JPH06192089A

JPH06192089A - メイラード反応阻害剤

Info

Publication number: JPH06192089A
Application number: JP4359138A
Authority: JP
Inventors: Kunihiro Niigata; 邦宏新形; Tatsuya Maruyama; 龍也丸山; Takenori Kimura; 武徳木村; Satoshi Hayashibe; 敏林辺; Hisataka Shikama; 久隆四釜; Toshiyuki Takasu; 俊行高須; Eiko Hirasaki; 詠子平崎
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-12-25
Filing date: 1992-12-25
Publication date: 1994-07-12

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）（化１）で示されアミジノ
ヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効
成分として含有するメイラード反応阻害剤。【化１】（式中の記号は下記の意味を表わす。Ｒ¹：水素原子、低級アルキル基又はフェニル基。Ｒ²：水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アミノ
基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、又は低級アルコ
キシカルボニル基。Ｘ：窒素原子又は式−ＣＲ³＝で示される基。Ｒ³：水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ハロゲ
ン原子又は低級アルカノイル基。）【効果】メイラード反応を阻害する作用を有し、各種
糖尿病合併症、加齢による疾患の予防及び／又は治療に
有用である。また、化粧品、皮膚外用剤、飲食物、嗜好
物、機能性食品用のメイラード反応阻害剤としても有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アミジノヘテロ環誘導
体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含
有するメイラード反応阻害剤に関する。

【０００２】近年、グルコースによる蛋白の変性が、糖
尿病合併症の発症要因の一つとして大きくクローズアッ
プされてきており、生体内で生ずるメイラード反応に起
因するものと考えられている。メイラード反応は、蛋白
のアミノ基がグルコースで非酵素的に糖化（グリコシル
化）され、初期グリコシル化生成物としてアマドリ転移
生成物が形成され、さらにグリコシル化が進行し蛋白が
架橋し変性して、褐色を呈し難溶でプロテアーゼによる
分解が困難な、進行グリコシル化最終生成物（AGE:Adva
nced GlycationEnd Products ）に至ると考えられてい
る一連の反応である。この反応による非酵素的グリコシ
ル化の進行あるいはＡＧＥ蛋白の生成は、特に高血糖状
態や代謝速度が遅いかあるいは代謝されない蛋白部位で
著しく、糖尿病患者の種々の蛋白部位、例えばヘモグロ
ビン、血清アルブミン、結合組織のコラーゲンやエラス
チン、ミエリン、眼球レンズクリスタリンなどの蛋白の
変性、機能低下や異常をもたらし、網膜症、腎症、心臓
血管系障害、神経障害や白内障などの糖尿病の合併症を
惹き起こす原因の一つとなっていると考えられている。
また、生体内メイラード反応は、老化の機序の一つと考
えられており、加齢による疾患とも密接に関連するもの
と推測されている。従って、メイラード反応を阻害して
非酵素的グリコシル化の亢進やＡＧＥ生成を抑制するこ
とは、糖尿病の各種合併症や老人性疾患などの疾患に極
めて有効であると考えられており、従来よりメイラード
反応阻害活性を有する化合物の開発研究が試みられてい
る。

【０００３】従来、メイラード阻害活性を有する化合物
としては、種々のものが報告されている。とりわけ、本
発明との関連において注目される化合物としては、当該
メイラード反応阻害剤として初めて報告された特開昭６
２−１４２１１４号公報記載のアミノグアニジン、α−
ヒドラジノヒスチジン、リジンやこれらの混合物が挙げ
られる。これらの薬剤は、初期グリコシル化産物である
アマドリ転移生成物のカルボニル部分と反応し、該部分
をブロックすることにより、二次グリコシル化を阻害
し、ひいては蛋白架橋、ＡＧＥ生成を抑制できるもので
あるとしている。

