CZ294385B6 - Oftalmologické prostředky - Google Patents

Oftalmologické prostředky Download PDF

Info

Publication number
CZ294385B6
CZ294385B6 CZ20011229A CZ20011229A CZ294385B6 CZ 294385 B6 CZ294385 B6 CZ 294385B6 CZ 20011229 A CZ20011229 A CZ 20011229A CZ 20011229 A CZ20011229 A CZ 20011229A CZ 294385 B6 CZ294385 B6 CZ 294385B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
cyclosporin
hyaluronic acid
weight
cycloil
Prior art date
Application number
CZ20011229A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011229A3 (cs
Inventor
Napoli Guido Di
Original Assignee
Laboratoire Medidom S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Medidom S. A. filed Critical Laboratoire Medidom S. A.
Publication of CZ20011229A3 publication Critical patent/CZ20011229A3/cs
Publication of CZ294385B6 publication Critical patent/CZ294385B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení popisuje oftalmologický prostředek ve formě vodného roztoku obsahující cyklosporin, kyselinu hyaluronovou nebo její sůl a polysorbát 80.ŕ

Description

Oftalmologické prostředky
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká lokálních oftalmologických prostředků obsahujících cyklosporin.
Dosavadní stav techniky
Cyklosporiny představují třídu nepolárních cyklických oligopeptidů majících různé farmakologické vlastnosti.
Jsou zejména známé pro své imunosupresivní a protizánětlivé účinky a také bylo popsáno, že jsou účinné v zesílení nebo obnovení sekrece slz slznou žlázou u pacientů trpících autoimunitní keratokonjuktivitis sicca.
Cyklosporiny přirozeného původu, které většinou zahrnují cyklosporin A méně často cyklosporiny B až I, mohou být získány zhouby Trichoderma polysporum.
Velký počet jejich analogů a izomerů cyklosporinů může být získán synteticky.
Nejlépe prostudovaným a ve farmacii nejčastěji používaným cyklosporinem je cyklosporin A.
Aktivita cyklosporinů a zejména cyklosporinů A v zesílení nebo obnovení sekrece slz slznou žlázou může být zlepšena zlepšením absorpce cyklosporinů v slzné žláze.
Z důvodu velmi špatné rozpustnosti cyklosporinů ve vodě (20 až 30 pg/ml pro cyklosporin A) bylo velmi obtížné připravení oftalmologického prostředku obsahujícího cyklosporin rozpuštěný ve vodném médiu.
Z tohoto důvodu byly ty cyklosporiny, o kterých bylo známo, že jsou lipofílni, použity zejména v prostředcích na bázi oleje.
US 4 839 342 popisuje lokální oftalmologický prostředek obsahující cyklosporin, konkrétně cyklosporin A, a přísadu, pro zvýšení produkce slz u pacientů trpících nedostatkem slz v oku z důvodu dysfunkce slzných žláz. Konkrétními popsanými přísadami jsou olivový olej, podzemnicový olej, ricinový olej, polyoxyethylovaný ricinový olej, anorganické oleje, vazelíny, dimethylsulfoxid, alkohol, liposomy, silikonové oleje nebo jejich směsi.
FR 2 638 089 popisuje lokální oftalmologický prostředek, který obsahuje cyklosporin jako aktivní substanci a rostlinný olej jako je olivový olej, podzemnicový olej, sezamový olej a kukuřičný kličkový olej jako vehikulum, stejně jako vazelínu, pro léčbu onemocnění a imunologických nebo zánětlivých stavů postihujících oko, zejména keratokonjuktivitis sicca (KCS) nebo suché oči.
Nicméně, lokální oftalmologické prostředky na bázi oleje mají nevýhody jako jsou nepříjemné pocity při aplikaci do očí, nebo k rozmazanému vidění. Oleje mohou kromě toho zesílit příznaky suchých očí.
Lokální oftalmologické prostředky na bázi oleje obsahující cyklosporin jsou také fyzikálně nestabilní, protože cyklosporin má tendenci podléhat konformačním změnám a srážet se.
Tyto prostředky mají kromě toho špatnou biologickou dostupnost a jsou špatně tolerovány při aplikaci do oka, protože způsobují podráždění oka.
-1 CZ 294385 B6
Za účelem minimalizace výše uvedených nevýhod, jako je dyskomfort při aplikaci, a pro zlepšení biologické dostupnosti a tolerovatelnosti prostředku bylo ve WO 95/31211 navrženo snížení množství oleje a dispergování olejové fáze ve vodě tak, aby vznikla emulze, takže se získá lokální oftalmologický prostředek ve formě emulze na bázi vody a olej obsahující cyklosporin smíse5 ný s triglyceridem obsahujícím mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, jako je ricinový olej a polysorbát 80. Tento prostředek také dále obsahuje emulgační činidlo, jako je například Pemulen®.
Za účelem eliminace problému srážení cyklosporinu, za zachování biologické dostupnosti a tolerovatelnosti prostředku, byl vodný lokální oftalmologický prostředek navržen v US 5 951 971, ío který neobsahuje olej a obsahuje cyklosporin v koncentraci od 0,01 do 0,075 % (hmotn./obj.), vodu a surfaktant v množství 0,1 až 3 % (hmotn./obj.), který slouží pro zlepšení rozpustnosti cyklosporinu ve vodě a je vybrán z esterů polyethoxylovaných mastných kyselin, polyethoxylovaných alkylfenyletherů, polyethoxylovaných alkyletherů a jejich směsí. Podle US 5 951 971 bylo zjištěno, že polysorbát 80, též známý jako Tween 80, je nevhodný jako surfaktant, protože 15 nemá dostatečnou aktivitu pro rozpuštění cyklosporinu v požadované koncentraci ve vodě.
Cílem předkládaného vynálezu je eliminování výše uvedených nevýhod a zejména problémů fyzikální stability, a především zlepšení biologické dostupnosti prostředku ve spojivce, rohovce a slzné žláze, stejně jako zlepšení tolerance prostředku v oku, pomocí lokálního oftalmologického 20 prostředku na bázi vody obsahujícího cyklosporin.
Tento cíl byl dosažen tehdy, když vynálezci zjistili, že přítomnost kyseliny hyaluronové a polysorbátu 80 ve vodného ofitalmologickém prostředku obsahujícím cyklosporin překvapivě umožňuje rozpuštění cyklosporinu za zlepšení biologické dostupnosti prostředku ve spojivce, rohovce 25 a slzné žláze, stejně jako za zlepšení tolerance prostředku v oku, když je tento prostředek podán lokálně do oka.
