CZ294563B6 - Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených - Google Patents
Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294563B6 CZ294563B6 CZ19991420A CZ142099A CZ294563B6 CZ 294563 B6 CZ294563 B6 CZ 294563B6 CZ 19991420 A CZ19991420 A CZ 19991420A CZ 142099 A CZ142099 A CZ 142099A CZ 294563 B6 CZ294563 B6 CZ 294563B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title abstract description 13
- 239000003607 modifier Substances 0.000 title abstract description 4
- -1 imidazoquinoline amines Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 131
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1=CC=NC2=C(NC(N)=N3)C3=CC=C21 WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical class C1=CN=C2NC(N)=NC2=C1 KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 claims description 3
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 claims description 3
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 abstract description 4
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 abstract 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 29
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 24
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 24
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 23
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 18
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 17
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 13
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 12
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 description 11
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000022023 interleukin-5 production Effects 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- RIIWUGSYXOBDMC-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1N RIIWUGSYXOBDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 6
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 4
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000222732 Leishmania major Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C1CC=CC=C1 WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003229 cytophilic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000003136 immunomodifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Použití sloučenin modifikujících imunitní odezvu, tj. imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2, při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami, jako jsou parazitické, bakteriální a plísňové infekce, podáním terapeuticky účinného množství těchto sloučenin pro inhibici TH2 imunitní odezvy a potlačení indukce IL-4 a IL-5 cytokinů a eozinofilie a stejně tak posílení TH1 imunitní odezvy.ŕ
Description
Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených
Oblast techniky
Vynález se týká použití imunomodifikačních imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2, které inhibují T pomocný typ 2 (TH2) imunitní odezvy a tím léčí nemoci mediované TH2 buňkami. Vynález se rovněž týká schopnosti těchto sloučenin inhibovat indukci interleukinu (IL)-4 a IL-5 a potlačovat eozinofílii.
Dosavadní stav techniky
Celá řada imidazochinolinaminových, imidazopyridinaminových, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminových sloučenin a imidazochinolinaminových sloučenin s můstky v poloze 1 a 2 vykazuje účinnou imunostimulační, antivirovou a protinádorovou (včetně protirakovinové) aktivitu a rovněž se ukázalo, že tyto sloučeniny mohou být použitelné jako vakcínové adjuvansy zvyšující ochrannou odezvu imunitního systému na vakcíny. Tyto sloučeniny budou v následujícím textu v některých případech společně označovány jako „IRM“ (modifíkátor imunitní odezvy) sloučeniny podle vynálezu. Takové sloučeniny jsou například popsány v patentech US 4 689 338, US 5 389 640, US 5 268 376, US 4 929 624, US 5 266 575, US 5 352 784, US 5 494 916, US 5 482 936, US 5 346 905, US 5 395 937, US 5 238 944 a US 5 525 612, WO 93/20847 a evropské patentové přihlášce EP 0636031, kde je podrobně diskutována jejich imunostimulační, antivirová a protinádorová aktivita a jsou zde definovány určité nemoci, které lze pomocí těchto sloučenin léčit. Mezi tyto nemoci patří například bazální buněčný karcinom, ekzém, esenciální trombocytemie, hepatitida typu B, skleróza multiplex, neoplastické nemoci, lupenka, kloubní revmatismus, herpes simplex typu I, herpes simplex typu II a bradavice. Jedna z těchto IRM sloučenin, známá jako imichimod, byla komercializována v topické formulaci Aldara určené pro ošetření bradavic na genitálu vyskytujících se v souvislosti s lidským papilomovým virem.
Domníváme se, že mechanizmus antivirové a protinádorové aktivity těchto IRM sloučenin je z velké části způsoben posílením imunitní odezvy indukcí různých důležitých cytokinů (např. interferonů, interleukinů, nádor nekrotizujícího faktoru atd.). Ukázalo se, že tyto sloučeniny stimulují rychlé uvolnění určitých, z monocytu a makrofágu odvozených, cytokinů a rovněž jsou schopny stimulovat B buňky pro sekreci protilátek, které hrají důležitou roli při antivirové a protinádorové aktivitě těchto IRM sloučenin. Jednou z převládajících imunostimulačních odezev těchto sloučenin je indukce produkce interferonů (IFN)-a, která, jak se předpokládá, je velmi důležitá pro akutní antivirovou a protinádorovou aktivitu. Kromě toho zvýšení koncentrace dalších cytokinů, jako například nádor nekrotizující faktor (TNF), IL-1 a IL-6, má potenciálně rovněž příznivý účinek a dá se předpokládat, že přispívá k antivirovým a protizánětlivým vlastnostem těchto sloučenin.
Nicméně existuje celá řada nemocí, u kterých se zdá, že imunitní systém jako takový sehrává podstatnou roli při mediování nemoci (tj. účinek imunitního systému ve skutečnosti vyvolává nemoc nebo nežádoucí typ imunitní odezvy a brání žádoucí odezvě imunitního systému vyvolané eradikací nemoci). Domníváme se, že mnoho takových nemocí je součástí patologické nebo nežádoucí imunitní odezvy humorální větve imunitního systému, která souvisí s aktivitou TH2 buňky (jako protiklad k imunitě mediované TH1 buňkami).