【０００４】一方、本発明によって提供される薬剤の有
効成分であるアミジノヘテロ環誘導体は、C.A., 69:592
51k 、J.Am.Chem.Soc., 74,4562(1952) 、C.A., 78:297
68c、C.A., 87:196219s、Helv.Chim.Acta, 58,761(197
5)、J.Heterocyclic.Chem.,11,691(1974)、特開昭50−1
51872号公報、Arch.Immunol.Ther.Exp., 24,871(197
6)、Heterocycles, 22,2013(1984）、Zh.Obshch.Khim.,
57,584(1987)、及び J.Indian.Chem.Soc.,13,509(1936)
に基本的な化合物が開示されており、そのほとんどが公
知の化合物である。しかしながら、これらの文献にはア
ミジノヘテロ環誘導体がメイラード反応阻害活性を有す
ることについては全く記載されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下、本
発明者らは、従来メイラード反応阻害活性化合物として
公知のものとは構造を異にする下記一般式（Ｉ）（化
２）で示されるアミジノヘテロ環誘導体にメイラード反
応阻害剤としての優れた効果を有することを知見して本
発明を完成させるに至った。

【０００６】

【課題を解決する手段】すなわち、本発明は下記一般式
（Ｉ）で示されるアミジノヘテロ環誘導体又はその製薬
学的に許容される塩を有効成分として含有するメイラー
ド反応阻害剤をその構成とし、該阻害剤の提供を目的と
する。

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中の記号は下記の意味を表わす。Ｒ¹：水素原子、低級アルキル基又はフェニル基。Ｒ²：水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アミノ
基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、又は低級アルコ
キシカルボニル基。Ｘ：窒素原子又は式−ＣＲ³＝で示される基。Ｒ³：水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ハロゲ
ン原子又は低級アルカノイル基。）

【０００９】以下、本発明薬剤につき詳述する。（化合物）本明細書の一般式の定義において、特に断わ
らない限り、「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の
直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。従って、「低級ア
ルキル基」としては、具体的には例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペン
チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−
ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル
基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘ
キシル基等が挙げられる。また、「低級アルコキシ基」
としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ
−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ
（アミルオキシ）基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ
−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチ
ルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−
エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ
る。「低級アルコキシカルボニル基」としては、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブト
キシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、
ペンチル（アミル）オキシカルボニル基、イソペンチル
（アミル）オキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボ
ニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ
る。

【００１０】また、「低級アルカノイル基」としては、
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バロイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。「ハロゲ
ン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが好
適である。

【００１１】本発明のアミジノヘテロ環化合物（Ｉ）は
酸付加塩を形成する。本発明には、化合物（Ｉ）の製薬
学的に許容される塩を有効成分とする薬剤も含まれ、か
かる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸
付加塩が挙げられる。

【００１２】また、化合物（Ｉ）には、置換基の種類に
よっては不斉炭素原子を含む場合があり、本発明には光
学異性体の単離されたものあるいはその混合物を有効成
分とする薬剤も含まれる。さらに、化合物（Ｉ）は水和
物や、エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質として
単離される場合もあり、本発明にはこれらを有効成分と
する発明も含まれる。本発明の化合物（Ｉ）中、特にメ
イラード反応阻害剤の有効成分として好適なものは、
（１）１−アミジノ−１，２，４−トリアゾール又はそ
の製薬学的に許容される塩、（２）１−アミジノピラゾ
ール又はその製薬学的に許容される塩、（３）１−アミ
ジノ−３，５−ジメチルピラゾール又はその製薬学的に
許容される塩、（４）１−アミジノ−４−クロロ−３，
５−ジメチルピラゾール又はその製薬学的に許容される
塩、（５）１−アミジノ−４−ブロモ−３，５−ジメチ
ルピラゾール又はその製薬学的に許容される塩、（６）
１−アミジノ−３，５−ジメチル−４−フェニルピラゾ
ール又はその製薬学的に許容される塩、（７）１−アミ
ジノ−５−アミノピラゾール又はその製薬学的に許容さ
れる塩、（８）１−アミジノ−５−アミノ−３−メチル
ピラゾール又はその製薬学的に許容される塩、（９）１
−アミジノ−５−アミノ−３−フェニルピラゾール又は
その製薬学的に許容される塩、（１０）１−アミジノ−
５−メトキシ−３−メチルピラゾール又はその製薬学的
に許容される塩、（１１）１−アミジノ−５−エトキシ
−３−メチルピラゾール又はその製薬学的に許容される
塩、（１２）（１−アミジノ−３−メチルピラゾール−
５−イル）カルボン酸又はその製薬学的に許容される
塩、（１３）エチル（１−アミジノ−３−メチルピラ
ゾール−５−イル）カルボキシレート又はその製薬学的
に許容される塩、（１４）４−アセチル−１−アミジノ
−５−メチルピラゾール又はその製薬学的に許容される
塩、（１５）１−アミジノ−３，５−ジフェニルピラゾ
ール又はその製薬学的に許容される塩、（１６）１−ア
ミジノ−３，４，５−トリメチルピラゾール又はその製
薬学的に許容される塩、及び（１７）１−アミジノ−
３，５−ジメチル−４−エチルピラゾール又はその製薬
学的に許容される塩などが挙げられ、中でも上記（２),
（３),（４),（５),（７),（８),（９),（１３）及び
（１４）の化合物が好ましく、とりわけ（３）の化合物
が好ましい。