Kyselina hyaluronová je mukopolysacharid biologického původu, který je v přírodě hojný. Je přítomen zejména v různých živočišných tkáních, jako je chorda umbilicalis, synoviální kapalina, 30 sklivec, kohoutí hřebínek a různé pojivové tkáně, jako je kůže a chrupavka.
Chemicky je kyselina hyaluronová glykosaminoglykana je složena ze střídajících se opakujících se skupin kyseliny D-glukuronové a N-acetyl-D-glukosaminu, které tvoří lineární řetězec mající molekulovou hmotnost asi 13 x 106.
Farmaceutické použití kyseliny hyaluronové nebo jedné z jejich solí, zejména hyaluronátu sodného, je popsáno v literatuře. Protože jsou kyselina hyaluronová nebo její soli neimunogenní substance a mají hydrofílní a viskoelastické vlastnosti, jsou používány mnoho let jako náhrada za kapalinu ve sklivci, nebo jako podpůrné médium při očních chirurgických zákrocích, jak je 40 popsáno například v US 4 141 973.
Také byly popsány jiné aplikace kyseliny hyaluronové v oftalmologii.
EP 0 698 388 popisuje vodný oftalmologický prostředek obsahující sůl kyseliny hyaluronové 45 v koncentraci 0,05 až 2 % jako činidlo pro zvýšení viskozity, který je používán jako artificiální slzy.
WO 89/017 772 popisuje lokální oftalmologický prostředek na bázi oleje obsahující cyklosporin, který je určen pro zesílení nebo obnovení sekrece slz slznou žlázou. Kyselina hyaluronová je citována v seznamu činidel, které mohou být obsažena v prostředku jako aditiva nebo další 50 aktivní činidla.
-2CZ 294385 B6
Podstata vynálezu
V prvním aspektu je předmětem předkládaného vynálezu lokální oftalmologický prostředek na bázi vody obsahující cyklosporin, kyselinu hyaluronovou nebo jednu z jejích solí a polysorbát 80.
V druhém aspektu je předmětem předkládaného vynálezu použití cyklosporin společně s kyselinou hyaluronovou nebo jednou z jejích solí a polysorbátem 80 pro přípravu lokálního oftalmologického prostředku na bázi vody určeného pro lokální oční aplikaci.
Předkládaný vynález tedy poskytuje oftalmologický prostředek ve formě vodného roztoku, ve kterém je cyklosporin solubilizován ve formě micel, kde prostředek je stabilní a má dobrou biologickou dostupnost ve spojivce, rohovce, slzné žláze a oční kapalině, stejně jako dobrou toleranci v oku, kde tyto charakteristiky jsou významně lepší než v prostředku, ve kterém je cyklosporin solubilizován v emulzi voda v oleji.
Další výhody předkládaného vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu.
Termín „cyklosporin“, jak je zde použit, zahrnuje všechny jednotlivé členy třídy cyklosporinů a jejich směsi, pokud není specifikován určitý cyklosporin.
Je třeba uvést, že v předkládaném vynálezu termín „kyselina hyaluronová“ zahrnuje kyselinu hyaluronovou ve formě kyseliny nebo ve formě jedné zjejích solí.
Prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují cyklosporin, kyselinu hyaluronovou nebo jednu z jejích solí a polysorbát 80.
Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují 0,02 až 2 % hmotnostní cyklosporinu, 0,01 až 2 % hmotnostní kyseliny hyaluronové nebo jedné zjejích solí a 0,5 až 40% hmotnostních polysorbátu 80, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
Cyklosporinů, které mohou být obsaženy v prostředku podle předkládaného vynálezu, mohou být přirozené nebo syntetické cyklosporiny.
Podle výhodného provedení je cyklosporinem obsaženým v prostředku cyklosporin A.
Jeden cyklosporin A, který může být použit pro přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu, je komerční cyklosporin A vyráběný SIGMA ve Švýcarsku.
Kyselina hyaluronová obsažená v prostředku může být buď ve formě kyseliny nebo ve formě jedné zjejích solí, jako je sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin, jako je hyaluronát sodný, hyaluronát draselný, hyaluronát hořečnatý, hyaluronát vápenatý a jiné.
Kyselina hyaluronová nebo její sůl má výhodně průměrnou molekulovou hmotnost, která není nižší než 1 00 000, lépe má průměrnou molekulovou hmotnost v oblasti 1 300 000 až 3 000 000. Molekulová hmotnost je výhodně přibližně 1 700 000.
Výhodně je kyselina hyaluronová ve formě hyaluronátu sodného.
Polysorbát 80, též známý jako Tween 80, je polyethoxylovaný sorbitan monooleát používaný jako surfaktant.
Polysorbát 80, který může být použit pro přípravu prostředku podle předkládaného vynálezu, může být například komerční polysorbát 80 vyráběný například společností SIGMA.
-3 CZ 294385 B6
V zejména výhodném provedení prostředek obsahuje 0,2 % hmotnostní cyklosporinu, 0,1 % hmotnostní kyseliny hyaluronové a 5 % hmotnostních polysorbátu 80, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může kromě toho obsahovat další pomocná činidla, jako je sorbitol, který je použit jako činidlo upravující osmotický tlak. Sorbitol má tu výhodu, že má hydrodynamický objem vyšší než například NaCl. Dalšími možnými přísadami jsou mannitol, polyalkoholy a chlorid sodný a draselný.
Aby byl prostředek podle předkládaného vynálezu fyziologicky přijatelný, měl by mít pH v rozmezí od 6,5 do 7,5 a osmolalitu v rozmezí od 290 do 310 mosm/l, lépe 300 mosm/1.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může být balen ve formě jednotlivých dávek.
Lokální prostředek podle předkládaného vynálezu je podán do oka ve formě kapek a je použitelný pro zesílení nebo obnovení sekrece slz slznou žlázou, a také pro stimulování nebo obnovení aktivity slzné žlázy, zejména u pacientů trpících keratokonjunctivitis sicca, syndromu suchého oka, Sjogrenovým syndromem, chronickou jarní keratokonjunktivitidou a je použitelný jako pooperační profýlaktické činidlo po keratoplastice.
Následující příklady jsou míněny jako dokreslení předkládaného vynálezu a jeho výhod.
V žádném případě nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklady prostředků podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Prostředek Ref. 1 je referenční prostředek neobsahující cyklosporin.