Humorální/TH2 větev imunitního systému je zpravidla namířena k ochraně proti extracelulámím imunogenům, například bakteriím a parazitům tím, že produkuje protilátky B buněk; zatímco celulární/THl větev je zpravidla namířena proti intracelulárním imunogenům, jakými jsou nap
-1 CZ 294563 B6 říklad viry a karcinomy, tím, že působí jako přirozené buněčné killery, cytotoxinové T lymfocyty a aktivované makrofágy. Předpokládá se, že TH2 buňky produkují cytokiny IL-3, IL—4, IL-5 a IL-10, které, jak se předpokládá, stimulují produkci IgE protilátek a rovněž se podílejí na recruitmentu, proliferaci, diferenciaci, údržbě a přežívání eozinofílů (tj. leukocytů, které přijímají eozinové barvivo), což může způsobit eozinofílii. Eozinofílie je společným znakem pro celou řadu nemocí mediovaných TH2 buňkami, například pro astma, alergie a atopické ekzémy.
Vzájemné působení a důležitost různých aspektů odezvy imunitního systému včetně interakce mezi TH1 a TH2 buňkami je diskutována v patentu WO 97/2688. Patentový dokument WO 97/2688 se sice konkrétně týká účinků konkrétní antivirové sloučeniny, známé jako Ribavirin, která nevykazuje žádnou podobnost s IRM sloučeninami podle vynálezu, nicméně ilustruje určitý komplex a nepředpokládatelné účinky léčivých sloučenin na imunitní systém.
Podstata vynálezu
Nyní se zjistilo, že kromě svého imunostimulačního, antivirového a protinádorového účinku na imunitní systém jsou IRM sloučeniny podle vynálezu, tj. imidazochinolinaminy, imidazopyridinaminy, 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridinaminy a imidazochinolinaminy s můstky v poloze 1 a 2, velmi vhodné pro tlumení určitých klíčových aspektů imunitní odezvy. Konkrétně se zjistilo, že IRM sloučeniny podle vynálezu inhibují TH2 imunitní odezvu (a navíc zvyšují TH1 imunitní odezvu). To je velmi důležité při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami, u kterých nežádoucí TH2 odezva způsobuje nemoc nebo zabraňuje eradikaci nemoci TH1 odezvou. Pokud se tedy IRM sloučeniny podají v terapeuticky účinném množství, potom mohou být použity pro léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami.
Účinek IRM sloučenin se zjevně zaměřuje na inhibici indukce IL-4, IL-5 a pravděpodobně i dalších cytokinů, čímž umožňuje léčení nemocí spojovaných s těmito cytokiny. Dalším důležitým a překvapujícím účinkem těchto sloučenin je potlačení eozinofílů, které umožňuje léčení eozinofílie a odvozených nemocí.
Některé nemoci, o kterých se předpokládá, že jsou z větší části způsobené/mediované TH2 imunitní odezvou, indukcí IL-4/IL-5 cytokinů a/nebo eozinofílii (a které jsou tedy citlivé na léčení podáváním terapeuticky účinného množství IRM sloučenin podle vynálezu) zahrnují astma, alergickou rýmu, systemický lupus erythematodes, Ommenův syndrom (hypereozinofílický syndrom), určité parazitické infekce, například kožní a systemickou leishmaniózu, toxoplazmózu a infekci trypanozomů, a určitá plísňová onemocnění, například kvasinkovou infekci a histoplazmózu, a určité intracelulámí infekce, například lepru a tuberkulózu. To jsou příklady nevirových a nenádorových onemocnění modifikovaných TH2 buňkami, jejichž účinné léčení pomocí IRM sloučenin nebylo možné předpokládat. Dále je třeba poznamenat, že IRM sloučeninami podle vynálezu lze úspěšně léčit i ta onemocnění, která mají virový nebo rakovinový základ, ale na jejichž patologii se podstatným způsobem podílejí TH2 buňky. Zvláště výhodným použitím IRM sloučenin podle vynálezu je například léčení nemocí spojovaných s eozinofílii, například léčení astmatu a alergické rýmy.
IRM sloučeniny podle vynálezu lze podávat libovolným vhodným způsobem, například parenterálně, transdermálně a orálně. Jednou z výhodných dopravních cest je forma topického gelu nebo krémové formulace. Při léčení astmatu a alergické rýmy je výhodným dopravním způsobem pro IRM sloučeniny orální a/nebo nazální inhalace z inhalátoru, který uvolňuje odměřené dávky účinné látky.
Zvláště výhodné IRM sloučeniny zahrnují 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol a l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (známý jako imichimod).
-2CZ 294563 B6
Konečně je třeba zmínit, že nemoci, které byly ve výše zmíněných patentech (US 4 689 338, US 5 389 640, US 5 268 376, US 4 929 624, US 5 266 575, US 5 352 784, US 5 494 916, US 5 482 936, US 5 346 905, US 5 395 937, US 5 238 944 a US 5 525 612, WO 93/20847 a evropské patentové přihlášce EP 0 636031) spadajících do známého stavu techniky označeny 5 jako léčitelné nemoci, mají zpravidla virový/nádorový základ a v případě, že tomu tak není, jsou považovány za nemoci mediované TH2 buňkami. Výjimku představuje ekzém, který, přesto, že se o něm předpokládá, že je nemocí mediovanou TH2 buňkami, byl identifikován jako nemoc citlivá na léčení interferonem (což je, jak se později ukázalo, hlavní cytokin, který indukuje odezva sloučenin podle vynálezu). Nicméně do současné doby nebylo prokázáno, že by bylo možné ío využít schopnosti IRM sloučenin podle vynálezu potlačovat TH2, IL-4/5 nebo eozinofilii při léčení ekzémů.