【００１３】（入手方法）本発明のアミジノヘテロ環誘
導体（Ｉ）及びその塩の主要なものは、前記文献に記載
の方法に従って製造されたものである。本発明有効成分
化合物（Ｉ）中、前記文献に具体的に記載されていない
化合物も前記文献に記載の方法に準じて、あるいは応用
して製造することが可能である。

【００１４】

【発明の効果】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）及
びその製薬学的に許容される塩は、メイラード反応阻害
活性を有し、毒性も低いなどメイラード反応阻害剤の有
効成分として優れた効果を有しており、種々の糖尿病合
併症、例えば網膜症、腎症、冠動脈性心疾患や抹消循環
障害や脳血管障害などの心臓血管系障害、糖尿病性神経
症、白内障やメイラード反応が関与していると考えられ
ている動脈硬化、関節硬化症などの予防及び／又は治療
に有用である。また、蛋白の老化によって惹起すると考
えられているアテローム性動脈硬化症、老人性白内障や
癌の予防及び／又は治療剤としての有用性も期待され
る。さらに、コラーゲンやエラスチンなどの蛋白架橋を
防ぐことが可能であるから、化粧品や皮膚外用剤とする
こともできる。さらにまた、メイラード反応が生体内だ
けでなく、飲食物や嗜好物の蛋白やアミノ酸の劣化に関
連していることは周知であり、本発明の薬剤は前記医
薬、化粧品目的のための機能性食品としてだけでなく、
蛋白やアミノ酸を含有する飲食物や嗜好物のメイラード
反応阻害剤としても利用しうる。

【００１５】（薬理効果）本発明のメイラード反応阻害
活性は以下の実験方法によって確認されたものである。Ｉメイラード反応阻害活性試験実験方法リゾチームとリボースをアジ化ナトリウム３ｍＭを含む
０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）にそれ
ぞれ６ｍｇ／ｍｌ及び１００ｍＭの濃度となるように溶
解し、３７℃で７日間インキューベーションした後、一
定量を取り出しＳＤＳ−ＰＡＧＥを用い、電気泳動を行
なった。電気泳動後、０．０４％Coomassie Brilliant
Blue R-250で染色後、デンシトメーターにより二量体及
び三量体の生成量を定量した。本発明の化合物はインキ
ュベーション前に１ｍＭ、３ｍＭ、１０ｍＭ又は３０ｍ
Ｍとなるように添加し、それぞれの濃度における二量体
及び三量体生成に対する抑制効果を調べて、ＩＣ₅₀値を
求めた。実験結果上記実験により得られた本発明の化合物（Ｉ）のメイラ
ード反応阻害活性を化合物一覧表と共に下表１に示す。

