvou (ami) použitím vhodných potahovacích technik. Materiál enterické potahové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn bud’ ve vodě nebo ve vhodných organických rozpouštědlech. Jako enterické potahové vrstvové polymery může být použit samostatně nebo v kombinaci některý z následujících: např. roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny methakrylové, acetátfialát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetát ftalát, acetát trimellitát celulózy karboxymethylethylcelulóza, šelak nebo jiné vhodné polymery enterické potahové vrstvy.
Enterické potahové vrstvy obsahují farmaceuticky přijatelné plastifikátory pro získání požadovaných mechanických vlastností jako je flexibilita a tvrdost enterických potahových vrstev. Takovými plastifikátory jsou například, aniž by na ně byly omezeny, triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny ftalové, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, polysorbáty nebo jiné plastifikátory.
Množství plastifikátoru je optimalizováno pro každé složení enterické potahové vrstvy, vzhledem ke zvoleným polymerům(u) enterické potahové vrstvy(ev), zvoleným plastifikátorům(u) a aplikovanému množství uvedeného polymeru(ů), takovým způsobem, že mechanické vlastnosti, tj. flexibilita a tvrdost enterické potahové vrstvy(ev) například uvedených jako Vickersova tvrdost, jsou upraveny tak, že odolnost pelet potažených enterickou potahovou vrstvou(ami) ke kyselému prostředí se významně nesnižuje během lisování pelet do tablet. Množství plastifikátoru je obvykle nad 10 % hmotn. polymeru(ů) enterické potahové vrstvy, výhodně 15 až 55% a výhodněji 20 až 50 %. Mohou být do enterické potahové vrstvy(ev) zahrnuta aditiva jako jsou disperganty, barviva, pigmenty, polymery např. poly(ethylakrylát, methylmethakrylát), činidla působící proti slepování a pěnění. Jiné sloučeniny mohou být přidány pro zvýšení tloušťky filmu a snížení difúze kyselých gastrických šťáv do materiálu citlivému ke kyselému prostředí.
Pro chránění složky citlivé ke kyselému prostředí jako jsou H+K+-ATPasové inhibitory a pro získání přijatelné odolnosti ke kyselému prostředí multijednotkové tabletované dávkové formy podle vynálezu má enterická potahová vrstva(y) tloušťku přibližně alespoň 10 pm, výhodně více než 20 pm. Maximální tloušťka aplikované enterické vrstvy(ev) je normálně omezena pouze výrobními podmínkami.
Vrchní potahová vrstva
Pelety potažené enterickou potahovou vrstvou(ami) mohou být dále potaženy jednou nebo více vrchními potahovými vrstvami. Vrchní potahová vrstva(y) může být aplikována na enterickým potahem povrstvené pelety potahovacími nebo povrstvovacími postupy ve vhodných zařízeních jako je potahovací pánev, potahovací granulátor nebo zařízení s fluidním ložem za použití vody
- 11 CZ 294380 B6 a/nebo organických rozpouštědel pro proces potahování nebo povrstvování. Materiály pro vrstvy vrchního potahu jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny jako je například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza a jiné sloučeniny, použité samotné nebo ve směsích. Do vrchní(ch) potahové(ých) vrstvy(ev) může(mohou) být také přidána aditiva jako jsou plastifikátory, barviva, pigmenty, plniva, činidla působící proti slepování a antistatická činidla, jako je například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, talek a jiná aditiva. Uvedená vrchní potahová vrstva může dále bránit potenciální aglomeraci potažených pelet, dále bránit popraskání enterického potahu během zhutňovacího procesu a posilovat tabletovací proces. Maximální tloušťka aplikované(ých) vrchní(ch) vrstvy(ev) je normálně pouze omezena výrobními podmínkami.
Tablety
Enterickým potahem povrstvené pelety se smísí s tabletovacími přísadami a slisují do multijednotkové dávkové formy podle předloženého vynálezu. Enterickým potahem povrstvené pelety s nebo bez vrchní potahové vrstvy se smísí s tabletovacími přísadami jako jsou plniva, pojivá, dezintegrátory, lubrikanty a jiné farmaceuticky vhodné přísady a slisují se do tablet. Slisovaná tableta je popřípadě potažena fílmotvomým(i) činidlem(ly) pro získání hladkého povrchu tablety a další zvýšení stability během balení a transportu. Taková tabletovací potahová vrstva může dále obsahovat přísady, jako činidla působící proti slepování, barviva a pigmenty nebo jiné přísady pro získání tablety dobrého vzhledu.
Množství enterický potahem povrstvených pelet tvoří méně než 75 % hmotnosti celkové hmotnosti tablety a výhodně méně než 60 % celkové hmotnosti tablety. Při volbě minimálního rozsahu enterickým potahem povrstvených pelet v přípravku podle předloženého vynálezu by počet pelet v každé tabletě měl být tak vysoký, aby tableta byla dělitelná při zachování přesnosti dávkování.
Mechanické vlastnosti, tj. flexibilita a tvrdost enterických potahových vrstev jsou podstatné pro odolnost multijednotkové tabletované dávkové formy vůči kyselému prostředí. Flexibilita/tvrdost povrchu enterické potahové vrstvy mohou být charakterizovány jako předběžné parametry procesu ve formě Vickersovy tvrdosti, měřené na enterickým potahem povrstvených peletách(ě) před slisováním uvedených pelet do tablet. Vickersova tvrdost může být měřena pomocí Shimadzu micro hardness indentation zkušebního zařízení typu HMV 2000 (Micro Hardness for Vicker and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 a JIS Z 2251-1980). Schopnost enterických potahových vrstev(y) odolávat při slisování do tablet je, samozřejmě, funkcí jak množství aplikované potahové vrstvy. Pro získání dobré funkce enterickým potahem povrstvených pelet s odpovídajícím množstvím enterický potaženého vrstvového materiálu a pelet, které mohou být slisovány do tablet bez významného ovlivnění odolnosti vůči kyselině, je preferována enterická potahová vrstva s Vickersovou tvrdostí méně než 8. V případě, kdy pelety jsou potaženy vrchní potahovou vrstvou, musí být Vickersova tvrdost enterické potahové vrstvy charakterizována před tím, než se aplikuje vrchní potahová vrstva. Tvrdší vrchní potahová vrstva (Vickersova tvrdost vyšší než 8) může být aplikována na vrch na flexibilní a měkčí (Vickersova tvrdost menší než 8) enterickou potahovou vrstvu se zachováním odolnosti vůči kyselině během zhutnění.
