ES2206363T3 - Formulaciones oftalmicas a base de ciclosporina, de acido hialuronico y de polisorbato. - Google Patents

Formulaciones oftalmicas a base de ciclosporina, de acido hialuronico y de polisorbato.

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ES2206363T3
ES2206363T3 ES01107223T ES01107223T ES2206363T3 ES 2206363 T3 ES2206363 T3 ES 2206363T3 ES 01107223 T ES01107223 T ES 01107223T ES 01107223 T ES01107223 T ES 01107223T ES 2206363 T3 ES2206363 T3 ES 2206363T3
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Abstract

Formulación oftálmica tópica en forma de una solución acuosa que comprende una ciclosporina, ácido hialurónico o una de sus sales, y polisorbate 80.

Description

Formulaciones oftálmicas a base de ciclosporina, de ácido hialurónico y de polisorbato.
La presente invención se refiere a una formulación oftálmica tópica que comprende una ciclosporina.
Las ciclosporinas representan una clase de oligopéptidos cíclicos no polares que tienen numerosas propiedades farmacológicas.
Son particularmente más conocidos por su actividad inmunosupresora y antiinflamatoria, y han sido también descritos como efectivos para aumentar o restablecer la secreción de las lágrimas por la glándula lagrimal en pacientes que sufren de queratoconjuntivitis seca inmunomediada.
Las ciclosporinas de origen natural, que en su mayoría comprenden ciclosporina A y en su minoría las ciclosporinas B a I, pueden ser obtenidas del hongo Trichoderma polysporum.
Del mismo modo que un gran número de sus análogos e isómeros, las ciclosporinas pueden también ser obtenidas por síntesis.
La ciclosporina más ampliamente estudiada y utilizada en farmacia entre las ciclosporinas es la ciclosporina A.
La actividad de una ciclosporina y particularmente de la ciclosporina A, para incrementar o restablecer la secreción de las lágrimas por la glándula lagrimal, podría ser mejorada mediante la mejora de la absorción de la ciclosporina en la glándula lagrimal.
Debido a la muy baja solubilidad de las ciclosporinas en agua (20 a 30 \mug/ml para la ciclosporina A), ha sido muy dificultoso preparar una composición oftálmica que contenga una ciclosporina disuelta en un medio acuoso.
Es por esta razón que las ciclosporinas, conocidas por ser lipófilas, han sido principalmente utilizadas en formulaciones de base oleosa.
La patente US-A-4 839 342 describe una composición oftálmica tópica que contiene una ciclosporina, particularmente ciclosporina A, y un excipiente, para incrementar la producción lagrimal en pacientes que sufren de una carencia de lágrimas en los ojos a causa de una disfunción en las glándulas lagrimales. Los excipientes descritos específicamente son aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de ricino polietoxilado, aceites minerales, vaselinas, dimetilsulfóxido, un alcohol, liposomas, aceites de silicona o sus mezclas.
La patente FR-A-2 638 089 describe una composición oftálmica tópica que contiene una ciclosporina como la sustancia activa y como vehículo, un aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de sésamo y aceite de germen de maíz, así como una vaselina, para tratar enfermedades y estados inmunológicos o inflamatorios que afectan el ojo, y particularmente la queratoconjuntivitis seca KCS o los ojos secos.
Sin embargo, las formulaciones oftálmicas tópicas de base oleosa presentan desventajas tales como una sensación desagradable en los ojos, o producen una visión turbia. Además los aceites pueden reforzar los síntomas de ojos secos.
Además, las formulaciones oftálmicas tópicas de base oleosa que contienen ciclosporina son físicamente inestables, porque las ciclosporinas tienden a sufrir cambios conformacionales y a precipitar.
Además, estas formulaciones tienen una baja biodisponibilidad y baja tolerancia del ojo, que se manifiesta por una irritación de los ojos.
Con el fin de minimizar algunas de las desventajas anteriormente mencionadas tales como la falta de confort en el uso, y para mejorar la biodisponibilidad y la tolerabilidad de las formulaciones, se ha propuesto en la solicitud WO 95/31211 reducir la cantidad de aceite y dispersar la fase oleosa en agua para formar una emulsión, que dio una formulación oftálmica tópica en forma de una emulsión basada en agua y aceite comprendiendo una ciclosporina mezclada con un triglicérido que contiene ácidos grasos de cadena larga tales como aceite de ricino y polisorbate 80. Esta formulación también contiene un emulsionante, por ejemplo Pemulen®.
En el documento JP-A-05 058906, ha sido descrita una composición oftálmica acuosa (gotas oculares), que contiene ciclosporina A y una sustancia tensioactiva, elegida entre el polisorbate 80, unos ésteres de ácidos grasos polioxietilenados y unas mezclas de éstos.