【００１６】

【表１】

【００１７】II 毒性試験本発明有効成分（Ｉ）は毒性が低く、メイラード反応阻
害剤としての使用に適している。例えば実験例３及び７
の化合物を、ウィスター系雄性ラット（６週齢）に２０
０ｍｇ／ｋｇまで腹腔内投与したが、いずれも異常所見
は認められなかった。

【００１８】（製剤化事項）一般式（Ｉ）で示される化
合物、製薬学的に許容されるその塩や製薬学的に許容さ
れる水和物などの１種又は２種以上を有効成分として含
有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体
や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、
軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与
される。本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用
される患者の症状、体重、年令や性別等を考慮して適宜
決定されるが、通常成人１日当り経口で０．１〜５００
ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇであり、これを１回
であるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件
で変動するので、上記投与量範囲より少い量で十分な場
合もある。本発明による経口投与のための固体組成物と
しては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよう
な固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質
が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マ
ンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクト
ースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン
酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は
丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被膜してもよい。

【００１９】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤とし
ては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤
を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注
射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶
液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、
エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０
（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張
化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例
えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添
加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。なお、本発明のメイラード反応阻害剤を
化粧品や皮膚外用剤として調製するときは、本発明の有
効成分（Ｉ）やその塩を製剤全体に対し０．０５〜１０
重量部含有するように配合する。化粧品や皮膚外用剤は
一般的な化粧品基剤や外用基剤を用いて常法により調製
することができる。また、本発明のメイラード反応阻害
剤は常法により飲食物、嗜好物、機能性食品などとして
調製することもできる。

【００２０】

【実施例】以下に、処方例を挙げて本発明を更に詳細に
説明する。当然ながら本発明は以下の実施例だけに限定
されるものではない。処方例経口剤（フィルムコート錠）

【００２１】

【表２】

【００２２】本発明有効成分（Ｉ）又はその製薬学的に
許容される塩３０ｍｇ錠本発明有効成分（Ｉ）又はその製薬学的に許容される塩
１５０ｇ、無水リン酸水素カルシウム３４０ｇ、結晶セ
ルロース１００ｇ及び軽質無水ケイ酸１０ｇを取り、流
動造粒コーティング装置（大川原製作所製）に仕込み、
均一に混合する。これに１０％ヒドロキシプロピルセル
ロース溶液２５０ｇを噴霧して造粒する。乾燥後、２０
メッシュの篩を通し、これにカルボキシメチルセルロー
スカルシウム２１ｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｇ
を加え、ロータリー打錠機（畑製作所製）で７ｍｍ×
８．４Ｒの臼杵を使用して１錠当り１３０ｍｇの錠剤と
する。この錠剤をコーティング装置（フロイント産業
製）中でヒドロキシプロピルメチルセルロース１９ｇ、
ポリエチレングリコール６０００２．５ｇ、酸化チタ
ン１０ｇ、三二酸化鉄０．５ｇ及びタルク０．５ｇを含
むコーティング液３２５ｇを噴霧し、１錠当り６．５ｍ
ｇコートしたフィルムコート錠とする。

【手続補正書】

【提出日】平成５年２月５日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１６】

【表１】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 231/38 249/08 249/10 249/12 249/14 (72)発明者林辺敏茨城県つくば市二の宮２−５−９ルーミー筑波215号 (72)発明者四釜久隆東京都板橋区加賀２−３−１加賀ガーデンハイツ420 (72)発明者高須俊行茨城県つくば市二の宮２−５−９ルーミー筑波229号 (72)発明者平崎詠子茨城県つくば市二の宮１−14−２ボヌールつくば311号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）（化１）で示されアミ
ジノヘテロ環誘導体又はその製薬学的に許容される塩を
有効成分として含有するメイラード反応阻害剤。【化１】（式中の記号は下記の意味を表わす。Ｒ¹：水素原子、低級アルキル基又はフェニル基。Ｒ²：水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アミノ
基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、又は低級アルコ
キシカルボニル基。Ｘ：窒素原子又は式−ＣＲ³＝で示される基。Ｒ³：水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ハロゲ
ン原子又は低級アルカノイル基。）