Výhodné IRM sloučeniny
Jak již bylo zmíněno výše, mnoho imidazochinolinaminových, imidazopyridinaminových, 6,7kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminových IRM sloučenin a imidazochinolinaminových IRM sloučenin s můstky v poloze 1 a 2 podle vynálezu vykazuje značnou imunomodulační aktivitu. Výhodné sloučeniny modifikující imunitní odezvu zahrnují lH-imidazo[4,5-c]chinolin4-aminy definované jedním z níže uvedených Obecných vzorců I až V:
(I), ve kterém se Rn zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylové skupiny, ve které je acylovou částí alkanoyloxyskupina přibližně se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupina, a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
R21 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 8 atomy uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
a
-3CZ 294563 B6 každý R] se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 0 do 2, pod podmínkou, že pokud n znamená 2, potom uvedené substituční skupiny Rj společně
ve kterém se R12 zvolí z množiny sestávající z alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku a substituované alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku, přičemž substituent se zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku; a cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a substituovanou alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R22 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku; a každý R2 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 0 do 2 pod podmínkou, že pokud n znamená 2, potom uvedené R2 skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
-4CZ 294563 B6
ve kterém se R23 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku; a každý R3 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 0 do 2, pod podmínkou, že pokud n znamená 2, potom uvedená R3 skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
ve kterém
R]4 znamená -CHRxRy, ve kterém Ry znamená atom vodíku nebo vazbu uhlík-uhlík, pod podmínkou, že pokud Ry znamená atom vodíku, potom Rx znamená alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, 1-alkinylovou skupinu přibližně se 2 až 10 atomy uhlíku, tetrahydropyranylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu a pod podmínkou, že pokud Ry znamená vazbu uhlík-uhlík, potom Ry a Rx společně tvoří tetrahydrofuranylovou skupinu případně substi
-5CZ 294563 B6 tuovanou alespoň jedním substítuentem nezávisle zvoleným z množiny sestávající z hydroxyskupiny a hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku;
R.24 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylové skupiny a substituované fenylové skupiny, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu; a
R4 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku;
ve kterém se Rj5 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 10 atomy uhlíku a substituované alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 10 atomy uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku; a substituované alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně s 2 až 10 atomů uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkylové skupiny, ve které acyloxy- část znamená alkanoyloxyskupinu přibližně se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu, a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku; benzylové skupiny; (fenyl)ethylové skupiny; a fenylové skupiny; přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
-6CZ 294563 B6
R25 znamená
ve kterém
R5 a RT se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylové skupiny a substituované fenylové skupiny, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu;
X se zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny obsahující přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až4 atomy uhlíku, halogenoalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamidoskupiny, ve které alkylová skupina obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, ve které substituent znamená alkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupiny, chloroskupiny, hydroxyskupiny, 1-morfolinoskupiny, 1-pyrrolidinoskupiny, alkylthioskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku; a
R5 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkoxyskupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, atomu halogenu a alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl libovolné z výše uvedených sloučenin.
Výhodné 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridinaminové IRM sloučeniny jsou sloučeniny definované níže uvedeným obecným vzorcem VI:
(VI), ve kterém m znamená 1, 2 nebo 3;
Ri6 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; cyklické alkylové skupiny obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku; alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 10 atomů uhlíku a substituované alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 10 atomů uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cyk
-7CZ 294563 B6 loalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; fluoroalkylové skupiny nebo chloroalkylové skupiny obsahující přibližně 1 až 10 atomů uhlíku a jednoho nebo více atomů fluoru nebo chloru; alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku a substituované alkenylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkylové skupiny obsahující přibližně 3 až 6 atomů uhlíku substituované alkylovou skupinou s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkylové skupiny, ve které acyloxy- část znamená alkanoyloxyskupinu přibližně se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxyskupinu a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, pod podmínkou, že libovolná taková alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina nebo acyloxyalkylová skupina nebo zcela uhlíkově substituovaný atom uhlíku, který je navázaný přímo na atom dusíku; benzylové skupiny; (fenyl)ethylové skupiny; a fenylové skupiny; přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z množiny zahrnující alkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu, pod podmínkou, že pokud je benzenové jádro substituováno dvěma skupinami, potom tyto skupiny společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku;
a —CHRxRy, ve kterém
Ry znamená atom vodíku nebo vazbu uhlík-uhlík pod podmínkou, že pokud Ry znamená atom vodíku, potom Rx znamená alkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, 1-alkinylovou skupinu přibližně se 2 až 10 atomy uhlíku, tetrahydropyranylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, 2-, 3- nebo 4pyridylovou skupinu, pod podmínkou, že pokud Ry znamená vazbu uhlík-uhlík, potom Rx společně tvoří tetrahydrofuranylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním substituentem nezávisle zvoleným z množiny sestávající z hydroxyskupiny a hydroxyalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku;
R26 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, morfolinomethylové skupiny, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře skupinou zvolenou z množiny sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny a atomu halogenu; a