También con el fin de eliminar los problemas de la precipitación de ciclosporina al mismo tiempo que mejorar la biodisponibilidad y tolerabilidad de la formulación, se ha propuesto en la patente US-A-5 951 971 (WO93/23010) una formulación oftálmica tópica acuosa, que está exenta de aceite, que comprende una ciclosporina en una concentración de 0,01 a 0,075% (p/v), agua y un tensioactivo en una cantidad de 0,1 a 3% (p/v) destinado a mejorar la solubilidad de la ciclosporina en agua y seleccionado entre los ésteres de ácidos grasos polioxietilenados, los éteres de alquilfenilo polioxietilenados, los éteres de alquilo polioxietilenados y sus mezclas. De acuerdo con la patente US-A-5 951 971, se ha hallado que el polisorbate 80, también conocido como Tween 80, no es apropiado como tensioactivo, porque carece de una actividad suficiente para solubilizar una ciclosporina en agua en las concentraciones deseadas.
El objetivo de la presente invención es eliminar las desventajas anteriormente mencionadas y particularmente los problemas de estabilidad física, y sobre todo mejorar la biodisponibilidad de la formulación en la conjuntiva, córnea y la glándula lagrimal así como la tolerancia del ojo a la formulación, proporcionando una formulación oftálmica tópica a base de agua que contiene una ciclosporina.
Este objetivo fue alcanzado cuando los inventores hallaron que la presencia de ácido hialurónico y de polisorbate 80 en una formulación oftálmica acuosa conteniendo ciclosporina permitía, sorprendentemente, solubilizar la ciclosporina al mismo tiempo que mejoraba la biodisponibilidad de la formulación en la conjuntiva, la córnea y la glándula lagrimal y la tolerancia del ojo a la formulación cuando esta formulación es administrada por vía tópica en los ojos.
El ácido hialurónico es un mucopolisacárido de origen biológico, que está ampliamente extendido en la naturaleza. Está presente en particular en diferentes tejidos animales tales como los cordones umbilicales, el líquido sinovial, el humor vítreo, las crestas de gallo y diversos tejidos conjuntivos tales como la piel y los cartílagos.
Químicamente, el ácido hialurónico es un miembro de los glicosaminoglicanos y está compuesto por grupos alternados y repetidos de ácido D-glucurónico y N-acetil-D- glucosamina formando una cadena lineal que tiene un peso molecular que va hasta 13 x 10^{6} daltons.
El uso farmacéutico del ácido hialurónico o una de sus sales, y particularmente del hialuronato de sodio, ha sido descrito ampliamente en la literatura.
Ya que el ácido hialurónico o una sal de éste es una sustancia no inmunogénica y tiene propiedades hidrófilas y viscoelásticas, ha sido utilizado desde hace muchos años como sustituto del fluido vítreo del ojo o como un medio de ayuda en la cirugía del ojo, como se describe por ejemplo en la patente US-A-4 141 973.
También se han descrito otras aplicaciones del ácido hialurónico en oftalmología.
Así, la solicitud EP-A-0 698 388 describe una composición oftálmica acuosa que comprende una sal de ácido hialurónico a una concentración de 0,05 a 2% como agente que incrementa la viscosidad para ser utilizado como lágrimas artificiales.
La solicitud WO-A-89/ 01 772 describe una composición oftálmica tópica a base de aceite que contiene una ciclosporina, destinada a incrementar o restablecer la secreción de lágrimas por la glándula lagrimal. El ácido hialurónico es mencionado en una lista de productos que pueden ser incorporados en la formulación como aditivos o agentes activos adicionales.
De acuerdo con un primer aspecto, el objeto de la presente invención es una formulación oftálmica tópica a base agua que comprende una ciclosporina, ácido hialurónico o una de sus sales, y polisorbate 80.
De acuerdo con un segundo aspecto, el objeto de la presente invención es la utilización de una ciclosporina en asociación con ácido hialurónico o una de sus sales y polisorbate 80 para la preparación de una formulación a base de agua destinada a una utilización oftálmica tópica.
La presente invención proporciona, en consecuencia, una formulación oftálmica en forma de una solución acuosa en la cual la ciclosporina está solubilizada en una forma micelar, que es estable y que tiene una buena biodisponibilidad en la conjuntiva, la córnea y la glándula lagrimal y el humor acuoso así como una tolerancia del ojo considerablemente mejorada con respecto a las formulaciones en las que la ciclosporina está solubilizada en una emulsión agua-aceite.
Otras ventajas de la presente invención resultarán evidentes de la siguiente descripción detallada de la invención.
En la presente solicitud, el término "ciclosporina" debe entenderse que incluye cualquier miembro individual de la clase de las ciclosporinas y sus mezclas, a menos que se especifique una ciclosporina en particular.
Debe también observarse que en la presente solicitud, el término "ácido hialurónico" significa indiferentemente el ácido hialurónico en su forma ácida o en la forma de una de sus sales.
De conformidad con la presente invención, la formulación de la presente invención contiene una ciclosporina, ácido hialurónico o una de sus sales, y polisorbate 80.