Tabulka 1
Složka Prostředek
1 2 3 4 5 Ref.
1
Cyklosporin A(%) 0,02 0,10 0,20 0,50 2,00 —
Hyaluronát sodný (%) 0,05 0,10 0,10 0,10 0,20 0,10
Tween 80 (%) 0,05 2,50 5,00 10,0 20,0 5,00
Na2HPO4.12 H2O (%) 0,08 0,08 0,08 0,10 0,15 0,08
Sorbitol (%) 5,46 5,35 5,16 4,70 3,76 5,25
Přečištěná voda do 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
pH 7,0-7,4 7,0-7,4 7,0-7,4 7,0-7,4 7,0-7,4 7,0-7,4
mosm/1 295-305 295-305 295-305 295-305 295-305 295-305
Prostředky 1 až 5 a ref. 1 byly testovány pro hodnocení jejich tolerance v oku a prostředky 1 až 5 byly testovány v testu stability.
Tolerance prostředků 1 až 5 a Ref. 1
Hodnocení lokální tolerance prostředků 1 až 5 a ref 1 bylo provedeno na albinických králících New Zealand (šesti na každou skupinu, tři samci a tři samice), na kterých bylo testováno 12
-4CZ 294385 B6 instilací 0,1 ml každého testovaného prostředku, které byly podávány ve 30minutových intervalech do pravé konjunktivální arkády.
Stav tkání oka byl hodnocen podle Draizeho testu (S. C. Gad a C. P. Chengelis, „Ocular Irritation test“, v Acute Toxicology Testing, Teldford Press, Caldwell, NJ, USA, str. 51-80). Test byl proveden 30 minut po poslední instilací. Hodnocení bylo prováděno dvěma pracovníky, kteří neznaly nic o podané léčbě a kteří hodnotily stav spojivek (na víčku a na bulbu), rohovky a duhovky.
Ošetřené oko bylo také hodnoceno testem s fluoresceinem následujícím způsobem. 40 minut po poslední instilací testovaného prostředku a o Draizeho testu byl do ošetřeného oka instilován roztok obsahující 2% fluorescein ve fyziologickém roztoku a nadbytek fluoresceinu byl odstraněn výplachem oka sterilním fyziologickým roztokem. Tkáně oka byly potom pozorně hodnoceny na kvantitu fluoresceinu, který se absorboval. Pomocí tohoto testu, který byl proveden za použití štěrbinové lampy, bylo prokázáno, že všechny prostředky, tj. prostředky 1 až 5 obsahující cyklosporin A a prostředek Ref. 1 neobsahující cyklosporin A, mají dobrou tolerovatelnost.
V Draizeho testu měly rohovka a duhovka normální vzhled. Spojivka byla normální bez otoku nebo sekrece, s výjimkou tří skupin králíků léčených prostředky 3, 4 a 5 obsahujícími 0,20, 0,5 a 2% cyklosporinu A, v příslušném pořadí, z nichž dvě ze šesti ošetřených očí vykazovaly hyperemii cév v centrálním regionu, což podle testu odpovídá lepší tolerovatelnosti.
V testu s fluoresceinem nebyl pozorován rozdíl mezi různými prostředky; žádné z ošetřených očí neabsorbovalo fluorescein.
Stabilita prostředků 1-5 podle předkládaného vynálezu
Bylo zjištěno, že všechny prostředky jsou stabilní při teplotě okolí a srážení cyklosporinu A se nevyskytlo v žádném z prostředků 1-5 během 12 měsíců po přípravě prostředků.
Prostředek 3 podle předkládaného vynálezu byl potom srovnáván s emulzí olej ve vodě z hlediska biologické dostupnosti cyklosporinu A v tkáních oka a z hlediska tolerovatelnosti v oku.
Srovnání prostředku 3 podle předkládaného vynálezu a emulze olej ve vodě
Prostředek 3 podle předkládaného vynálezu byl srovnáván s emulzí olej ve vodě (CYCLOIL) z hlediska biologické dostupnosti cyklosporinu A v tkáních oka a z hlediska tolerovatelnosti v oku.
Složení těchto dvou prostředků je uvedeno v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Složka Prostředek 3 CYCLOIL
cyklosporin A (%) 0,20 0,20
Hyaluronát sodný (%) 0,10 —
Ricinový olej (%) — 1,25
Tween 80 (%) 5,00 1,00
Glycerol (%) — 2,00
Pemulen®TR-2 (%) — 0,05
Na2HPO4.12H2O (%) 0,08 —
Sorbitol (%) 5,16 —
Přečištěná voda do 100 ml 100 ml
pH 7,0-7,4 7,0-7,4
mosm/1 295-305 290-310
-5CZ 294385 B6
Biologická dostupnost ve tkáních oka
V tomto pokusu byly koncentrace cyklosporinů A stanoveny ve spojivce, rohovce, komorové vodě a slzné žláze po lokální aplikaci dvou prostředků, prostředku č. 3 podle předkládaného vynálezu a CYCLOIL.
Testy byly provedeny se samci albinických králíků New Zealand. Králíci byly rozděleni do dvou skupin po 15 králících a do obou očí bylo aplikováno 50 μΐ dvou testovaných prostředků. Vzorky ze spojivky, rohovky, komorové vody a slzné žlázy byly odebírány 1, 3, 6, 12 a 24 hodin po instilaci, pokaždé od tří králíků z obou skupin, po utrácení zvířat. Oči byly enukleovány a promyty fyziologickým roztokem před odběrem komorové vody (přibližně 400 pl), rohovky (přibližně 120 mg), spojivky (přibližně 120 mg) a slzné žlázy (přibližně 800 mg).
Kvantitativní stanovení cyklosporinů A bylo provedeno na HPLC koloně s inverzní fází s izokratickou elucí a pomocí UV-spektroskopické detekce. Chromatograf byl Varian a chromatografické podmínky byly následující:
- kolona: C18,60 x 4,6 mm, 3 pm (Alltech)
- mobilní fáze: acetonitril/izopropanol/H2O (66/2/32)
- průtok: 0,7 ml/min
- teplota kolony: 72 °C
- detekce: UV 205 nm (0,1-0,002 AUFS)
- injekční objem: 20-50 pl
- retenční čas: 9,1 min
Vzorky, které byly určeny pro chromatografii, byly připraveny následujícím způsobem:
Komorová voda
Do 300 μΐ komorové vody se přidalo 150 μΐ acetonitrilu a takto získaný roztok se mísil vířením po dobu přibližně 1 minuty a potom se odstředil během 3 minut při 3000 x g. Supematant se přenesl do zkumavky, zpracoval se 15 mg ZnSO4 a 15 mg CdSO4, mísil se vířením po dobu přibližně 1 minuty a potom se odstředil během 2 minut při 2000 x g. Organická fáze se přefiltrovala přes 0,45 pm filtr a 50 až 75 μΐ se injikovalo do kolony.