-C(R5)(Rt)(X), ve kterém R5 a RT se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylové skupiny a substituované fenylové skupiny, ve které se substituent zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu;
X se zvolí z množiny sestávající z alkoxyskupiny obsahující přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, halogenoalkylové skupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamidoskupiny, ve které alkylová skupina obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku,
-8CZ 294563 B6 aminoskupiny, substituované aminoskupiny, ve které substituent znamená alkylovou skupinu nebo hydroxyalkylovou skupinu přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku, azidoskupiny, alkylthioskupiny přibližně s 1 až 4 atomy uhlíku a morfolinoalkylové skupiny, ve které alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku; a
Ré se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, fluoroskupiny, chloroskupiny, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a fluoroalkylové nebo chloroalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom fluoru nebo chloru;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodnými imidazopyridinaminovými IRM sloučeninami jsou sloučeniny definované níže
ve kterém se Ri7 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku; -CH2RW, ve kterém se Rw zvolí z množiny sestávající z nevětvené, větvené nebo cyklické alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 2 až 10 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomy uhlíku, a fenylethylové skupiny; a -CH=CRzRz, ve kterém každý Rz nezávisle znamená přímou, větvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu přibližně s 1 až 6 atomy uhlíku;
R27 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 8 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s přímým nebo větveným řetězcem obsahujícím přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 6 atomů uhlíku, benzylové skupiny, (fenyl)ethylové skupiny a fenylové skupiny, přičemž uvedená benzylová, (fenyl)ethylová nebo fenylová substituční skupina jsou případně substituovány na benzenovém jádře skupinou zvolenou z množiny sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny a atomu halogenu; a morfolinoalkylové skupiny, ve které alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku;
Ró7 a R77 se nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku a alkylové skupiny přibližně s 1 až 5 atomy uhlíku pod podmínkou, že R67 a R77 společně neobsahují více než 6 atomů uhlíku a dále pod podmínkou, že pokud R77 znamená atom vodíku, potom R« neznamená atom vodíku a R27 neznamená atom vodíku a morfolinoalkylovou skupinu a pokud Ró7 znamená atom vodíku, potom R77 a R27 neznamenají atom vodíku;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-9CZ 294563 B6
Výhodnými imidazochinolinaminovými IRM sloučeninami s můstkem v poloze 1 a 2 jsou sloučeniny definované níže uvedeným obecným vzorcem VIII:
(R»)q (Vlil), ve kterém se Z zvolí z množiny sestávající z:
-(CH2)P-, ve kterém p znamená 1 až 4;
-(CH2)a-C(RoRE)(CH2)b-, ve kterém a a b znamenají celá čísla a a+b znamená 0 až 3, RD znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rg se zvolí z množiny sestávající zalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, -ORF, ve kterém RF znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a -NRGR'G, ve kterém RG a R'G nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
-~(CH2)a-(Y)-(CH2)b-, ve kterém a a b znamenají celá čísla a a+b znamená 0 až 3 a Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo -NRj-, ve kterém Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
a ve kterém q znamená 0 nebo 1 a R8 se zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a atomu halogenu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výše citované sloučeniny jsou popsány ve výše zmíněných patentech a patentových přihláškách, které spadají do známého stavu techniky.
Substituenty Rn až Rp, které jsou přítomny ve výše uvedených obecných vzorcích, jsou zde obecně označeny jako „1-substituenty“. Výhodnými 1-substituenty jsou alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výhodněji je 1-substituentem 2-methylpropylová skupina nebo 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina.
Substituenty R2i až R27, které jsou přítomny ve výše uvedených obecných vzorcích, jsou zde obecně označeny jako „2-substituenty“. Výhodnými 2-substituenty jsou atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina, ve které alkoxy- část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje přibližně 1 až 4 atomy uhlíku, a hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodněji je 2-substituentem atom vodíku, methylová skupina, butylová skupina, hydroxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina nebo methoxyethylová skupina.
V případech, kde n může znamenat 0, 1 nebo 2, n výhodně znamená 0 nebo 1.
-10CZ 294563 B6
Množství těchto IRM sloučenin, které bude terapeuticky účinné v konkrétních situacích, bude samozřejmě záviset na takových faktorech, jakými jsou účinnost příslušné sloučeniny, způsob podání a druh léčené nemoci. Přesto, že není praktické zde definovat konkrétní podávaná množství, bude odborník v daném oboru na základě zde podaného vodítka, informací dostupných v oblasti týkající se těchto sloučenin a rutinních testů schopen určit konkrétní terapeuticky účinná množství.
Mechanizmy imunitního systému
Současné důkazy naznačují, že imunitní systém lze rozdělit na dvě hlavní větve, na látkovou (humorální) a buněčně zprostředkovanou (celulámí). Humoráiní větev je důležitá při eliminaci extracelulárních patogenů, jakými jsou například bakterie a paraziti, tím, že produkuje protilátky B buněk. Na druhé straně celulámí větev je důležitá při eliminaci intracelulámích patogenů, jakými jsou viry, díky aktivitě přirozených killerů, cytotoxických T lymfocytů a aktivovaných makrofágů. V posledních letech se ukázalo, že obě dvě větve imunitního systému jsou aktivovány distinktními populacemi T pomocných buněk (TH) a jejich distinktními profily produkce cytokinu. Předpokládá se, že T pomocné buňky typu 1 (TH1) posilují buněčně zprostředkovanou větev imunitní odezvy a produkci cytokinů, jakými jsou převážně IL-2 a IFN-γ; zatímco T pomocné buňky typu 2 (TH2) posilují látkovou větev imunitní odezvy a produkci cytokinů, jakými jsou interleukin-3 (IL—3), interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL—5) a granulocytmakrofágovou kolonii stimulující faktor (GM-CSF). V případě TH2 se domníváme, že IL-3, IL-5 a GM-CSF stimulují eozinofilii. Kromě toho IL-5 usnadňuje finální diferenciaci a buněčnou proliferaci eozinofilů a podporuje přežívání, životaschopnost a migraci eozinofilů, zatímco IL-4 stimuluje produkci protilátek IgE třídy. IgE je důležitou složkou při alergiích a astmatu. IL—5 může rovněž podporovat eozinofily pro následnou činnost dalších mediátorů.