La formulación de acuerdo con la presente invención comprende preferiblemente 0,02 a 2% en peso de ciclosporina, 0,01 a 2% en peso de ácido hialurónico o una de sus sales, y 0,5 a 40% en peso de polisorbate 80, basado en el peso total de la formulación.
Las ciclosporinas que pueden estar contenidas en la formulación de la presente invención pueden ser de origen natural o sintético.
De acuerdo con una realización preferida, la ciclosporina contenida en la formulación es una ciclosporina A.
Una ciclosporina A que puede ser utilizada para preparar la formulación de la presente invención es por ejemplo una ciclosporina A comercial que proviene de SIGMA en Suiza.
El ácido hialurónico contenido en la formulación puede estar tanto en su forma ácida como en la forma de una de sus sales, tales como un hialuronato de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo el hialuronato de sodio, el hialuronato de potasio, el hialuronato de magnesio, el hialuronato de calcio u otros.
El ácido hialurónico o su sal tendrá preferiblemente un peso molecular promedio que no está por debajo de 1.000.000 daltons, y más preferiblemente un peso molecular promedio en la gama de 1.300.000 a 3.000.000 daltons. El peso molecular es preferiblemente de aproximadamente 1.700.000 daltons.
Preferiblemente, el ácido hialurónico estará en la forma de hialuronato de sodio.
El polisorbate 80, también conocido como Tween 80, es un monooleato de sorbitán polioxietilenado conocido por su uso como tensioactivo.
Un polisorbate 80 que puede ser utilizado para preparar la formulación de la presente invención es por ejemplo un polisorbate 80 comercial que proviene por ejemplo de SIGMA.
En una realización particularmente preferida, la composición comprende 0,2% en peso de ciclosporina A, 0,1% en peso de ácido hialurónico y 5% en peso de polisorbate 80, basado en el peso total de la formulación.
La formulación de la presente invención puede contener entre otros unos aditivos tales como el sorbitol, que es utilizado como un agente isosmótico. El sorbitol tiene la ventaja de tener un volumen hidrodinámico mayor que el del NaCl por ejemplo. Otros posibles aditivos son el manitol, los polialcoholes y los cloruros de sodio y potasio.
A fin de que la formulación de la presente invención sea fisiológicamente aceptable, debería preferiblemente tener un pH en la gama de 6,5 a 7,5 y una osmolalidad en una gama de 290 a 310 mOsm/l, preferiblemente 300 mOsm/l.
La formulación de la presente invención puede ser acondicionada en monodosis.
La formulación tópica de la presente invención es administrada en el ojo en forma de gotas, y es útil para aumentar o restablecer la secreción de lágrimas por la glándula lagrimal, y también para estimular o restablecer la actividad de la glándula lagrimal, particularmente en pacientes que sufren queratoconjuntivitis seca, síndrome de ojos secos, síndrome Sjögren, queratoconjuntivitis vernal crónica y como profiláctico postoperatorio de cirugía queratoplástica.
Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención y sus ventajas. En ningún caso deben ser considerados como limitativos del alcance de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplos de formulaciones de acuerdo con la presente invención se presentan en la Tabla 1 siguientes.
La formulación Comp. 1 es una formulación de referencia que no contiene ciclosporina.
TABLA 1
Formulación constituyentes 1 2 3 4 5 Comp.1
Ciclosporina A (%) 0,02 0,10 0,20 0,50 2,00 - - -
Hialuronato de Sodio (%) 0,05 0,10 0,10 0,10 0,20 0,10
Tween 80 (%) 0,05 2,50 5,00 10,00 20,00 5,00
Na_{2}HPO_{4} \cdot 12H_{2}O (%) 0,08 0,08 0,08 0,10 0,15 0,08
Sorbitol (%) 5,46 5,35 5,16 4,70 3,76 5,25
Agua purificada q.s. para 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
pH 7,0-7,4 7,0-7,4 7,0-7,4 7,0-7,4 7,3-7,4 7,0-7,4
mOsm/l 295-305 295-305 295-305 295-305 295-305 295-305
Las formulaciones 1 a 5 y la Comp. 1 han sido sometidas a ensayos para evaluar la tolerabilidad ocular, y las formulaciones 1 a 5 han sido sometidas a un ensayo de estabilidad.
Tolerabilidad ocular de las formulaciones 1 a 5 y Comp. 1
La evaluación de la tolerabilidad local de las formulaciones 1 a 5 y Comp. 1 se llevó a cabo con conejos albinos de Nueva Zelanda (6 por cada grupo, 3 machos y 3 hembras), a los cuales se les administraron 12 instilaciones de 0,1 ml cada una de la formulación a ser ensayada, en intervalos de 30 minutos en la arcada conjuntival derecha.
El estado de los tejidos oculares fue evaluada de conformidad con el test de Draize (S.C. Gad y C.P. Chengelis, "Ocular Irritation Test", en Acute Toxicology Testing, The Telford Press, Caldewell NJ USA, pp. 51-80). El test fue llevado a cabo 30 min después de la última instilación. Las lecturas fueron tomadas por dos observadores totalmente ignorantes del tratamiento que atribuyeron puntos arbitrarios para el estado de la conjuntiva (palpebral y bulbar), de la córnea y del iris.