Přípravek podle vynálezu tak obsahuje jádrový materiál, obsahující účinnou složku, popřípadě smíšenou s alkalickou sloučeninou(ami) a přísady. Přídavek alkalického materiálu není nezbytný, ale taková substance může dále zvyšovat stabilitu účinné složky. Materiál jádra je popřípadě potažen jednou nebo více dělicími vrstvami, popřípadě obsahujícími alkalickou substanci(e). Pelety popřípadě potažené dělicí vrstvou(ami), jsou pak potaženy jednou nebo více potahovými vrstvami, které činí pelety nerozpustnými v kyselém prostředí, ale dezintegrujícími/rozpouštějícími se v téměř neutrálním nebo alkalickém prostředí jako jsou, například kapaliny přítomné v proximální části tenkého střeva, místa, kde je očekávána disoluce. Enterickým potahem povrstvené pelety mohou být dále potaženy vrchní potahovou vrstvou před tím, než jsou formulovány do multijednotkové tabletované dávkové formy.
- 12CZ 294380 B6
Způsob
Způsob výroby dávkové formy představuje další aspekt vynálezu. Farmaceutický postup může být výhodně plně na bázi vody a v připojených příkladech jsou uvedeny jeho různé popisy.
Použití přípravku
Přípravek podle vynálezu je také zvláště výhodný při snížení sekrece žaludeční kyseliny. Podává se jednou až několikrát denně. Typická denní dávka aktivní substance se mění a bude záviset na různých faktorech jako jsou individuální požadavky pacienta, způsob podání a choroba. Obecně bude denní dávka v rozmezí 1 až 1000 mg účinné složky.
Přípravek podle vynálezu je také vhodný pro dispergaci ve vodné kapalině s neutrální nebo slabě kyselou pH-hodnotou před orálním podáním nebo podáním přes naso-gastrickou trubici.
Vynález je dále podrobně ilustrován v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Materiál jádra lansoprazol 400g cukrové kuličky jako očka 400g hydroxypropylmethylcelulóza 82g laurylsulfát sodný 3g čištěná voda 1600g
Dělicí vrstva materiál jádra 400g hydroxypropylcelulóza 40g talek 67g stearát hořečnatý 6g čištěná voda 800g
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou 400g kopolymer kyseliny methakrylové 200g triethylcitrát 60g mono- a diglyceridy10 g
Polysorbát 80 1g čištěná voda 420g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety 82g mikrokrystalická celulóza 191g
Povrstvování ze suspenze se provede v zařízení se fluidním ložem za použití techniky postřikování dna. Lansoprazol se nastříká na cukrová kulovitá očka z vodného roztoku, obsahujícího rozpuštěné pojivo. Velikost cukrových kulovitých oček je v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.
-13 CZ 294380 B6
Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou v zařízení se fluidním ložem roztokem hydroxypropylcelulózy, obsahujícím talek a stearát hořečnatý. Enterická potahová vrstva se nastříká jako vodná disperze na pelety potažené dělicí vrstvou v zařízení s fluidním ložem. Stanovená Vickersova tvrdost enterickým potahem povrstvených pelet má hodnotu 2.
Enterickým potahem povrstvené pelety a mikrokrystalická celulóza se smísí a slisují do tablet za použití jednoraznicového tabletovacího zařízení za použití 10 mm kulaté raznice. Horní síla razníku je 5 kN. Tvrdost tablet měřená na Schleunigerově zařízení pro měření tvrdosti činí 168 až 185 N.
Příklad 2
Materiál jádra pantoprazol mannitol mikrokrystalická celulóza hydroxypropylcelulóza laurylsulfát sodný čištěná voda 600 g 1000 g 300 g 100 g 6g 802 g
Dělicí vrstva materiál jádra hydroxypropylmethylcelulóza čištěná voda 400 g 48 g 960 g
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou kopolymer kyseliny methakrylové triethylcitrát mono- a diglyceridy Polysorbat 80 čištěná voda 200 g 100 g 30 g 5g 0,5 g 309 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný 200 g 299 g 1,2 g
Laurylsulfát sodný se rozpustí v čištěné vodě za vzniku granulační kapaliny. Za sucha se smísí pantoprazol, mannitol, mikrokrystalická celulóza a hydroxypropylcelulóza. K práškové směsi se přidá granulační kapalina a hmota se za mokra smísí.
Vlhká hmota se protlačí extrudérem opatřeným síty o velikosti ok 0,5 mm. Extrudát se sféronizuje na frikční plotně ve sféronizačním zařízení. Materiál jádra se suší v sušárně se fluidním ložem a třídí. Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou v zařízení se fluidním ložem roztokem hydroxypropylmethylcelulózy ve vodě.
Enterická potahová vrstva se aplikuje na pelety potažené dělicí vrstvou z vodné disperze kopolymeru methakrylové kyseliny plastifikovanou triethylcitrátem, ke které byla přidána disperze mono- a diglyceridy/polysorbát. Pelety se suší v zařízení se fluidním ložem.