Na druhou stranu jsou TH1 cytokiny IL-2 a IFN-γ důležité při aktivaci makrofágů NK buněk a CTL (cytotoxických T lymfocytů). IFN-γ rovněž stimuluje B buňky k sekreci specificky cytofilních protilátek pro eliminaci virově infikovaných buněk. Jak se ukazuje, je rovněž zajímavé, že IFN-α, makrofágem derivovaný cytokin, působí jako antagonizující činidlo odpovědí TH2-typu. Rovněž se zdá, že IFN-α inhibuje proliferaci a cytokinovou produkci TH2 buněk a posiluje IFNγ produkci TH1 buňkami. Kromě toho se rovněž zdá, že IFN-α inhibuje IgE produkci a antigenem indukované zvýšení IL4 mRNA hladiny.
Stimulace TH1 vs. útlum TH2
Ukázalo se, že IRM sloučeniny podle vynálezu na celé řadě modelů posilují buněčné zprostředkovanou imunitu, která je ve shodě se stimulací TH1 buněk. Překvapivě se zjistilo, že na modelech eozinofilie (TH2/humorální imunitou mediovaný proces) tyto sloučeniny skutečně inhibují eozinofilii. Další studie naznačují, že způsob, kterým se tyto sloučeniny získaly, má vliv na jejich schopnost inhibovat produkci cytokinu IL-5 TH2 buňkami. Inhibice produkce IL-5 imidazochinoliny se prezentuje jak na in vitro, tak na in vivo modelech. Jak ukazuje například tabulka 1, příkladná IRM sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol významně inhibuje produkci IL-5 ve slezinné buněčné kultuře stimulované antigenem. Slezinné buňky z OVA-senzibilizovaných CFW myší (2 x 106/ml) se kultivovaly po dobu 96 hodin OVA (100 pg/ml). K některým kulturám se rovněž přidala tato IRM sloučenina a to v různých koncentracích. Supernatanty kultury se odebraly a analyzovaly pomocí testu ELIS A (Endogen) na IL-5. Uvedené výsledky představují průměrnou hodnotu tří testovaných kultur ± standardní odchylka (dále také SEM). IL-5 koncentrace je uvedena v pg/ml.
-11 CZ 294563 B6
Tabulka 1
Inhibice IL-5 produkce buněk myší sleziny
Léčení
Pouze ova
OVA + IBM sloučenina OVA + IRM sloučenina OVA + IRM sloučenina OVA + IRM sloučenina Médium
Koncentrace IRM sloučeniny pg/ml pg/ml
0,1 pg/ml
0,01 pg/ml
Koncentrace IL-5 (pg/ml)
240+20
12+2
22+3
25+8
125+46
57+27
Jak je patrné z Tabulky 1, již tak nízká koncentrace IRM sloučeniny jakou je 0,01 pg/ml inhibuje IL-5 produkci z více než 60 %; zatímco vyšší koncentrace inhibují IL-5 produkci 100%.
Jak ukazuje Tabulka 2, při testech prováděných na modelech in vivo, exemplární IRM sloučenina 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol dávkově dependentním způsobem inhibuje antigenem indukovanou IL-5 produkci. CFW Myší samci se výše popsaným způsobem senzibilizovali OVA. Čtrnáct dní po poslední senzibilizaci byla zvířatům podána provokační injekce 100 pg OVA sc. Některým zvířatům byla současně s touto provokační injekcí nebo 24 hodin před aplikací provokační dávky aplikována volná báze 4-amino-2ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu (po). Sérum se shromáždilo 7 hodin po provokaci OVA a analyzovalo se na koncentraci IL-5 a IFN-γ. Uvedené výsledky představují průměrnou hodnotu koncentrace cytokinu ± SEM.
Tabulka 2
Účinky IRM sloučenin na produkci IL-5 a IFN-γ
| Dávka IRM sloučeniny (mg/kg) | Koncentrace cytokinu (pg/ml)+SEM | ||
| -24 h IL-5 | (pg/ml) | 0 h IL-5 (pg/ml) | |
| 0,01 | 78 | 96 | |
| 0,1 | 49 | 62 | |
| 1,0 | 38 | 40 | |
| 10,0 | 8 | 29 | |
| Sen. kontrola | 213 | 270 | |
| Normální kontrola | 1 | 1 |
Je tedy patrné, že 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je účinný, pokud se podá buď současně s podáním provokační dávky antigenu, nebo den před jeho podáním. Již tak nízká dávka jako je 0,01 mg/kg inhibovala IL-5 produkci alespoň o 65 %.