El ojo tratado fue también sometido al test de la fluoresceína, de acuerdo con el procedimiento siguiente. Cuarenta minutos después de la última instilación de la formulación que era ensayada, y después del test de Draize, se instiló en el ojo a ser tratado una solución conteniendo 2% de fluoresceína en suero fisiológico, y el exceso de fluoresceína se eliminó lavando el ojo con suero fisiológico estéril. Los tejidos oculares han sido a continuación observados cuidadosamente para evaluar la cantidad de fluoresceína que había sido absorbida. Con esta evaluación, para la cual se utilizó una lámpara de ranura, pudo demostrarse que todas las formulaciones tuvieron buena tolerabilidad, esto es, las formulaciones 1 a 5 conteniendo ciclosporina A y la formulación Comp. 1 que no contenía ciclosporina A.
En el test de Draize, la córnea y el iris siempre presentaron un aspecto normal. La conjuntiva fue hallada normal, sin edema o secreción, excepto que en cada uno de los tres grupos de conejos tratados con las formulaciones 3, 4 y 5 que contenían 0,20, 0,5 y 2% de ciclosporina A, respectivamente, 2 de los 6 ojos tratados presentaban una hiperemia de los vasos en la región central, lo cual de acuerdo con el test de evaluación corresponde a una tolerabilidad aún mejor.
En el test de la fluoresceína, no había ninguna diferencia entre las diferentes formulaciones; ninguno de los ojos tratados había absorbido la fluoresceína.
Estabilidad de las formulaciones 1 a 5 de la presente invención
Se encontró que todas las formulaciones eran estables a temperatura ambiente, y no se produjo precipitación de ciclosporina A en ninguna de las formulaciones 1 a 5 dentro de los 12 meses siguientes a la preparación de la formulación.
La formulación 3 de la presente invención ha sido comparada a continuación con una emulsión del tipo aceite-agua con respecto a la biodisponibilidad de la ciclosporina A en los tejidos oculares y a la tolerabilidad del ojo.
Comparación entre la Formulación 3 de la presente invención y una emulsión de tipo aceite-agua
La formulación 3 de la presente invención fue comparada con una emulsión aceite- agua llamada CYCLOIL, la cual es una formulación de acuerdo a la solicitud de patente WO-A-95/31211, con respecto a la tolerabilidad ocular y a la biodisponibilidad de la ciclosporina A en los tejidos similares.
La composición de estas dos formulaciones está resumida en la siguiente Tabla 2.
TABLA 2
Constituyentes Formulación
3 CYCLOIL
Ciclosporina A (%) 0,20 0,20
Hialuronato de Sodio (%) 0,10 - -
Aceite de ricino (%) - - 1,25
Tween 80 (%) 5,00 1,00
Glicerina (%) - - 2,00
TABLA 2 (continuación)
Constituyentes Formulación
3 CYCLOIL
Pemulen® TR-2 (%) - - 0,05
Na_{2}HPO_{4} \cdot 12H_{2}O (%) 0,08 - -
Sorbitol (%) 5,16 - -
Agua purificada, q.s. para: 100 ml 100 ml
pH 7,0-7,4 7,0-7,4
mOsm/l 295-305 290-310
Biodisponibilidad Ocular
En este experimento, las concentraciones de la ciclosporina A fueron determinadas en la conjuntiva, la córnea, el humor acuoso y la glándula lagrimal después de la administración tópica de las dos formulaciones, esto es, la Formulación 3 de la presente invención y el CYCLOIL.
Los ensayos fueron llevados a cabo con conejos machos albinos de Nueva Zelanda. Los conejos fueron divididos en dos grupos de 15 conejos y tratados en ambos ojos con 50 \mul por ojo, con las dos formulaciones a ser ensayadas. Se tomó muestra de la conjuntiva, la córnea, el humor acuoso y la glándula lagrimal, a 1, 3, 6, 12 y 24 horas después de la instilación, cada vez de tres conejos para los dos grupos, después de sacrificar los animales. Los ojos fueron enucleados y lavados con solución fisiológica antes de ser sometidos a una extracción del humor acuoso (aproximadamente 400 \mul), córnea (aproximadamente 120 mg), conjuntiva (aproximadamente 120 mg), y glándula lagrimal (aproximadamente 800 mg).