Rohovka, spojivka a slzná žláza
Tkáně se přesně odvážily, homogenizovaly se v chladném methanolu (přibližně 1 ml), odstředily se při 3000 x g během 15 minut, supematant se odebral v methanolu (přibližně 1 ml) a sušil se ve vakuu při přibližně 40 °C, zbytek se odebral v acetonitrilu (150 pl, zpracoval se bezvodým (NH4)2SO4, mísil se vířením po dobu 1 minuty a odstředil se během 2 minut při 2000 x g. Organická fáze se přefiltrovala přes 0,45 pm filtr a 50 až 75 pl se injikovalo do kolony.
Analytická metoda
Koncentrace cyklosporinů A ve spojivce, rohovce, slzné žláze a komorové vodě králíků jsou uvedeny v tabulkách 3 až 6.
Koncentrace cyklosporinů A ve spojivce
Tabulka 3 ukazuje koncentrace (ng/g) cyklosporinů A ve spojivce králíků ošetřených prostředkem 3 podle předkládaného vynálezu a CYCLOIL, 1, 3, 6, 12 a 24 hodin po instilaci 50 pl prostředků do spojivkového vaku obou očí.
-6CZ 294385 B6
Tabulka 3
Prostředek 3 CYCLOIL
Koncentrace 1 hodinu po instilaci (ng/g) 1170 ±170 820± 155
Koncentrace 3 hodiny po instilaci (ng/g) 900 ±215 713± 187
Koncentrace 6 hodin po instilaci (ng/g) 616± 102 370 ±78
Koncentrace 12 hodin po instilaci (ng/g) 502 ± 95 250 ± 70
Koncentrace 24 hodin po instilaci (ng/g) 198 ±40 75 ±25
AUCo-24 )ng.g-'h-‘ 12 483 ±234 7378±1891
Cmax (ng/g) 1170± 170 820± 155
Tmax (hod.) 1 1
Jak je vidět z tabulky 3, zajišťuje prostředek 3 podle předkládaného vynálezu lepší biologickou dostupnost cyklosporinu ve spojivce ve všech testovaných časech odběru vzorků ve srovnání s přípravkem CYCLOIL.
Maximální koncentrace byla zjištěna po první hodině, ačkoliv lze předpokládat, že nejvyšší absolutní koncentrace cyklosporinu budou přítomny bezprostředně po instilaci.
Vodný prostředek 3 podle předkládaného vynálezu způsobuje dosažení koncentrací cyklosporinu A, které jsou ve všech vzorcích vyšší než koncentrace emulze olej ve vodě CYCLOIL.
AUC (plochy pod křivkou) jsou 12 483 ± 234 ng g“1 h~' pro prostředek 3 podle předkládaného 15 vynálezu a 7378 ± 1891 ng g_l h_l pro emulzi olej ve vodě CYCLOIL.
Stejné výsledky byly získány pro rohovku.
Koncentrace cyklosporinu A v rohovce
Tabulka 4 ukazuje koncentrace (ng/g) cyklosporinu A v rohovce králíků ošetřených prostředkem 3 podle předkládaného vynálezu a prostředkem CYCLOIL na bázi oleje, 1, 3, 6, 12 a 24 hodin po instilaci 50 μΙ prostředků do spojivkového vaku obou očí.
Tabulka 4
Prostředek 3 CYCLOIL
Koncentrace 1 hodinu po instilaci (ng/g) 2995 ± 750 2070±1115
Koncentrace 3 hodiny po instilaci (ng/g) 3350 ±920 1991 ±630
Koncentrace 6 hodin po instilaci (ng/g) 2520 ±870 2420 ± 870
Koncentrace 12 hodin po instilaci (ng/g) 2228 ± 490 1825 ±690
Koncentrace 24 hodin po instilaci (ng/g) 1590 ±220 450±190
AUCo 24 jng.g T-1 53800±13070 38097±1397
Cmax (ng/g) 3350 ±920 2420 ± 870
Tmax (hod.) 3 6
Jak je vidět z tabulky 4, maximální koncentrace léku byla zjištěna po třech hodinách pro prostředek 3 podle předkládaného vynálezu (3350 ± 920 ng/g) a po šesti hodinách pro prostředek CYCLOIL (2420 ± 870 ng/g).
Vodný prostředek 3 podle předkládaného vynálezu způsobuje dosažení koncentrací cyklosporinu A, které jsou ve všech vzorcích vyšší než koncentrace emulze olej ve vodě CYCLOIL.
Koncentrace cyklosporinu A v slzné žláze
Tabulka 5 ukazuje koncentrace (ng/g) cyklosporinu A v slzné žláze králíků ošetřených prostřed10 kem 3 podle předkládaného vynálezu a CYCLOIL, 1, 3, 6, 12 a 24 hodin po instilaci 50 μΐ prostředků do spojivkového vaku obou očí.
Tabulka 5
Prostředek 3 CYCLOIL
Koncentrace 1 hodinu po instilaci (ng/g) 88 ±29 22 ± 10
Koncentrace 3 hodiny po instilaci (ng/g) 149 ±45 42 ± 16
Koncentrace 6 hodin po instilaci (ng/g) 135 ±33 53 ± 18
Koncentrace 12 hodin po instilaci (ng/g) 54 ±22 21 ± 10
Koncentrace 24 hodin po instilaci (ng/g) 38± 19 17± 10
AUCo-24 íng.g^h-1 1826±616 668 ± 286
Cmax (ng/g) 149 ±45 53 ± 18
Tmax (hod.) 3 6
Vodný prostředek 3 podle předkládaného vynálezu vykazuje maximální koncentraci cyklosporinu A po třetí hodině (149 ± 45 ng/g), zatímco CYCLOIL vykazuje maximální koncentrace cyklosporinu A 53 ± 16 ng/g po šesti hodinách.
Jak se předpokládalo, jsou koncentrace cyklosporinu A v slzné žláze, které jsou uvedeny v tabul20 ce 5, nižší než koncentrace získané ve spojivce a rohovce, ale jsou stále ještě vyšší než jsou limity citlivosti metody.