Enterickým potahem povrstvené pelety, mikrokrystalická celulóza a stearylfumarát sodný se smísí a slisují do tablet na tablety se hmotností, odpovídající 20 mg účinné složky za použití jednoraznicového tabletovacího zařízení opatřeného 10 mm kulatou raznicí.
- 14CZ 294380 B6
Příklad 3
Materiál jádra
pantoprazol 500 g
cukrová kulovitá očka 500 g
hydroxypropylmethylcelulóza 150 g
koloidní oxid křemičitý 3 g
čištěná voda 1400 g
Dělicí vrstva
materiál jádra 500 g
hydroxypropylcelulóza 40 g
talek 67 g
stearát hořečnatý 6g
čištěná voda 800 g
Enterická potahová vrstva
pelety potažené dělicí vrstvou 500 g
kopolymer kyseliny methakrylové 200 g
triethylcitrát 60 g
čištěná voda 392 g
Tablety
enterickým potahem povrstvené pelety 430 g
mikrokrystalická celulóza 871 g
stearylfumarát sodný 3 g
Pantoprazol, část hydroxypropylmethylcelulózy a koloidní oxid křemičitý se za sucha smísí za vzniku práškovité směsi. Cukrová kulovitá očka (0,25 až 0,35 mm) se povrství práškem v odstředivě fluidizovaném potahovacím granulátoru za postřikování roztokem hydroxypropylmethylcelulózy (6 % hmotn./hmotn.).
Připravený materiál jádra se suší a potáhne dělicí vrstvou v odstředivě fluidizovaném potahovacím granulátoru. Zařízení s fluidním ložem se použije pro enterické potahové povrstvení.
Enterickým potahem povrstvené pelety a tabletovací přísady se smísí a slisují do tablet za použití rotačního tabletovacího zařízení opatřeného 6 páry 10 mm kulatých raznic. Množství účinné složky na tabletu je přibližně 20 mg.
Příklad 4
Materiál jádra
lemiprazol 200 g
očka oxidu křemičitého 200 g
hydroxypropylmethylcelulóza 35 g
laurylsulfát sodný 2g
čištěná voda 700 g
Dělicí vrstva
materiál jádra 400 g
hydroxypropylmethylcelulóza 32 g
čištěná voda 700 g
- 15CZ 294380 B6
Enterická potahová vrstva
pelety potažené dělicí vrstvou 400 g
kopolymer kyseliny methakrylové 250 g
polyethylenglykol 400 50 g
mono- a diglyceridy 10g
Polysorbat 80 1 g
čištěná voda 650 g
Tablety
enterickým potahem povrstvené pelety 500 g
mikrokrystalická celulóza 1496 g
stearylfumarát sodný 2g
Suspenzní povrstvení se provede v zařízení se fluidním ložem. Lemiprazol se nastříká na očka oxidu křemičitého (velikost v rozmezí 0,15 až 0,3 mm) z vodné suspenze, obsahující rozpuštěné pojivo a povrchově aktivní složku.
Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou v zařízení s fluidním ložem za použití roztoku hydroxypropylmethylcelulózy. Materiál enterické potahové vrstvy se nastříká jako vodná disperze na pelety v zařízení se fluidním ložem. Enterickým potahem povrstvené pelety atabletovací přísady se smísí a slisují do tablet jak popsáno v příkladu 2.
Příklad 5
Enterická potahová vrstva
pelety potažené dělicí vrstvou (výroba a složení jako v příkladu 1) kopolymer kyseliny methakrylové polyethylenglykol 6000 mono- a diglyceridy Polysorbat 80 čištěná voda 500 g 250 g 75 g 12,5 g 1,2 g 490 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný 600 g 1395 g 5g
Entericky potažené pelety, mikrokrystalická celulóza a stearylfumarát sodný se smísí a slisují do tablet jak popsáno v příkladu 3.
Příklad 6
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou (výroba a složení jako v příkladu 1) 400g ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 400g diethylftalát 80g ethanol 1600g aceton 4000g
-16CZ 294380 B6
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý 500 g 1500 g 5 g
Povrstvení enterickým potahem se provede postřikem roztokem ve fluidním loži. Entericky potažené pelety, mikrokrystalická celulóza a stearát hořečnatý se smísí a slisují do tablet jak popsáno v příkladu 3.
Příklad 7
Materiál jádra lansoprazol cukrová kulovitá očka hydroxypropylmethylcelulóza čištěná voda 400 g 400 g 80 g 1600 g
Dělicí vrstva materiál jádra hydroxypropylcelulóza talek stearát hořečnatý čištěná voda 800 g 40 g 137 g Hg 1600 g
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou kopolymer kyseliny methakrylové triethylcitrát mono- a diglyceridy Polysorbát 80 čištěná voda 800 g 400 g 120 g 8g 1 g 800 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety bezvodý dibazický fosforečnan vápenatý mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý 1000 g 1760 g 440 g 16 g
Suspenzní povrstvení se provede v zařízení se fluidním ložem. Lansoprazol se nastříká na cukrová kulovitá očka z vodné suspenze, obsahující rozpuštěné pojivo.
Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou v zařízení s fluidním ložem za použití roztoku hydroxypropylcelulózy, obsahujícího talek a stearát hořečnatý. Materiál enterické potahové vrstvy se nastříká jako disperze na pelety potažené dělicí vrstvou ve fluidním loži.
Enterickým potahem povrstvené pelety, bezvodý dibazický fosforečnan vápenatý v granulované formě, mikrokrystalická celulóza a stearát hořečnatý se smísí a slisují do tablet jak popsáno v příkladu 3. Horní vyrážecí sílaje přibližně 30 kN.