La determinación cuantitativa de la ciclosporina A fue realizada mediante HPLC de fase inversa con elución isocrática y detección por espectroscopia UV. El cromatógrafo fue un instrumento Varian, y las condiciones cromatográficas fueron como sigue:
- columna: C18,60 x 4,6 mm, 3 \mum (Alltech)
- fase móvil: acetonitrilo/isopropanol/H_{2}O (66/2/32)
- velocidad de flujo: 0,7 ml/min
- temperatura de columna: 72ºC
- detección: UV 205 nm (0,1-0,002 AUFS)
- volumen de inyección: 24-50 \mul
- tiempo de retención: 9,1 min
Las muestras a ser cromatografiadas fueron preparadas como sigue:
Humor acuoso
Se agregaron 150 \mul de acetonitrilo a 300 \mul del humor acuoso y la solución así obtenida fue agitada con el vortex durante aproximadamente 1 min, luego fue centrifugada durante 3 min a 3000 g. El sobrenadante fue transferido a un frasco, tratado con 15 mg de ZnSO_{4} y 15 mg de CdSO_{4}, agitado con el vortex durante 1 min, y centrifugado durante 2 min a 2000 g. La fase orgánica fue filtrada en 0,45 \mum, y 50 a 75 \mul fueron inyectados dentro de la columna.
Córnea, conjuntiva y glándula lagrimal
Estos tejidos fueron pesados exactamente, homogeneizados en frío con metanol (aproximadamente 1,0 ml), centrifugados a 3000 g durante 15 min, el sobrenadante fue tomado con metanol (aproximadamente 1 ml) y secado bajo vacío a aproximadamente 40ºC, el residuo fue tomado con acetonitrilo (150 \mul), tratado con (NH_{4})_{2}SO_{4} anhidro, agitado con el vortex durante 1 min, y centrifugado durante 2 min a 2000 g. La fase orgánica fue filtrada en 0,45 \mum, y 50 a 75 \mul fueron inyectados dentro de la columna.
\newpage
Procedimiento analítico
Las concentraciones de ciclosporina A en la conjuntiva, la córnea, la glándula lagrimal y el humor acuoso de los conejos se presentan en las Tablas 3 a 6.
Concentraciones de ciclosporina A en la conjuntiva
La Tabla 3 siguiente muestra las concentraciones (ng/g) de ciclosporina A en la conjuntiva de los conejos tratados con la Formulación 3 de la presente invención y con el CYCLOIL, 1, 3, 6, 12 y 24 horas después de la instilación de 50 \mul dentro del saco conjuntival de ambos ojos.
TABLA 3
Formulación 3 (invención) CYCLOIL (comparación)
Concentración 1 hora después de la 1170 \pm 170 820 \pm 155
instilación (ng/g)
Concentración 3 horas después de la 900 \pm 215 713 \pm 187
instilación (ng/g)
Concentración 6 horas después de la 616 \pm 102 370 \pm 78
instilación (ng/g)
Concentración 12 horas después de la 502 \pm 95 250 \pm 70
instilación (ng/g)
Concentración 24 horas después de la 198 \pm 40 75 \pm 25
instilación (ng/g)
AUC_{0-24}(ng.g^{-1}.h^{-1}) 12483 \pm 234 7378 \pm 1891
C_{máx} (ng/g) 1170 \pm 170 820 \pm 155
T_{máx} (horas) 1 1
Como se puede ver en la Tabla 3 anterior, la Formulación 3 de la presente invención garantiza una mejor biodisponibilidad de la ciclosporina a nivel de la conjuntiva en todas las ocasiones en que fueron tomadas las muestras, al compararse con la formulación CYCLOIL.
La concentración máxima es encontrada después de la primera hora, aunque se puede suponer que las concentraciones de ciclosporina absolutas más altas en la conjuntiva se encontrarían justo después de la instilación.
la Formulación 3 a base de agua de la presente invención garantiza concentraciones de ciclosporina A, las cuales en todas las muestras son siempre más altas con respecto a la emulsión agua-aceite CYCLOIL.
Las AUC (Area Under the Curve) son respectivamente 12483 \pm 234 ng.g^{- 1}.h^{-1} para la Formulación 3 de la presente invención, y 7378 \pm 1891 ng.g^{-1.}h^{- 1} para la emulsión aceite-agua CYCLOIL.
Lo mismo se produce a nivel de la córnea.
Concentraciones de ciclosporina A en la córnea
La Tabla 4 muestra concentraciones de ciclosporina A (ng/g) en la córnea de conejos tratados con la Formulación 3 de la presente invención y con CYCLOIL s base de aceite, 1 3, 6, 12 y 24 horas después de la instilación de 50 \mul dentro del saco conjuntival de ambos ojos.
TABLA 4
Formulación 3 (invención) CYCLOIL (comparación)
Concentración 1 hora después de la 2995 \pm 750 2070 \pm 1115
instilación (ng/g)
Concentración 3 horas después de la 3350 \pm 920 1991 \pm 630
instilación (ng/g)
Concentración 6 horas después de la 2520 \pm 870 2420 \pm 870
instilación (ng/g)
Concentración 12 horas después de la 2228 \pm 490 1825 \pm 690
instilación (ng/g)
Concentración 24 horas después de la 1590 \pm 220 450 \pm 190
instilación (ng/g)
AUC_{0-24}(ng.g^{-1}.h^{-1}) 53800 \pm 13070 38097 \pm 1397
C_{máx} (ng/g) 3350 \pm 920 2420 \pm 870
T_{máx} (horas) 3 6
Como puede observarse en la Tabla 4 anterior la concentración máxima del medicamentos se obtiene a la tercera hora para la Formulación 3 de la presente invención (3350 \pm 620 ng/g), y a la sexta hora para el CYCLOIL (2420 \pm 870 ng/g).