Z výše uvedených dat je zřejmé, že biologická dostupnost prostředku 3 podle předkládaného vynálezu je mnohem vyšší než biologická dostupnost prostředku CYCLOIL a že cyklosporin A je 25 stále ještě přítomen 24 hodin po instilaci, sice v nižších koncentracích, ale stále ještě měřitelně.
Poměr AUCAN-023/AUCcyciOii, který představuje poměr biologických dostupností, má hodnotu přibližně 3.
Koncentrace cyklosporinu A v komorové vodě
Tabulka 6 ukazuje koncentrace (ng/g) cyklosporinu A v komorové vodě králíků ošetřených prostředkem 3 podle předkládaného vynálezu a CYCLOIL, 1, 3, 6, 12 a 24 hodin po instilaci 50 μΐ prostředků do spojivkového vaku obou očí.
-8CZ 294385 B6
Tabulka 6
Prostředek 3 CYCLOIL
Koncentrace 1 hodinu po instilaci (ng/g) 40± 12 12± 13
Koncentrace 3 hodiny po instilaci (ng/g) 41 ± 14 18±7
Koncentrace 6 hodin po instilaci (ng/g) 31 ±8 22 ± 11
Koncentrace 12 hodin po instilaci (ng/g) 27 ±9 16±4
Koncentrace 24 hodin po instilaci (ng/g) 16±5 14 ± 2
AUCo-24 jng.g-V 641 ± 14 390±119
Cmax (ng/g) 41 ± 14 22± 11
Tmax (hod.) 3 6
Maximální koncentrace cyklosporinu instilovaného ve vodném prostředku (prostředek 3 podle předkládaného vynálezu) byla zjištěna po třech hodinách (44 ± 14 ng/ml), zatímco pro olejovou emulzi CYCLOIL byla maximální koncentrace (22 ± 11 ng/ml) zjištěna po šesti hodinách.
Koncentrace cyklosporinu A v komorové vodě králíků léčených instilací 50 μΐ obou testovaných prostředků byly relativně nízké ve srovnání se dvěma tkáněmi na povrchu oka (rohovkou a spojivkou). Pro komorovou vodu, podobně jako pro jiné tkáně oka, byla biologická dostupnost cyklosporinu podaného ve vodném prostředku vyšší než při podání v emulzi olej ve vodě.
Hodnocení tolerovatelnosti
Tolerovatelnost prostředku 3 podle předkládaného vynálezu a CYCLOIL byla hodnocena Draizeho testem modifikovaným způsobem popsaným výše.
Dvě skupiny po šesti zvířatech, které se skládaly vždy ze tří samců atří samic albinických králíků z Nového Zélandu se ošetřilo 12 instilacemi 0,1 ml dvou testovaných prostředků do oka, během 6 hodin s 30 minutovými intervaly.
Draizeho test pro hodnocení tolerovatelnosti byl proveden 30 minut po poslední instilaci. Po tomto testu, 40 minut po poslední instilaci, byl proveden test s fluoresceinem. Výsledky těchto dvou testů jsou uvedeny v tabulkách 7 a 8.
V následující tabulce 7 jsou stupně zarudnutí spojivky u králíků ošetřených prostředkem 3 podle předkládaného vynálezu a CYCLOIL instilací do pravého oka popsány podle Draizeho testu. Zarudnutí bylo hodnoceno podle arbitrážní škály. Ošetření bylo provedeno 12krát se 30 minutovými intervaly. Hodnocení bylo provedeno 30 minut po poslední instilaci.
Tabulka 7
Králík č. Pohlaví Prostředek Stupeň zarudnutí spojivky
1 m 3 0
2 m 3 1
3 m 3 1
4 f 3 0
5 f 3 0
6 f 3 0
Průměr 0,33 ± 0,52
Frekvence 2/6
-9CZ 294385 B6
Tabulka 7 pokračování
Králík č. Pohlaví Prostředek Stupeň zarudnutí spojivky
7 m CYCLOIL 1
8 m CYCLOIL 1
9 m CYCLOIL 2
10 f CYCLOIL 1
11 f CYCLOIL 1
12 f CYCLOIL 0
Průměr 1,00 ±0,63
Frekvence 5/6
Je patrné, že prostředek 3 podle předkládaného vynálezu způsobil zarudnutí pouze ve dvou ze šesti případů, s určitou hyperemií v centrálním regionu, zatímco přípravek CYCLOIL na bázi 5 oleje způsobil zarudnutí u pěti ze šesti králíků. U čtyřech králíků bylo po aplikaci přípravku CYCLOIL zarudnutí slabé, ale jednu hodinu po instilaci byla u jednoho králíka pozorována difuzní hyperemie karmínové barvy a bylo obtížné odlišení jednotlivých cév.
Žádný z králíků nevykazoval edém nebo vyšší než normální sekreci spojivky.
o
Následující tabulka 8 popisuje stupeň hyperemie duhovky u králíků ošetřených prostředkem 3 podle předkládaného vynálezu a prostředkem CYCLOIL, instilaci do pravého oka. Zarudnutí bylo hodnoceno podle arbitrážní škály. Ošetření bylo provedeno 12krát se 30 minutovými intervaly. Hodnocení bylo provedeno 30 minut po poslední instilaci.
Tabulka 8
Králík č. Pohlaví Prostředek Stupeň hyperemie spojivky
1 m 3 0
2 m 3 0
3 m 3 1
4 f 3 0
5 f 3 0
6 f 3 0
Průměr 0,17 ±0,41
Frekvence 1/6
7 m CYCLOIL 0
8 m CYCLOIL 1
9 m CYCLOIL 1
10 f CYCLOIL 0
11 f CYCLOIL 1
12 f CYCLOIL 0
Průměr 0,50 ± 0,55
Frekvence 3/6
Pouze jeden králík ve skupině ošetřené prostředkem 3 podle předkládaného vynálezu vykazoval velmi mírnou hyperemii sekundárních cév duhovky a nikoliv terciárních cév.
Frekvence tohoto velmi mírného typu hyperemie byla tři ze šesti králíků ve skupině léčené přípravkem CYCLOIL.
Následující tabulka 9 popisuje stupeň zakalení rohovky u králíků ošetřených prostředkem 3 podle 25 předkládaného vynálezu a prostředkem CYCLOIL, instilovaných do pravého oka. Opacita byla
- 10CZ 294385 B6 hodnocena podle arbitrážní škály. Ošetření bylo provedeno 12krát se 30 minutovými intervaly. Hodnocení bylo provedeno 30 minut po poslední instilaci.