Společným znakem mnoha nemocí mediovaných TH2 buňkami je akumulace eozinofílů označovaná jako eozinofilie. Například chronický zánět plic zahrnuje infiltraci eozinofílů, která je
-12CZ 294563 B6 charakteristickým znakem astmatické bronchitidy. Zvýšený počet eozinofilů byl u pacientů trpících astmatem pozorován v krvi, bronchoalveolámí výplachové kapalině a plicní tkáni, nicméně mechanismus(y), zodpovědný za jejich recruitment do plicní tkáně a regulace v plicní tkáni podléhající alergickým nebo pro-zánětlivým reakcím, nebyl doposud zcela pochopen. Mediátory a cytokiny z T-lymfocytů a efektorových buněk, jakými jsou bazofíly, žímých buněk, makrofágů a eozinofilů se podílí na posílení buněčného zrání, chemotaxi a aktivaci eozinofilů. Z nashromážděných důkazů vyplývá, že existuje určité spojení mezi imunitním systémem, zejména CD4+T buňkami, a eozinofily a recruitmentem eozinofilů. Studie prováděné na astmatických modelech a zvířecích modelech alergických pulmonámích odpovědí podporující tuto zmínku o blízkém vztahu mezi relativním počtem T buněk a aktivovaných ezofínolů v dýchacích cestách. Domněnka o důležitosti T-lymfocytu při recruitmentu eozinofilů byla ještě posílena studiemi T buněčné selektivních imunosupresivních činidel, jakými jsou například Cyclosporin A, FK506 a Cyclofosfamid. Ukázalo se, že tato činidla redukují eozinofilií. Na druhé straně se však obecně neukázalo, že by imunostimulátory zjevně redukovaly eozinofilií. Nicméně tento fakt může být odrazem toho, jak tyto imunostimulátory ovlivňují imunitní systém.
Následující tři sady studií jasně naznačují, že IRM sloučeniny podle vynálezu lze použít pro potlačení eozinofilie.
Příklady provedení vynálezu
První sada studií hodnotí IRM sloučeninu 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol z hlediska její schopnosti inhibovat antigenem indukovanou eozinofilii v plicích po aerosolové provokaci antigenem. Výsledky shrnuté v tabulce 3 ukazují, že 4amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol je v dávce 1 mg/kg, pokud se podá 15 minut před antigenovou provokací, schopen inhibovat antigenem indukovanou eozinofilií v plicích myší ze 78 %. Koncentrace IL-4 se v BAL těchto myší snížily o 43 % v porovnání se zvířaty, kterým byl aplikován samotný antigen. IRM sloučeninou indukovaná inhibice eozinofilie rovněž korelovala s významnou inhibicí BAL koncentrací IL-5, která se snížila o 78 %. CFW Myši se v den 0 senzibilizovaly 10 μg ovalbuminu (OVA) (ip) v 1% roztoku kamence a následně se jim o 7 dní později aplikovala ve stejném režimu posilující dávka. Čtrnáct dní po podání posilující dávky se zvířatům podal formou třicetiminutového rozprašování 1% roztok OVA. To se zopakovalo 17. a 20. den. Dvacet čtyři hodin po posledním rozprašování se zvířata utratila a za použití 1,0 ml PBS obsahujícího 1% fetální bovinní sérum se provedl bronchoalveolámí průplach (BAL). BAL se před analýzou skladoval při teplotě -70 °C. Plíce se potom vyjmuly a homogenizovaly tím, že se čtyřikrát na třicet minut umístily do 0,5% roztoku cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného, s třicetisekundovými chladicími intervaly na ledu. Potom se provedlo třicetiminutové odstřeďování při frekvenci otáčení 1300 min“1 (400 x G) a 4 °C. Pelety se shromáždily a resuspendovaly ve 4 ml 0,5% cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného. Vzorky se potom zmrazily a v tomto stavu se udržovaly po celou dobu před použitím pro sonikaci a určení EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofilní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofilů). Potom následovala sonikace 3x15 sekund s třicetisekundovými intervaly na ledu.
EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofilní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofilů). Test spočíval v určení hladin EPO v plicní tkáni (nebo supernatantu BAL tekutiny) pro každý jednotlivý vzorek morčete. 50 μΐ „Vzorku roztoku“ sestávajícího z 375 μΐ PBS (pH 7, pokojová teplota) + 25 μΐ 0,05M TRIS-HC1 obsahujícího 2% Triton (pH 8, pokojová teplota) + 50 μΐ sonikovaného plicního laloku se přidalo do 860 ml 0,05 M TRIS-HC1 obsahujícího 0,1% Triton (pH 8, pokojová teplota) společně s 8,5 μΐ mM O-fenylendiamindihydrochloridu (OPD). Reakce se iniciovala 1 μΐ 30% peroxidu vodíku, který se přidal pomocí kyvety. Optická hustota se měřila spektrofotometricky, v průběhu čtyřminutového časového intervalu při 490 nm na spektrofotometru Beckman Du-64.
-13 CZ 294563 B6
U jednotlivé BAL se pomocí testu ELISA (Endogen) analyzovaly koncentrace IL-5 a IL-4. Prezentované údaje představují průměrnou hodnotu vypočtenou z hodnot získaných pro 11 testovaných zvířat ± SEM. Výsledky jsou průměrem tří kultur ± SEM. Koncentrace IL-5 je uvedena v pg/ml.