La Formulación 3 a base de agua de la presente invención garantiza para todas las extracciones unas concentraciones de ciclosporina A siempre más elevadas con respecto a la emulsión aceite-agua CYCLOIL.
Concentraciones de ciclosporina A en la glándula lagrimal
La Tabla 5 muestra las concentraciones de ciclosporina A (ng/g) en la glándula lagrimal de conejos tratados con la Formulación 3 de la presente invención y con CYCLOIL a base de aceite 1, 3, 6, 12, y 24 horas después de la instilación de 59 \mul en el saco conjuntivo de ambos ojos.
TABLA 5
Formulación 3 (invención) CYCLOIL (comparación)
Concentración 1 hora después de la 88 \pm 29 22 \pm 10
instilación (ng/g)
Concentración 3 horas después de la 149 \pm 45 42 \pm 16
instilación (ng/g)
Concentración 6 horas después de la 135 \pm 33 53 \pm 18
instilación (ng/g)
Concentración 12 horas después de la 54 \pm 22 21 \pm 10
instilación (ng/g)
Concentración 24 horas después de la 38 \pm 19 17 \pm 10
instilación (ng/g)
AUC_{0-24}(ng.g^{-1}.h^{-1}) 1826 \pm 616 668 \pm 286
C_{máx} (ng/g) 149 \pm 45 53 \pm 18
T_{máx} (horas) 3 6
La Formulación 3 a base de agua de la presente invención presenta una concentración máxima de ciclosporina A después de la tercera hora (149 \pm 45 ng/g), mientras que el CYCLOIL presenta una concentración máxima de ciclosporina de 53 \pm 16 ng/g después de la sexta hora.
Como se esperaba, las concentraciones de ciclosporina A en la glándula lagrimal que se han expuesto en la Tabla 5 son netamente más bajas que las obtenidas en la conjuntiva y en la córnea, pero aún exceden siempre los límites de sensibilidad del procedimiento (15 ng/g).
Como puede observarse en lo demostrado anteriormente, la biodisponibilidad de la Formulación 3 de la presente invención es mucho mayor que la del CYCLOIL, y además la ciclosporina A está presente aún 24 horas después de la instilación, aunque a concentraciones más bajas, pero aún medibles. La proporción AUC_{AN\sim 023}/AUC_{cycloil}, que representa la relación de biodisponibilidades, tiene un valor de aproximadamente 3.
Concentraciones de ciclosporina A en el humor acuoso
La Tabla 6 muestra las concentraciones de ciclosporina A (ng/g) en el humor acuoso de los conejos tratados con la Formulación 3 de la presente invención y con el CYCLOIL a base de aceite, 1, 3, 6, 12, y 24 horas después de la instilación de 59 \mul en el saco conjuntivo de ambos ojos.
TABLA 6
Formulación 3 (invención) CYCLOIL (comparación)
Concentración 1 hora después de la 40 \pm 12 12 \pm 13
instilación (ng/g)
Concentración 3 horas después de la 41 \pm 14 18 \pm 7
instilación (ng/g)
Concentración 6 horas después de la 31 \pm 8 22 \pm 11
instilación (ng/g)
Concentración 12 horas después de la 27 \pm 9 16 \pm 4
instilación (ng/g)
Concentración 24 horas después de la 16 \pm 5 14 \pm 2
instilación (ng/g)
AUC_{0-24}(ng.g^{-1}.h^{-1}) 641 \pm 14 390 \pm 119
C_{máx} (ng/g) 41 \pm 14 22 \pm 11
T_{máx} (horas) 3 6
La concentración máxima de ciclosporina instilada en formulación acuosa (la Formulación 3 de la presente invención) se reveló después de la tercera hora (44 \pm 14 ng/ml), mientras que para la emulsión a base de aceite CYCLOIL, la máxima se reveló después de la sexta hora (22 \pm 11 ng/ml).
Las concentraciones de ciclosporina A en el humor acuoso de los conejos tratados mediante instilación de 50 \mul con las dos formulaciones ensayadas probaron ser relativamente bajas al ser comparadas con las de los dos tejidos que constituyen la superficie ocular (córnea y conjuntiva). Sin embargo, para el humor acuoso como para los otros tejidos oculares, la biodisponibilidad de la ciclosporina administrada en formulación acuosa fue mayor que la instilada en emulsión agua-aceite.
Evaluación de tolerabilidad
La tolerabilidad de la Formulación 3 de la presente invención y del CYCLOIL fue evaluada de conformidad con el test de Draize modificado descrito anteriormente.