- 17CZ 294380 B6
Příklad 8
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety (výroba a složení jako v příkladu 1) 1,00 kg mikrokrystalická celulóza 1,45 kg bezvodá laktóza 0,14 kg škrob 0,23 kg
Povidon 0,18 kg čištěná voda 0,836 kg
Povidon se rozpustí ve vodě. Za sucha se smísí mikrokrystalická celulóza, bezvodá laktóza a škrob. Za míchání za mokra se přidá roztok povidonu. Vlhká hmota se suší v sušárně. Granulovaná hmota se mele za použití oscilačního granulátoru.
Enterickým potahem povrstvené pelety a připravené granule se smísí a slisují do rýhovaných a dělených tablet za použití rotačního tabletovacího zařízení opatřeného 16 páry oválných, 8,5x17 mm, tabletovacích raznic.
Příklad 9
Vrchní potahová vrstva
enterickým potahem povrstvené pelety (výroba a složení jako v příkladu 7) hydroxypropylmethylcelulóza čištěná voda 400 g 120 g 2280 g
Tablety vrchním potahem potažené pelety mikrokrystalická celulóza 100 g 233 g
V zařízení se fluidním ložem se nastříká roztok hydroxypropylmethylcelulóza na enterickým potahem povrstvené pelety. Vickersova tvrdost enterickým potahem povrstvených pelet před aplikací vrchní potahové vrstvy je 2 a Vickersova tvrdost měřená na vrchním potahem povrstvených peletách je 11. Pelety potažené vrchní potahovou vrstvou a mikrokrystalická celulóza se smísí a slisují do tablet jak je popsáno v příkladu 2.
Příklad 10
Materiál jádra
pantoprazol 100 g
cukrová kulovitá očka 200 g
hydroxypropy lmethy lce 1 u lóza 25 g
čištěná voda 607 g
Dělicí vrstva
materiál jádra 200 g
hydroxypropylcelulóza 20 g
talek 34 g
stearát hořečnatý 3g
čištěná voda 400 g
- 18CZ 294380 B6
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou kopolymer kyseliny methakrylové triethylcitrát mono- a diglyceridy Polysorbat 80 čištěná voda 200 g 100 g 30 g 5g 0,5 g 282 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný 100 g 232 g 1 g
Suspenzní povrstvení se provede v zařízení se fluidním ložem. Pantoprazol se nastříká na cukrová kulovitá očka z vodné suspenze, obsahující rozpuštěné pojivo.
Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou v zařízení s fluidním ložem. Enterická potahová vrstva se nastříká jako vodná disperze na pelety potažené dělicí vrstvou v zařízení se fluidním ložem.
Enterickým potahem povrstvené pelety a tabletovací přísady se smísí a slisují do tablet o hmotnosti přibližně 600 mg za použití jednoraznicového tabletovacího zařízení s kulatou raznicí o průměru 12 mm. Tvrdost tablet měřená na zkušebním zařízení pro měření tvrdosti Schleuniger činí 200 až 220 N.
Příklad 11
Enterická potahová vrstva
materiál jádra (žádná dělicí vrstva) 500 g
kopolymer kyseliny methakrylové 500 g
triethylcitrát 150 g
mono- a diglyceridy 25 g
Polysorbat 80 2,5 g
čištěná voda 978 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný
800 g
1860 g
7g
Materiál jádra se vyrobí jako v příkladu 1 a v příkladu 10. Enterickým potahem povrstvené pelety a tabletovací přísady se slisují jak popsáno v příkladu 3.
Příklad 12
Materiál jádra
pariprazol 100 g
cukrová kulovitá očka 200 g
Povidone 25 g
čištěná voda 750 g
-19CZ 294380 B6
Dělicí vrstva
materiál jádra 100 g
Povidone 5g
čištěná voda 150 g
Enterická potahová vrstva
peleta potažené dělicí vrstvou 100 g
kopolymer methakrylové kyseliny 50 g
triethylcitrát 15 g
talek 15 g
čištěná voda 125 g
Tablety
enterickým potahem povrstvené pelety 125 g
mikrokrystalická celulóza 300 g
Suspenzní povrstvení se provede v zařízení se fluidním ložem. Paríprazol se nastříká na cukrová kulovitá očka z vodné suspenze, obsahující rozpuštěné pojivo. Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou v zařízení s fluidním ložem. Enterická potahová vrstva se nastříká jako vodná disperze na pelety potažené dělicí vrstvou v zařízení se fluidním ložem. Enterickým potahem povrstvené pelety a mikrokrystalická celulóza se smísí a slisují do tablet jak je popsáno v příkladu 1.
Příklad 13
Enterická potahová vrstva
pelety potažené dělicí vrstvou 200 g
acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy 100 g
triethylcitrát 30 g
čištěná voda 309 g
ethanol 720 g
Tablety
enterickým potahem povrstvené pelety 100 g
mikrokrystalická celulóza 227 g
Crospovidon 5 g
stearylfumarát sodný 1 g
Pelety potažené dělicí vrstvou se vyrobí jako v příkladu 7. Enterická potahová vrstva se aplikuje ve fluidním loži z roztoku voda/ethanol. Vickersova tvrdost enterickým potahem povrstvených pelet činí 5. Enterickým potahem povrstvené pelety a tabletovací přísady se smísí a slisují do tablet jak je popsáno v příkladu 2.
Příklad 14
Enterická potahová vrstva
pelety potažené dělicí vrstvou 200 g
kopolymer kyseliny methakrylové 200 g
triethylcitrát 60 g
mono- a diglyceridy 10g
Polysorbat 80 1 g
čištěná voda 391 g
-20CZ 294380 B6
Vrchní potahová vrstva enterickým potahem povrstvené pelety hydroxypropylmethylcelulóza stearát hořečnatý čištěná voda 471 g 6g 0,2 g 120 g
Tablety vrchní potahovou vrstvou povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný 140 g 114 g 0,4 g
Pelety potažené dělicí vrstvou se vyrobí podle příkladu 7. Enterická potahová vrstva a vrchní potahová vrstva se nastříkají na pelety v zařízení se fluidním ložem. Pelety povrstvené vrchní 5 potahovou vrstvou a tabletovací přísady se slisují za použití jednoraznicového (kulaté, 12 mm) tabletovacího zařízení.