Tabulka 9
Králík č. Pohlaví Prostředek Stupeň zakalení spojivky
1 m 3 0
2 m 3 0
3 m 3 0
4 f 3 0
5 f 3 0
6 f 3 0
Průměr 0
Frekvence 0/6
7 m CYCLOIL 0
8 m CYCLOIL 0
9 m CYCLOIL 1
10 f CYCLOIL 0
11 f CYCLOIL 0
12 f CYCLOIL 0
Průměr 0,17 ±0,41
Frekvence 1/6
Pouze jeden králík ve skupině ošetřené prostředkem CYCLOIL vykazoval oblast zakalení rohovky, kde toto zakalení bylo takového stupně, že byla stále ještě viditelná duhovka.
Následující tabulka 10 popisuje stupeň absorpce fluoresceinu u králíků ošetřených prostředkem 3 podle předkládaného vynálezu a prostředkem CYCLOIL, instilovaných do pravého oka. Absorpce byla hodnocena podle arbitrážní škály. Ošetření bylo provedeno 12krát se 30 minutovými intervaly. Hodnocení bylo provedeno 40 minut po poslední instilaci.
Tabulka 10
Králík č. Pohlaví Prostředek Stupeň absorpce fluoresceinu
1 m 3 0
2 m 3 1
3 m 3 0
4 f 3 0
5 f 3 1
6 f 3 0
Průměr 0,33 ± 0,52
Frekvence 2/6
7 m CYCLOIL 0
8 m CYCLOIL 1
9 m CYCLOIL 2
10 f CYCLOIL 1
11 f CYCLOIL 0
12 f CYCLOIL 0
Průměr 0,67 ± 0,82
Frekvence 3/6
- 11 CZ 294385 B6
Z dat uvedených výše je zřejmé, že prostředek 3 podle předkládaného vynálezu byl lépe tolerován ve fluoresceinovém testu. Tři rohovky ve skupině léčené prostředkem CYCLOIL adsorbovaly fluorescein a u jednoho králíka (č. 9) byly patrné akcentované fluorescentní skvrny, ačkoliv struktury různých tkání mohly být stále ještě rozlišeny, se ztrátou podrobností, pokud bylo použito správné osvětlení.
Pouze dva ze šesti králíků ošetřených prostředkem 3 podle předkládaného vynálezu vykazovaly nečetné, malé fluorescentní skvrny, ale žádné zabarvení nebylo patrné okolo zevní hrany pupily.
Výsledky uvedené výše jasně demonstrují, že vodný prostředek podle předkládaného vynálezu je nejen lépe tolerován, ale také má lepší biologickou dostupnost, než emulze olej ve vodě na bázi ricinového oleje, Tween 80 (polysorbátu 80), glycerolu a Pemulenu®TR-2 (CYCLOIL).

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Lokální oftalmologický prostředek ve formě vodného roztoku vyznačující se tím, že obsahuje cyklosporin, kyselinu hyaluronovou nebo jednu z jejích solí a polysorbát 80.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,02 až 2 % hmotnostní cyklosporinu, 0,01 až 2 % hmotnostní kyseliny hyaluronové nebo jedné z jejích solí a 0,5 až 40 % hmotnostních polysorbátu 80, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
  3. 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že cyklosporinem je cyklosporin A.
  4. 4. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová nebo její sůl má průměrnou molekulovou hmotnost vyšší než 1 300000.
  5. 5. Prostředek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že kyselina hyaluronová nebo její sůl má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od 1 300 000 do 3 000 000.
  6. 6. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová je přítomna jako hyaluronát alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
  7. 7. Prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že kyselina hyaluronová je přítomna jako hyaluronát sodný.
  8. 8. Prostředek podle jekéhokoliv z nároků 2 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje 0,2 % hmotnostní cyklosporinu, 0,1 % hmotnostní kyseliny hyaluronové nebo jedné z jejích solí a 5 % hmotnostních polysorbátu 80, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
  9. 9. Prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje pomocná činidla.
  10. 10. Použití cyklosporinu společně s kyselinou hyaluronovou nebo jednou z jejích solí a polysorbátem 80 pro přípravu prostředku ve formě vodného roztoku určeného pro lokální oftalmologické použití.
  11. 11. Použití podle nároku 10, kde prostředek obsahuje 0,02 až 2 % hmotnostní cyklosporinu, 0,01 až 2 % hmotnostní kyseliny hyaluronové nebo jedné z jejích solí a 0,5 až 40 % hmotnostních polysorbátu 80, vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.
    - 12CZ 294385 B6
  12. 12. Použití podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že cyklosporinem je cyklosporin A.
  13. 13. Použití podle jakéhokoliv z nároků 10 až 12, kde kyselina hyaluronová nebo její sůl má průměrnou molekulovou hmotnost vyšší než 1 300 000.
  14. 14. Použití podle nároku 13, kde kyselina hyaluronová nebo její sůl má průměrnou molekulovou hmotnost v rozmezí od 1 300 000 do 3 000 000.
  15. 15. Použití podle jakéhokoliv z nároků 10 až 14, kde kyselina hyaluronová je přítomna jako hyaluronát alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
  16. 16. Použití podle nároku 15, kde kyselina hyaluronová je přítomna jako hyaluronát sodný.
  17. 17. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16, kde prostředek je určen pro léčbu keratokonjuktivitis sicca.
  18. 18. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16, kde prostředek je určen pro léčbu Sjogrenova syndromu.
  19. 19. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16, kde prostředek je určen pro léčbu syndromu suchého oka.
  20. 20. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16, kde prostředek je určen pro léčbu chronické jarní keratokonjunktivitidy.
  21. 21. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 16, kde prostředek je profylaktický pooperační prostředek po keratoplastice.