Dos grupos de 6 animales, cada uno comprendiendo 3 machos y 3 hembras de conejos albinos de Nueva Zelanda, fueron tratados en el ojo derecho llevando a cabo 12 instilaciones de 0,1 ml de las dos formulaciones a ser ensayadas, durante 6 horas con 30 minutos de intervalo de una a la otra.
\newpage
El test de Draize para evaluación de la tolerabilidad fue realizado 30 minutos después de la última instilación. Después de este test, 40 minutos después de la última instilación, se llevó a cabo el ensayo de la fluoresceína. Los resultados de estos dos ensayos se presentan en las Tablas 7 y 8.
En la siguiente Tabla 7, se ha presentado, de acuerdo con el test de Draize, el grado de enrojecimiento de la conjuntiva de los conejos tratados con la Formulación 3 de la presente invención y con CYCLOIL por instilación en el ojo derecho. El enrojecimiento fue evaluado de acuerdo con una escala arbitraria. El tratamiento fue llevado a cabo 12 veces con intervalos de 30 minutos. La evaluación se produjo 30 minutos después de la última instilación.
TABLA 7
Conejo Nro. Sexo Formulación Grado de enrojecimiento de la conjuntiva
1 M 3 0
2 M 3 1
3 M 3 1
4 F 3 0
5 F 3 0
6 F 3 0
Promedio 0,33 \pm 0,52
Incidencia 2/6
7 M CYCLOIL 1
8 M CYCLOIL 1
9 M CYCLOIL 2
10 F CYCLOIL 1
11 F CYCLOIL 1
12 F CYCLOIL 0
Promedio 1,00 \pm 0,63
Incidencia 5/6
Como puede observarse, la Formulación 3 de la presente invención dio enrojecimiento en sólo 2 de 6 casos, con una cierta hiperemia en la región central, mientras que el CYCLOIL a base de aceite mostraba una incidencia de 5 sobre 6 conejos. Con CYCLOIL el grado de enrojecimiento fue débil para 4 conejos, pero 1 hora después de la última instilación, un conejo presentaba una hiperemia difusa de color rojo carmesí donde los vasos individuales eran difíciles de distinguir.
Ninguno de los conejos presentó un edema o secreción superior a la normal a nivel de la conjuntiva.
La siguiente Tabla 8 presenta los grados de hiperemia del iris de los conejos tratados con la Formulación 3 de la presente invención y con CYCLOIL por instilación en el ojo derecho. La hiperemia del iris fue evaluada con la ayuda de una escala arbitraria. El tratamiento fue administrado 12 veces con intervalos de 30 minutos. La evaluación se produjo 30 minutos después de la última instilación.
TABLA 8
Conejo Nro. Sexo Formulación Grado de hiperemia del iris
1 M 3 0
2 M 3 0
3 M 3 1
4 F 3 0
5 F 3 0
6 F 3 0
Promedio 0,17 \pm 0,41
Incidencia 1/6
7 M CYCLOIL 0
8 M CYCLOIL 1
9 M CYCLOIL 1
10 F CYCLOIL 0
11 F CYCLOIL 1
12 F CYCLOIL 0
Promedio 0,50 \pm 0,55
Incidencia 3/6
Sólo un conejo del grupo tratado con la Formulación 3 de la presente invención mostró una hiperemia mínima a cargo de los vasos secundarios del iris, y no de los vasos terciarios.
La incidencia de este tipo muy leve de hiperemia fue de 3 sobre 6 en el grupo tratado con CYCLOIL.
En la tabla 9 siguiente se han representado los grados de opacidad de la córnea de los conejos tratados con la Formulación 3 de acuerdo con la invención y con CYCLOIL, instilados en el ojo derecho. La opacidad fue evaluada de acuerdo con una escala arbitraria. El tratamiento fue administrado 12 veces con intervalos de 30 minutos. La evaluación se produjo 30 minutos después de la última instilación.
TABLA 9
Conejo Nro. Sexo Formulación Grado de opacidad de la córnea
1 M 3 0
2 M 3 0
3 M 3 0
4 F 3 0
5 F 3 0
6 F 3 0
Promedio 0
Incidencia 0/6
TABLA 9 (continuación)
Conejo Nro. Sexo Formulación Grado de opacidad de la córnea
7 M CYCLOIL 0
8 M CYCLOIL 0
9 M CYCLOIL 1
10 F CYCLOIL 0
11 F CYCLOIL 0
12 F CYCLOIL 0
Promedio 0,17 \pm 0,41
Incidencia 1/6
Sólo un conejo del grupo tratado con CYCLOIL ha presentado una zona de opacidad dispersada de la córnea, que sin embargo permita siempre una buena visibilidad del iris.
La Tabla 10 siguiente, se presenta el grado de absorción de fluoresceína en el epitelio de la córnea de conejos tratados con la Formulación 3 de acuerdo con la invención y con CYCLOIL instilados en el ojo derecho. La absorción fue evaluada en base a una escala arbitraria. El tratamiento fue administrado 12 veces con intervalos de 30 minutos. La evaluación se produjo 40 minutos después de la última instilación.