Příklad 15
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou 200g kopolymer kyseliny methakrylové 40g triethylcitrát12 g mono- a diglyceridy 2g
Polysorbat 800,2 g čištěná voda 78g
Vrchní potahová vrstva enterickým potahem povrstvené pelety 200g hydroxypropylmethylcelulóza 4g stearát hořečnatý0,1 g
Tablety vrchní potahovou vrstvou povrstvené pelety69 g mikrokrystalická celulóza230 g stearylfumarát sodný0,7 g
Pelety potažené dělicí vrstvou se vyrobí podle příkladu 7. Enterická potahová vrstva a vrchní potahová vrstva se nastříkají na pelety v zařízení se fluidním ložem. Množství materiálu v enterické potahové vrstvě použité v tomto příkladu odpovídá tloušťce enterické potahové vrstvy 15 přibližně 20 pm. Pelety povrstvené vrchní potahovou vrstvou a tabletovací přísady se slisují za použití jednoraznicového (kulaté, 10 mm) tabletovacího zařízení. Hmotnost tablet je přibližně 330 mg.
Příklad 16
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou acetát ftalát celulózy diethylftalát aceton ethanol
500 g
375 g
150 g
2000 g
2000 g
-21 CZ 294380 B6
Tablety
enterickým potahem povrstvené pelety 140 g
mikrokrystalická celulóza 300 g
Crospovidon 8g
stearylfumarát sodný 1 g
Pelety potažené dělicí vrstvou se vyrobí podle příkladu 7. Enterická potahová vrstva a vrchní potahová vrstva se aplikuje ve fluidním loži z roztoku aceton/ethanol. Enterickou vrstvou potaže5 né pelety a tabletovací přísady se slisují do tablet jako v příkladu 2.
Výsledky testů na odolnost vůči kyselému prostředí u enterickým potahem povrstvených pelet a slisovaných tablet jsou popsány dále v tabulce I.
Tabulka I
Příklad č. odolnost vůči kys. prostředí, odolnost vůči kys. prostředí
pelety (%) tablety (%)
1 100 93
10 99 93
Poznámky:
Překvapivě tablety ukazují v odolnosti vůči kyselému prostředí, že enterická potahová vrstva podle předloženého vynálezu dostatečně odolává lisování.
Srovnávací příklad I
Tablety omeprazolové entericky potažené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný
180 g
219g g
Omeprazolové pelety z LosecR 40 mg kapslí se smísí s mikrokrystalickou celulózou a stearylfumarátem sodným a slisují se do tablet za použití jednoraznicového tabletovacího zařízení. 25 Vickersova tvrdost u entericky potažených vrstvených pelet byla naměřena jako 22. Tabletovací nástroj je kulatý s průměrem 10 mm. Razící sílaje 3,7 kN.
Srovnávací příklad II lansoprazolové entericky potažené pelety 276 g (obsah LanzoR 30 mg kapsle) mikrokrystalická celulóza 644 g
Lansoprazolové pelety se smísí s mikrokrystalickou celulózou a tabletují za použití jednoraznicového tabletovacího zařízení. Vickersova tvrdost u entericky potažených vrstvených pelet byla měřena jako 18. Tabletovací nástroj je kulatý s průměrem 12 mm. Razící sílaje 3,6 kN.
-22CZ 294380 B6
Srovnávací příklad III
Materiál jádra magnesium omeprazol cukrová kulovitá očka hydroxypropylmethylcelulóza čištěná voda 15,0 kg 15,0 kg 2,25 kg 40 kg
Dělicí vrstva materiál jádra hydroxypropylcelulóza talek stearát hořečnatý čištěná voda 15,0 kg 1,5 kg 2,57 kg 0,21 kg 30 kg
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou 200 g
Jako materiál enterické potahové vrstvy byl použit materiál popsaný ve Drugs Made In Germany 37, č. 2 (1994), str. 53, tabulka 1, složení č. 9. Množství potahového polymeruje vypočteno jako ve výše uvedeném odkazu a činí 40 % (hmotn./hmotn.).
Vrchní potahová vrstva enterickým potahem povrstvené pelety hydroxypropylmethylcelulóza stearát hořečnatý čištěná voda 291 g 4g 0,2 g 80 g
Tablety vrchním potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný 75 g 174 g 0,6 g
Suspenzní povrstvení se provádí v zařízení s fluidním ložem. Omeprazol-magnesium se nastříká na cukrová kulovitá očka z vodné suspenze, obsahující rozpuštěné pojivo. Dělicí vrstva, enterická potahová vrstva a vrchní potahová vrstva se nastříkají na pelety v zařízení se fluidním ložem. Vrchní potahová vrstva se aplikuje pro zabránění slepení pelet před tabletováním. Vrchním potahem povrstvené pelety a tabletovací přísady jsou tabelovány jako v příkladu 2. Horní síla razní ku je 5 kN.
Výsledky z testů odolnosti vůči kyselému prostředí u enterickým potahem povrstvených pelet a slisovaných tablet jsou uvedeny v tabulce II dále.