Tabulka 3
Inhibice antigenem indukované eozinofilie plic, IL-5 a IL-4
| Léčení | EPO koncentrace v plicích (ABS)b'c | Koncentrace IL-5 v BAL (pg/ml) | Koncentrace IL-4 v BAL (pg/ml) |
| Nesenzibilizovaná kontrola | 258+28 | 0,8+0,3 | 30+3 |
| Senzibilizovaný antigenem | 600+87(100) | 59+18(100) | 70+10(100) |
| IRM Sloučenina + antigen | 352+30(78)* | 13+2 (78)* | 53+8(42) |
* Výrazná odchylka od ovalbuminové kontrolní skupiny a=0,05
Druhá sada studií hodnotila dvě IRM sloučeniny 4-amino-a,a-2-trimethyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 1) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 2) z hlediska jejich schopnosti inhibovat Sephadexem indukovanou eozinofílii v plicích, přičemž k indukci se použila intravenózní provokace Sephadexem. Výsledky uvedené v tabulce 4 ukazují, že orální podání nebo intratracheální instilace IRM sloučeniny 1 při dávce alespoň 0,7 mg/kg a orální podání sloučeniny 2 při dávce alespoň 0,01 mg/kg jsou schopny inhibovat Sephadexem indukovanou eozinofílii v plicích krys, pokud se aplikují 60 minut před provokační dávkou. Při použití sloučeniny 1 se dosáhlo maximální inhibice 95 % a při použití sloučeniny 2 se dosáhlo maximální inhibice 87 %.
Samcům krys Sprague Dawley se v den 0 podaly formou injekce do ocasní žíly částice Sephadexu G-200 (0,5 mg/krysa). Čtrnáctý a šestnáctý den se krysy mírně znecitlivěly anestetikem Halothane a 24 hodin nebo 1 hodinu před podáním druhé provokační dávky Sephadexu se jim podala buď účinná látka, nebo vehikulum (1,0 mg/kg, orálně). Čtrnáctý den, jednu hodinu po podání účinné látky (tj. buď účinné látky, nebo vehikula) se krysám podala intravenózně, do ocasní žíly, posilující dávka částic Sephadexu G-200 (0,5 mg/krysa). Sedmnáctý den, 72 hodin po podání Sephadexu se zvířata utratila smrtící injekcí pentobarbitálu sodného (100 až 125 mg/kg, ip). Plíce se zbavily krve, propláchly a extrahovaly. Plíce se potom a homogenizovaly tím, že se čtyřikrát na třicet minut umístily do 0,5% roztoku cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného, a třicetisekundovými chladicími intervaly na ledu. Potom se provedlo třicetiminutové odstřeďování při frekvenci otáček 1300 min1 (400 x G) a 4 °C. Pelety se shromáždily a resuspendovaly ve 4 ml 0,5% cetrimidu, 0,05M pufru hydrogenfosforečnanu draselného. Vzorky se potom zmrazily a v tomto stavu se udržovaly po celou dobu před použitím pro sonikaci a testování EPO. Potom následovala sonikace 3x15 sekund s třicetisekundovými intervaly na ledu.
EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofílní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofílů) test spočíval v určení hladin EPO v plicní tkáni (nebo supematantu BAL tekutiny) pro každý jednotlivý vzorek krysy. 50 μΐ „Vzorku roztoku“ sestávajícího z 375 μΐ PBS (pH 7, pokojová teplota) + 25 μΐ 0,05M TRIS-HC1 obsahujícího 2% Triton (pH 8, pokojová teplota) + 50 μΐ sonikovaného plicního laloku se přidalo do 860 ml 0,05 M TRIS-HC1 obsahujícího 0,1%
-14CZ 294563 B6
Triton (pH 8, pokojová teplota) společně s 8,5 μΐ mM O-fenylendiamindihydrochloridu (OPD). Reakce se iniciovala 1 μΐ 30% peroxidu vodíku, který se přidal pomocí kyvety. Optická hustota se měřila spektrofotometricky, v průběhu čtyřminutového časového intervalu při 490 nm na spektrofotometru Beckman Du-64.
Tabulka 4
Inhibice Sephadexem indukované plicní eozinofilie u krys
| Léčení | Účinná látka (mg/kg | EPO koncentrace v plících15’c (χ+SE) | % Inhibice |
| Skupina 1 Slouč. 1 intratracheální instilace | |||
| Kontrola bez Sephadexu | 0,0 | 0,0923 ± 0,017 | |
| Provokace Sephadexem | 0,0 | 0,5456 ± 0,085 | |
| Účinná látka + provokace Sephadexem | 0,03 | 0,7107 ± 0,129 | 0% |
| 0,1 | 0,5030 ± 0,089 | 9% | |
| 0,3 | 0,3440 ± 0,201 | 44% | |
| 0,7 | 0,1967 + 0,080* | 77% | |
| Skupina 2 SlouČ. 1 orální podání | |||
| Kontrola bez Sephadexu | 0,0 | 0,0390 ± 0,008 | |
| Provokace Sephadexem | 0,0 | 0,3453 ± 0,100 | |
| Účinná látka + provokace Sephadexem | 0,1 | 0,4240 ± 0,138 | 0% |
| 0,7 | 0,1497 ± 0,030* | 64% | |
| 1,0 | 0,0780 ± 0,039* | 87% | |
| 5,0 | 0,0790 + 0,030* | 87% | |
| 30,0 | 0,0550 + 0,013* | 95% | |
| Skupina 3 Slouč. 2 orální podání | |||
| Kontrola bez Sephadexu | 0,0 | 0,1072 ± 0,020 | |
| Provokace Sephadexem | 0,0 | 0,6738 ± 0,100 | |
| Účinná látka + provokace Sephadexem | 0,001 | 0,6775 ± 0,140 | 0% |
| 0,01 | 0,4908 ± 0,070* | 32% | |
| 0,1 | 0,2000 ± 0,060* | 84% | |
| 1,0 | 0,1824 + 0,060* | 87% |
* = Výrazná odchylka od ovalbuminové kontrolní skupiny a=0,05
-15 CZ 294563 B6
Třetí sada studií hodnotila dvě IRM sloučeniny 4-amino-a,a-2-trimethyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 1) a 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol (sloučenina 2) z hlediska jejich schopnosti inhibovat ovalbuminem indukovanou eozinofílii v plicích, přičemž pro indukci se použil provokační aerosol antigenu. Výsledky uvedené v tabulce 5 ukazují, že intraperitoneální podání nebo inhalace aerosolu sloučeniny 1 při dávce 0,01 mg/kg a orální podání sloučeniny 2 při dávce 0,01 mg/kg jsou schopné inhibovat ovalbuminem indukovanou eozinofílii v plicích morčat, pokud se podají buď 15, nebo 60 minut před podáním provokační dávky. U IRM sloučeniny 1 se dosáhlo maximální inhibice 92 % a u IRM sloučeniny 2 se dosáhlo maximální inhibice 96 %. U morčete měly tyto dvě posuzované imidazochinolinové sloučeniny přibližně ekvivalentní účinek na ovalbuminem indukovanou plicní eozinofílii.