CZ20011229A 2000-04-07 2001-04-04 Oftalmologické prostředky CZ294385B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH6942000 2000-04-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011229A3 CZ20011229A3 (cs) 2001-11-14
CZ294385B6 true CZ294385B6 (cs) 2004-12-15

Family

ID=4529494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011229A CZ294385B6 (cs) 2000-04-07 2001-04-04 Oftalmologické prostředky

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6677304B2 (cs)
EP (1) EP1142566B1 (cs)
JP (1) JP2001316284A (cs)
CN (1) CN1185009C (cs)
AR (1) AR028291A1 (cs)
AT (1) ATE250924T1 (cs)
AU (1) AU778858B2 (cs)
BR (1) BR0101332A (cs)
CA (1) CA2342133C (cs)
CZ (1) CZ294385B6 (cs)
DE (1) DE60100866T2 (cs)
DK (1) DK1142566T3 (cs)
ES (1) ES2206363T3 (cs)
IL (1) IL142268A (cs)
PL (1) PL201055B1 (cs)
PT (1) PT1142566E (cs)
SK (1) SK285220B6 (cs)
TR (1) TR200302105T4 (cs)
ZA (1) ZA200102769B (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2445763A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions
US20030157161A1 (en) * 2001-05-01 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents
US7354574B2 (en) 2002-11-07 2008-04-08 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
FR2848106B1 (fr) * 2002-12-06 2006-11-17 Oreal Composition de teinture pour fibres keratiniques comprenant un alcool gras non oxyalkylene, un colorant d'oxydation, un polymere associatif et un amide d'une alcanolamine et d'un acide gras en c14-c30.
US7326256B2 (en) 2002-12-06 2008-02-05 L'ORéAL S.A. Composition for the oxidation dyeing of keratin fibers, comprising at least one non-oxyalkenylated fatty alcohol, at least one oxidation dye, at least one associative polymer, and at least one amide of an alkanolamine and a C14-C30 fatty acid
JP2004262777A (ja) * 2003-02-27 2004-09-24 Shiseido Co Ltd アセチル化ヒアルロン酸含有眼用医薬組成物
US20050196370A1 (en) * 2003-03-18 2005-09-08 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye
WO2004096261A1 (es) * 2003-05-02 2004-11-11 Arturo Jimenez Bayardo Metodo para preparar una solucion acuosa de ciclosporina-a y solucion acuosa resultante
US7947295B2 (en) * 2003-06-13 2011-05-24 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
US7083802B2 (en) 2003-07-31 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
JP2007505932A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 マクサイト， インコーポレイテッド 経強膜送達
US7083803B2 (en) 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US7087237B2 (en) 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
CN100548271C (zh) * 2004-01-20 2009-10-14 阿勒根公司 用于眼部的局部治疗、并优选包括有曲安奈德及透明质酸的组合物
US7135455B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Allergan, Inc Methods for the therapeutic use of cyclosporine components
WO2006067608A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Laboratoire Medidom S.A. Aqueous formulations based on sodium hyaluronate for parenteral use
WO2006086750A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Liquid formulations for treatment of diseases or conditions
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
CN100478025C (zh) * 2005-03-25 2009-04-15 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法
CA2611909C (en) * 2005-07-01 2014-01-07 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Composition for treatment of corneal disease
US20070014760A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Peyman Gholam A Enhanced recovery following ocular surgery
PL1904056T3 (pl) 2005-07-18 2009-09-30 Minu Llc Zastosowanie makrolidu do przywracania czucia rogówkowego
US7501393B2 (en) 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
KR101411067B1 (ko) 2005-10-12 2014-06-27 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 점막에 적용하는 작용제 및 그것의 제조 방법
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
ZA200804550B (en) 2005-11-09 2009-08-26 Combinatorx Inc Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
US8492400B2 (en) 2006-02-09 2013-07-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Stable formulations, and methods of their preparation and use
WO2007095486A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Allergan, Inc. Methods of treating blepharospasm using cyclosporine components
US20070212420A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical formulations comprising polyanionic materials and zinc-based preservatives
CN101443004B (zh) 2006-03-23 2013-03-06 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂
WO2008002582A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Riolan Technologies, Inc. Ultraviolet absorbing ophthalmic compositions
US9561178B2 (en) 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
AU2016203191B2 (en) * 2006-07-25 2018-03-01 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
WO2008035246A2 (en) 2006-07-28 2008-03-27 Novagali Pharma Sa Compositions containing quaternary ammonium compounds
CN101896160A (zh) * 2006-10-17 2010-11-24 阿勒根公司 环胞菌素组合物
JP2010522774A (ja) * 2007-03-30 2010-07-08 フォベア、ファルマスティカル、ソシエテ、アノニム 血管新生眼疾患を治療するための方法
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
US8435544B2 (en) 2007-10-08 2013-05-07 Lux Biosciences, Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors
BRPI0819081A8 (pt) * 2007-10-08 2016-08-30 Fovea Pharmaceuticals Sa Formulação oftálmica aquosa, processo para preparar a mesma, e, método para inibir, tratar ou prevenir doenças oculares e doença ou condição relacionada, em um paciente em necessidade de tal tratamento
US20100016219A1 (en) * 2008-07-19 2010-01-21 Jerry Zhang Ophthalmic compositions containing solubilized cyclosporin
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
GB0904423D0 (en) * 2009-03-14 2009-04-29 Univ Strathclyde Improving the solubility of chemicals
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2432472B1 (en) 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
WO2010144194A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Lux Biosciences, Inc. Topical drug delivery systems for ophthalmic use
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
AR084691A1 (es) 2010-05-21 2013-06-05 Incyte Corp Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US20130123194A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-16 Allergan, Inc. Autoclavable suspensions of cyclosporin a form 2
US8785394B2 (en) * 2011-11-15 2014-07-22 Allergan, Inc. Sustained action formulation of cyclosporin form 2
FR2988297B1 (fr) * 2012-03-22 2014-03-28 Thea Lab Solution ophtalmique aqueuse a base de ciclosporine a sans conservateur
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