Tabulka II
Srovnávací příklad odolnost pelet vůči kyselému odolnost tablet vůči kyselému
prostředí, % prostředí, %
I 97 6
II 98 25
III 98 82
-23CZ 294380 B6
Poznámky:
Jak je zřejmé z předložených údajů, entericky potažená vrstva studovaných produktů, zahrnujících dva na trhu dostupné produkty (srovnávací příklad I a II) nevykazují mechanické vlastnosti potřebné k tomu, aby odolaly slisování do tablet.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Orální farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma, která obsahuje tabletovací přísady a individuálně enterickou vrstvou potažené jednotky materiálu jádra, obsahující účinnou složku ve formě labilní vůči kyselině HTÚ-ATPasového inhibitoru nebo jeho jednotlivých enantiomerů nebo jeho alkalické soli, popřípadě účinnou složku smíšenou s alkalickými sloučeninami a farmaceuticky přijatelnými přísadami, přičemž materiál jádra je potažen alespoň jednou vrstvou, z nichž alespoň jedna je enterická potahová vrstva, vyznačující se tím, že enterická potahová vrstva má tloušťku alespoň 10 pm a obsahuje plasticizující sloučeninu v množství od 15 do 50 % hmotnostních, vztaženo na enterickou potahovou vrstvu polymeru a enterická potahová vrstva má mechanické vlastnosti takové, že slisování individuálních jednotek smíšených s tabletovacími přísadami do multijednotkové tabletované dávkové formy významně neovlivňuje odolnost individuálně enterickou vrstvou potažených jednotek vůči kyselině.
  2. 2. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou jejedna z dále uvedených sloučenin
    -24CZ 294380 B6 nebo její alkalická sůl nebo její jednotlivé enantiomery nebo jejich alkalická sůl.
  3. 3. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že odolnost vůči
    5 kyselině individuálně enterickou vrstvou potažených jednotek se nesnižuje o více než 10 % během lisování individuálně enterickou vrstvou potažených jednotek do multijednotkové tabletované dávkové formy.
  4. 4. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že enterická io potahová vrstva aplikovaná na materiál jádra má hodnotu tvrdosti podle Vickerse menší než 8, měřeno na povrchu enterickou vrstvou potažené pelety nebo potažených pelet před lisováním těchto pelet do tablet.
  5. 5. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že individuálně 15 enterickou vrstvou potažené jednotky jsou každá dále potaženy vrchní potahovou vrstvou, obsahující farmaceuticky přijatelné přísady.
  6. 6. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávková forma je dělitelná.
  7. 7. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávková - forma je dispergovatelná na suspenzi individuálně enterickým potahem potažených jednotek ve vodné kapalině.
    25
  8. 8. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1,vyznačující se tím, že dělicí vrstva, umístěná pod enterickou potahovou vrstvou, obsahuje farmaceuticky přijatelné přísady, které jsou rozpustné nebo nerozpustné, avšak dispergovatelné ve vodě a tato dělicí vrstva popřípadě obsahuje alkalické sloučeniny.
    30
  9. 9. Tabletovaná dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že materiálem jádra je očko potažené účinnou složkou.
  10. 10. Tabletovaná dávková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že očka mají velikost od 0,1 do 2 mm.
    -25 CZ 294380 B6
  11. 11. Způsob výroby farmaceutické multijednotkové tabletované dávkové formy obsahující tabletové přísady a individuálně enterickou vrstvou potažené jednotky materiálu jádra, obsahující účinnou složku podle nároku 1, popřípadě smíšenou s alkalickými sloučeninami a farmaceuticky přijatelnými přísadami, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:
    a) formuluje se násobný materiál jádra, obsahující účinnou složku popřípadě smíšenou s alkalickou sloučeninou nebo alkalickými sloučeninami a přísadami,
    b) popřípadě se potáhne materiál jádra z kroku a) alespoň jednou dělicí vrstvou,
    c) potáhne se materiál jádra z kroku a) nebo kroku b) alespoň jednou enterickou potahovou vrstvou obsahující plasticizující sloučeninu v množství 15 až 50 % hmotnostních, vztaženo na enterickou potahovou vrstvu polymeru,
    d) popřípadě se potáhnou individuálně enterickou vrstvou potažené jednotky vrchní potahovou vrstvou,
    e) smísí se násobné enterickou vrstvou potažené jednotky z kroku c) nebo kroku d) s tabletovacími přísadami a
    f) slisuje se směs z kroku e) do tabletované dávkové formy, přičemž enterická potahová vrstva má mechanické vlastnosti takové, že slisování individuálních jednotek smíšených s tabletovacími přísadami do multijednotkové tabletované dávkové formy významně neovlivňuje odolnost individuálně enterickou vrstvou potažených jednotek vůči kyselině.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že dělicí vrstva se aplikuje na materiál jádra.
  13. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se individuálně enterickou vrstvou potažené jednotky potahují každá dále vrchní potahovou vrstvou před slisováním individuálních jednotek dohromady s tabletovacími přísadami do multijednotkové tabletované dávkové formy.
  14. 14. Tabletovaná dávková forma podle některého z nároků 1 až 10 pro použití v terapii.
  15. 15. Použití tabletované dávkové formy podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců a člověka.
  16. 16. Použití tabletované dávkové formy podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních zánětlivých chorob u savců a člověka.
  17. 17. Balení ve vytlačovacím blisteru, vyznačující se tím, že obsahuje multijednotkovou tabletovanou dávkovou formu podle některého z nároků 1 až 10.