TABLA 10
Conejo Nro. Sexo Formulación Grado de absorción de fluoresceína
1 M 3 0
2 M 3 1
3 M 3 0
4 F 3 0
5 F 3 1
6 F 3 0
Promedio 0,33 \pm 0,52
Incidencia 2/6
7 M CYCLOIL 0
8 M CYCLOIL 1
9 M CYCLOIL 2
10 F CYCLOIL 1
11 F CYCLOIL 0
12 F CYCLOIL 0
Promedio 0,67 \pm 0,82
Incidencia 3/6
Como puede observarse de lo mostrado anteriormente la Formulación 3 de la presente invención es también mejor tolerada en el test de la fluoresceína. De hecho, tres córneas del grupo tratado con CYCLOIL absorbieron fluoresceína, y una de las cuales, del conejo Nro. 9, presentó puntos fluorescentes acentuados, aún cuando las estructuras de los diversos tejidos pudieron aún ser distinguidas, aunque con una pérdida de detalle, si se utilizaba iluminación adecuada.
Sólo 2 de los 6 conejos tratados con la Formulación 3 de la presente invención presentaron escasos puntos fluorescentes pequeños, pero no fue visible ninguna coloración alrededor del borde externo de la pupila.
Los resultados anteriores demuestran claramente, en consecuencia, que la formulación acuosa de acuerdo con la presente invención ha resultado ser, no sólo mejor tolerada sino también más biodisponible que una emulsión aceite-agua a base de aceite de ricino, Tween 80 (polisorbate 80), glicerina y Pemulen®TR-2 (CYCLOIL).

Claims (22)

1. Formulación oftálmica tópica en forma de una solución acuosa que comprende una ciclosporina, ácido hialurónico o una de sus sales, y polisorbate 80.
2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 0,02 a 2% en peso de ciclosporina, 0,01 a 2% en peso de ácido hialurónico o una de sus sales, y 0,5 a 40% en peso de polisorbate 80, basado en el peso total de la formulación.
3. Formulación según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la ciclosporina es una ciclosporina A.
4. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el ácido hialurónico o su sal tiene un peso molecular promedio no inferior a 1.300.000 daltons.
5. Formulación según la reivindicación 4, caracterizada porque el ácido hialurónico o su sal tiene un peso molecular promedio situado en la gama de 1.300.000 a 3.000.000 daltons.
6. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el ácido hialurónico está en forma de hialuronato de metal alcalino o de metal alcalinotérro.
7. Formulación según la reivindicación 6, caracterizada porque el ácido hialurónico está en forma de hialuronato de sodio.
8. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizada porque comprende 0,2% en peso de ciclosporina A, 0,1% en peso de ácido hialurónico o una de sus sales, y 5% en peso de polisorbate 80, basado en el peso total de la formulación.
9. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque comprende además unos aditivos.
10. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilización en forma de gotas para los ojos para aumentar o restablecer la secreción de lágrimas por la glándula lacrimal, para estimular o restablecer la actividad de la glándula lacrimal, y como profilaxia postoperatoria de cirugía queratoplástica.
11. Utilización de una ciclosporina en asociación con el ácido hialurónico o una de sus sales y de polisorbate 80 para la preparación de una formulación oftálmica en forma de solución acuosa destinada a una administración tópica en los ojos para aumentar o restablecer la secreción de las lágrimas por la glándula lacrimal, para estimular o restablecer la actividad de la glándula lacrimal, y como profilaxia postoperatoria de cirugía queratoplástica.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que la formulación comprende 0,02 a 2% en peso de ciclosporina, 0,01 a 2% en peso de ácido hialurónico o una de sus sales, y 0,5 a 40% en peso de polisorbate 80, basado en el peso total de la formulación.
13. Utilización según la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque la ciclosporina es una ciclosporina A.
14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el ácido hialurónico o su sal tiene un peso molecular promedio no inferior a 1.300.000 daltons.
15. Utilización según la reivindicación 14, caracterizada porque el ácido hialurónico o su sal tiene un peso molecular promedio situado en la gama de 1.300.000 a 3.000.000 daltons.
16. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizada porque el ácido hialurónico está en forma de hialuronato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo.
17. Utilización según la reivindicación 16, caracterizada porque el ácido hialurónico está en forma de hialuronato de sodio.
18. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque la formulación está destinada para el tratamiento de una queratoconjuntivitis seca (KCS).
19. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque la formulación está destinada para el tratamiento del síndrome de Sjögren.
20. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque la formulación está destinada para el tratamiento del síndrome del ojo seco.
\newpage
21. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque la formulación está destinada al tratamiento de queratoconjuntivitis vernal crónica.
22. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, caracterizada porque la formulación está destinada a la utilización como profilaxia postoperatoria queratoplástica.
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