TWI761825B (zh) 2012-11-15 2022-04-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
MX384910B (es) 2013-03-06 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
EP4137139A1 (en) 2013-07-10 2023-02-22 Matrix Biology Institute Compositions of hyaluronan with high elasticity and uses thereof
SG11201600815WA (en) 2013-08-07 2016-03-30 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
BR112017001017A2 (pt) * 2014-07-18 2018-01-23 Allergan Inc composições em suspensão de ciclosporina a para injeção subconjuntival e periocular
ES2871199T3 (es) 2015-09-24 2021-10-28 Matrix Biology Inst Composiciones de hialuronano de alta elasticidad y métodos de uso de las mismas
KR101635915B1 (ko) * 2016-02-15 2016-07-04 삼천당제약주식회사 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물
ES2909998T3 (es) * 2016-10-14 2022-05-11 I Com Medical Gmbh Método para establecer, restablecer y preservar la homeostasis de la superficie ocular
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
WO2019060696A1 (en) * 2017-09-25 2019-03-28 Surface Pharmaceuticals, Inc. OPTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF OCULAR SURFACE DISEASE
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP7393348B2 (ja) 2018-01-30 2023-12-06 インサイト・コーポレイション （１－（３－フルオロ－２（トリフルオロメチル）イソニコチニル）ピぺリジン―４－オン）を作製するためのプロセス及び中間体
CA3095460A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Mati Therapeutics, Inc. Ophthalmic drug sustained release formulation and uses for dry eye syndrome treatment
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
CN113473970A (zh) * 2018-12-27 2021-10-01 瑟菲斯眼科股份有限公司 用以治疗眼表疾病的眼科药物组合物和方法
WO2021008668A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Pharmathen S.A. Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing cyclosporine
BR112022009710A2 (pt) 2019-11-22 2022-08-09 Incyte Corp Terapia de combinação compreendendo um inibidor de alk2 e um inibidor de jak2
EP3988122A4 (en) * 2019-12-17 2023-01-18 Yizhou (Shanghai) Biological Medicine Co, Ltd. USE OF TRANSTHYRETIN FOR INTRODUCTION TO THE EYE AND MAKING DROPS
KR20220157405A (ko) * 2020-03-23 2022-11-29 키오라 파마슈티칼스, 인크. 안구 병태의 치료를 위한 조성물 및 방법
GR1010012B (el) 2020-05-12 2021-05-27 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον κυκλοσπορινη
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US12102632B2 (en) 2020-08-26 2024-10-01 Somerset Therapeutics, Llc Quinolone dispersions
US11510930B2 (en) * 2020-08-26 2022-11-29 Somerset Therapeutics, Llc Gatifloxacin, prednisolone, and bromfenac compositions and methods
US12440510B2 (en) 2021-05-10 2025-10-14 Surface Ophthalmics, Inc. Use of chondroitin sulfate for relieving ocular pain
WO2022240598A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Surface Ophthalmics, Inc. Use of chondroitin sulfate for relieving ocular pain
TWI868812B (zh) * 2022-07-20 2025-01-01 日商旭化成股份有限公司 玻尿酸衍生物醫藥組合物及醫藥組合物之製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US592048A (en) * 1897-10-19 Drill-press
KR920003601B1 (ko) * 1987-09-03 1992-05-04 유니버시티 어브 죠지아 리서취 화운데이션 인코포레이티드 점안 싸이클로스포린(cyclosporin)의 조성물
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
JPH0558906A (ja) * 1991-09-06 1993-03-09 Sankyo Co Ltd シクロスポリン点眼製剤
SG45449A1 (en) * 1992-05-13 1998-01-16 Sandoz Ltd Ophthalmic compositions
US5474979A (en) * 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
US5739105A (en) * 1994-06-01 1998-04-14 Yuhan Corporation Cyclosporin containing composition and process for the preparation thereof
JPH1160505A (ja) * 1997-05-20 1999-03-02 Senju Pharmaceut Co Ltd 防腐組成物

Also Published As

Publication number Publication date
BR0101332A (pt) 2001-11-06
DE60100866D1 (de) 2003-11-06
CN1317342A (zh) 2001-10-17
EP1142566B1 (fr) 2003-10-01
TR200302105T4 (tr) 2004-02-23
US6953776B2 (en) 2005-10-11
PT1142566E (pt) 2004-02-27
EP1142566A1 (fr) 2001-10-10
ATE250924T1 (de) 2003-10-15
PL201055B1 (pl) 2009-03-31
AU3340401A (en) 2001-10-11
PL346926A1 (en) 2001-10-08
DK1142566T3 (da) 2004-02-09
CA2342133A1 (en) 2001-10-07
ES2206363T3 (es) 2004-05-16
IL142268A (en) 2007-08-19
DE60100866T2 (de) 2004-07-29
SK285220B6 (sk) 2006-09-07
AU778858B2 (en) 2004-12-23
SK4602001A3 (en) 2001-11-06
JP2001316284A (ja) 2001-11-13
AR028291A1 (es) 2003-04-30
US20040106546A1 (en) 2004-06-03
CN1185009C (zh) 2005-01-19
IL142268A0 (en) 2002-03-10
CA2342133C (en) 2011-02-01
US20010041671A1 (en) 2001-11-15
CZ20011229A3 (cs) 2001-11-14
ZA200102769B (en) 2001-10-05
US6677304B2 (en) 2004-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6677304B2 (en) Ophthalmic formulations
AU2017380769B2 (en) Compositions comprising tacrolimus for the treatment of intraocular inflammatory eye diseases
US5369095A (en) Compositions and method comprising substituted glycosides as mucus membrane permeation enhancers
EP2094281A2 (en) Use of lipid conjugates in the treatment of diseases or disorders of the eye
PT844868E (pt) Composicoes contendo o-carboxialquil quitosano e utilizacao em oftalmologia
EP3365022A1 (en) Pharmaceutical formulations that form gel in situ
EP1058560A1 (en) Topical ophthalmic preparations containing immunosuppressive agents
MX2007015957A (es) Composiciones de peptido lkktet y/o lkktnt que estan liofilizadas o en una forma capaz de ser liofilizada.
US20130023492A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising plant-based polysaccharides and uses thereof
Bernatchez et al. Use of hyaluronic acid in ocular therapy
US20140322193A1 (en) Therapies for Disorders of the Cornea and Conjunctiva
AU2006260184B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for corneal/conjunctival disease
EP4039248B1 (en) Ophthalmic composition
EP3127543B1 (en) Ophthalmic formulations comprising oligosaccharides
DK3229780T3 (en) Ophthalmic composition for use in the treatment of dry eye syndrome
JPH04504258A (ja) モノアシルホスホグリセリド類を使用して眼薬の角膜への浸透を増強する方法
RU2517033C1 (ru) Композиция для комплексного лечения больных с первичной открытоугольной глаукомой и заболеваниями глазной поверхности
US20120164213A1 (en) Time-release and micro-dose formulations for topical application of estrogen and estrogen analogs or other estrogen receptor modulators in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
CA2567418C (en) Viscous agent for ophthalmic use
WO2009013563A2 (en) Use of lipid conjugates in the treatment of diseases or disorders of the eye
WO2003011305A1 (en) Composition of glycosaminoglycan and a peroxide for the treatment of dry eye
CN101657204A (zh) 脂质缀合物在治疗眼睛疾病或病症中的用途
Singh et al. Surface chemical aspects of ocular drug delivery systems

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150404