CZ1996730A 1994-07-08 1995-06-07 Orální farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma, balení s jejím obsahem, způsob její výroby a použití CZ294380B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402431A SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 New tablet formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ73096A3 CZ73096A3 (en) 1996-07-17
CZ294380B6 true CZ294380B6 (cs) 2004-12-15

Family

ID=20394685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1996730A CZ294380B6 (cs) 1994-07-08 1995-06-07 Orální farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma, balení s jejím obsahem, způsob její výroby a použití

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5753265A (cs)
EP (3) EP0723437B1 (cs)
JP (2) JP3878669B2 (cs)
KR (1) KR100384961B1 (cs)
CN (2) CN1134667A (cs)
AT (1) ATE275396T1 (cs)
AU (1) AU695971B2 (cs)
BR (2) BR9506028A (cs)
CA (2) CA2170644C (cs)
CZ (1) CZ294380B6 (cs)
DE (1) DE69533470T2 (cs)
DK (1) DK0723437T3 (cs)
EE (1) EE03292B1 (cs)
ES (1) ES2227556T3 (cs)
FI (2) FI961059A7 (cs)
HU (2) HU9600572D0 (cs)
IL (2) IL114449A0 (cs)
IS (3) IS4328A (cs)
MA (1) MA23608A1 (cs)
MY (1) MY114388A (cs)
NO (2) NO960949D0 (cs)
NZ (1) NZ289949A (cs)
PL (2) PL180598B1 (cs)
PT (1) PT723437E (cs)
RU (2) RU2166935C2 (cs)
SA (1) SA95160092B1 (cs)
SE (1) SE9402431D0 (cs)
SI (1) SI0723437T1 (cs)
SK (1) SK283841B6 (cs)
TN (1) TNSN95076A1 (cs)
TR (2) TR199500826A2 (cs)
TW (1) TW421599B (cs)
UA (1) UA47390C2 (cs)
WO (2) WO1996001624A1 (cs)
ZA (2) ZA955547B (cs)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE03305B1 (et) * 1994-07-08 2000-12-15 Astra Aktiebolag Paljuosaline tableteeritud annusvorm I
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US6207198B1 (en) * 1995-09-21 2001-03-27 Schwarz Pharma Ag Composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE9602442D0 (sv) * 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
PL337888A1 (en) 1997-07-03 2000-09-11 Du Pont Pharm Co Imidazoprimidines and imidazopyridines for use in treating neurological disorders
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US20050244497A1 (en) * 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6602522B1 (en) * 1997-11-14 2003-08-05 Andrx Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ATE500815T1 (de) * 1997-12-08 2011-03-15 Dietrich Rango Neue suppositoriumsform mit säureempfindlichem wirkstoff
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
FR2774288B1 (fr) * 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
DK2263660T3 (en) 1998-05-18 2018-01-02 Takeda Pharmaceuticals Co Orally disintegrating tablets.
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
ATE291418T1 (de) 1998-07-28 2005-04-15 Takeda Pharmaceutical Leicht zerfallende feste zubereitung
JP4988088B2 (ja) 1998-08-12 2012-08-01 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１ｈ−ベンズイミダゾール、もしくはピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１ｈ−ベンズイミダゾールの骨格を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の経口投与形組成物を固定的に組み合わせた組成物
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO2000026185A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method of using same
ATE271556T1 (de) * 1998-11-18 2004-08-15 Astrazeneca Ab Verbesserter chemischer prozess und eine pharmazeutische zubereitung
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
CA2376202C (en) 1999-06-07 2008-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US6743820B2 (en) 2000-07-07 2004-06-01 University Of Toledo Methods for protection of stratified squamous epithelium against injury by noxious substances and novel agents for use therefor
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
KR20030072555A (ko) 2000-12-07 2003-09-15 알타나 파마 아게 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 신속 붕해 정제
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
RU2197266C1 (ru) * 2001-06-01 2003-01-27 Эпштейн Олег Ильич Лекарственное средство и способ лечения эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта
PT1405621E (pt) 2001-06-20 2011-05-31 Takeda Pharmaceutical Processo de prepara??o de comprimidos
JP5138856B2 (ja) * 2001-06-20 2013-02-06 武田薬品工業株式会社 錠剤の製造方法
CA2461616A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
ES2426723T3 (es) 2001-10-17 2013-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido
JP2006282677A (ja) * 2001-10-17 2006-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
US7125563B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US6902746B2 (en) * 2002-07-03 2005-06-07 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Oral pharmaceutical compositions containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and method for preparing the same
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
FR2845289B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-03 Ethypharm Sa Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EP1594479A1 (en) * 2003-01-31 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US7507746B2 (en) * 2003-02-24 2009-03-24 Mitsubishi Pharma Corporation Enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy
US20040213847A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Matharu Amol Singh Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
WO2004112756A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
EP1646404B1 (en) * 2003-07-11 2010-01-13 AstraZeneca AB Solid composition comprising a proton pump inhibitor
WO2005007117A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
JP2005306778A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Basf Ag 徐放性製剤及びその製造方法
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070224269A1 (en) * 2004-06-10 2007-09-27 Rubino Orapin P Controlled Release Pharmaceutical Formulation
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1962844A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US20090175959A1 (en) * 2005-12-28 2009-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled Release Solid Preparation
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
CA2648280C (en) * 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
SI2007362T1 (sl) * 2006-04-04 2018-12-31 Kg Acquisition Llc Peroralne odmerne oblike, ki vključujejo antitrombocitno sredstvo in inhibitor kisline
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
CN101500553B (zh) * 2006-07-25 2012-04-18 维克塔有限公司 联合使用小分子二羧酸的衍生物与ppi用于抑制胃酸分泌的组合物和方法
US20090252787A1 (en) * 2006-07-28 2009-10-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Granular pharmaceutical compositions
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
TR200605624A2 (tr) * 2006-10-10 2008-05-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Aş. Farmasötik dozaj şekli
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US8352042B2 (en) * 2006-11-28 2013-01-08 The Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Remote controls and ambulatory medical systems including the same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
EP2044932A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanical protective layer for solid dosage forms
SG185296A1 (en) 2007-10-12 2012-11-29 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc Methods of treating gastrointestinal disorders independent of the intake of food
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
TWI441658B (zh) 2008-03-11 2014-06-21 Takeda Pharmaceutical 口腔崩解固體製劑
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
ES2552723T3 (es) 2008-05-06 2015-12-01 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Formulación de bencimidazol estable
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
WO2011103920A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Evonik Röhm Gmbh Pharmaceutical or neutraceutical formulation
US20130202688A1 (en) 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
WO2012010944A2 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Lupin Limited Multiple unit tablet composition
IT1401284B1 (it) * 2010-08-06 2013-07-18 Valpharma S P A Nuove formulazioni farmaceutiche idonee per la somministrazione orale di esomeprazolo magnesio diidrato, in forma di compresse mups (multi unit pellets system).
EP2468263A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compressed solid dosage forms
CN102805735A (zh) * 2011-06-21 2012-12-05 寿光富康制药有限公司 一种埃索美拉唑肠溶微丸片及其制备方法
HRP20180567T1 (hr) * 2011-11-02 2018-05-18 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Farmaceutski pripravak omeprazola
GB201417828D0 (en) 2014-10-08 2014-11-19 Cereno Scient Ab New methods and compositions
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CZ2017315A3 (cs) 2017-06-02 2018-12-12 Zentiva, K.S. Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy)

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US4710384A (en) * 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
DE69131627T2 (de) * 1990-06-20 2000-04-27 Astra Ab Soedertaelje Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
DE69127275T2 (de) * 1991-06-21 1998-03-12 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches Verfahren für Omeprazol enthaltende Pellets
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
WO1995010264A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 Tokyo Tanabe Company Limited Tablet containing enteric granules
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
EE03305B1 (et) * 1994-07-08 2000-12-15 Astra Aktiebolag Paljuosaline tableteeritud annusvorm I

Also Published As

Publication number Publication date
IL114449A0 (en) 1995-11-27
EP0723437B1 (en) 2004-09-08
IL114447A0 (en) 1995-11-27
CZ73096A3 (en) 1996-07-17
CA2170995A1 (en) 1996-01-26
MY114388A (en) 2002-10-31
IS4328A (is) 1996-03-04
RU2538511C2 (ru) 2015-01-10
PT723437E (pt) 2004-12-31
AU695971B2 (en) 1998-08-27
NO960949L (no) 1996-03-07
IS4326A (is) 1996-03-04
FI122016B (fi) 2011-07-29
JPH09502740A (ja) 1997-03-18
NZ289949A (en) 1997-07-27
SK30096A3 (en) 1997-09-10
SI0723437T1 (en) 2005-02-28
AU2993895A (en) 1996-02-09
NO960948D0 (no) 1996-03-07
ZA955546B (en) 1996-01-08
RU2166935C2 (ru) 2001-05-20
CA2170644C (en) 2011-02-22
UA47390C2 (uk) 2002-07-15
ZA955547B (en) 1996-01-08
ATE275396T1 (de) 2004-09-15
JP3878669B2 (ja) 2007-02-07
IL114447A (en) 2002-09-12
HUT75934A (en) 1997-05-28
EP1452172A3 (en) 2004-11-03
PL313388A1 (en) 1996-06-24
NO960948L (no) 1996-03-07
KR100384961B1 (ko) 2003-08-25
MA23608A1 (fr) 1996-04-01
FI961058A0 (fi) 1996-03-07
FI961059L (fi) 1996-03-07
PL313389A1 (en) 1996-06-24
TNSN95076A1 (fr) 1996-02-06
DK0723437T3 (da) 2004-12-13
CN1134667A (zh) 1996-10-30
WO1996001624A1 (en) 1996-01-25
EE03292B1 (et) 2000-10-16
DE69533470T2 (de) 2005-09-22
FI961059A0 (fi) 1996-03-07
NO316863B1 (no) 2004-06-07
IS4329A (is) 1996-03-04
HU9600574D0 (en) 1996-05-28
EP0724434A1 (en) 1996-08-07
HU9600572D0 (en) 1996-05-28
WO1996001625A1 (en) 1996-01-25
CN1152671C (zh) 2004-06-09
EP1452172A2 (en) 2004-09-01
BR9506028A (pt) 1997-10-14
MX9600856A (es) 1997-10-31
DE69533470D1 (de) 2004-10-14
ES2227556T3 (es) 2005-04-01
SK283841B6 (sk) 2004-03-02
US5753265A (en) 1998-05-19
JPH09502741A (ja) 1997-03-18
CN1134668A (zh) 1996-10-30
FI961059A7 (fi) 1996-03-07
BR9506029A (pt) 1997-10-14
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08
TR199500825A2 (tr) 1996-06-21
TW421599B (en) 2001-02-11
TR199500826A2 (tr) 1996-06-21
HK1008298A1 (en) 1999-05-07
CA2170644A1 (en) 1996-01-25
EP0723437A1 (en) 1996-07-31
FI961058L (fi) 1996-03-07
SA95160092B1 (ar) 2006-06-20
NO960949D0 (no) 1996-03-07
PL180598B1 (pl) 2001-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294380B6 (cs) Orální farmaceutická multijednotková tabletovaná dávková forma, balení s jejím obsahem, způsob její výroby a použití
EP0723436B1 (en) Multiple unit tableted dosage form i
JP4638561B2 (ja) プロトンポンプ抑制剤を含有するマルチプルユニットの沸騰剤形
CZ280897A3 (cs) Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo
CZ293583B6 (cs) Vícesložková tabletová orální farmaceutická dávková forma, způsob její výroby a použití
HK1008298B (en) Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor
MXPA96000856A (en) Pharmaceutical preparation of multiple units, which contain an inhibitor of the proto pump
HK1008300B (en) Multiple unit tableted dosage form 1

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MC4A Patent revocation (annulment)

Effective date: 20111201