Samci morčat Hartley (o hmotnosti přibližně 250 až 500 g) se senzibilizovali na ovalbumin (50 mg/kg, ip, na dobu alespoň 14 dní) podáním chlorfeniraminu (5 mg/kg, ip) a 15 minut před provokační dávkou se jim intratracheálně (nebo jiným způsobem) podala účinná látka nebo vehikulum. Zvířata se umístila pod dnem vzhůru otočenou sklenice exsikátoru, která se postavila na podložku z plexiskla. Podložka se nechala 5 minut pomocí zmlžovače De Vilbiss 40 zvlhčit vodou nebo ovalbuminem (50 mg/ml) a do nádoby se nechal kontinuálně proudit konstantní proud vzduchu. Dvacet čtyři hodin po provokaci se zvířata utratila smrtící injekcí pentobarbitálu sodného (100 ažl25 mg/kg, ip). Plíce se zbavily krve, propláchly a extrahovaly. Potom se plíce homogenizovaly tím, že se čtyřikrát na třicet minut umístily do 0,5% roztoku cetrimidu, 0,05M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného, s třicetisekundovými chladicími intervaly na ledu. Potom se provedlo třicetiminutové odstřeďování při frekvenci otáčení 1300 min“1 (400 x G) a 4 °C. Pelety se shromáždily a resuspendovaly ve 4 ml 0,5% cetrimidu, 0,05M pufru hydrogenfosforečnanu draselného. Vzorky se potom zmrazily a v tomto stavu se udržovaly po celou dobu před použitím pro sonikaci a určení EPO. Potom následovala sonikace 3 x 15 sekund s třicetisekundovými intervaly na ledu.
EPO (eozinofilní peroxidáza, eozinofilní protein použitý jako markér pro určení přítomnosti eozinofilů) test spočíval v určení hladin EPO v plicní tkáni (nebo supematantu BAL tekutiny) pro každý jednotlivý vzorek morčete. 50 μΐ „Vzorku roztoku“ sestávajícího z 375 μΐ PBS (pH 7, pokojová teplota) + 25 μΐ 0,05M TRIS-HC1 obsahujícího 2% Triton (pH 8, pokojová teplota) + 50 μΐ sonikovaného plicního laloku se přidalo do 860 ml 0,05 M TRIS-HC1 obsahujícího 0,1% Triton (pH 8, pokojová teplota) společně s 8,5 μΐ mM O-fenylendiamindihydrochloridu (OPD). Reakce se iniciovala 1 μΐ 30% peroxidu vodíku, který se přidal pomocí kyvety. Optická hustota se měřila spektrofotometricky, v průběhu čtyřminutového časového intervalu, při 490 nm na spektrofotometru Beckman Du-64.
-16CZ 294563 B6
Tabulka 5
Inhibice ovalbuminem indukované plicní eozinofilie u krys
| Léčení Účinná látka (mg/kg | EPO koncentrace v plicích”'0 (χ+SE) | % Inhibice | |
| Skupina 1 Slouč. 1 inhalace aerosolu | |||
| Kontrola bez ovalbuminu | 0,0 | 0,312 ± 0,005 | |
| Provokace ovalbuminem | 0,0 | 0,2959 ± 0,035 | |
| Účinná látka + provokace ovalbuminem | 0,003 | 0,2620 ± 0,116 | 13% |
| 0,01 | 0,1806 ± 0,035* | 44% | |
| Skupina 2 Slouč. 1 intraperitoneální podání | |||
| Kontrola bez ovalbuminu | 0,0 | 0,0338 ± 0,004 | |
| Provokace ovalbuminem | 0,0 | 0,3268 ± 0,046 | |
| Účinná látka + provokace ovalbuminem | 0,003 | 0,2435 ± 0,0515 | 28% |
| 0,01 | 0,1690 ± 0,053* | 54% | |
| 0,03 | 0,1693 ± 0,060* | 54% | |
| 3,0 | 0,0580 + 0,018* | 92% | |
| Skupina 3 Slouč. 2 orální podání | |||
| Kontrola bez ovalbuminu | 0,0 | 0,0203 ± 0,008 | |
| Provokace ovalbuminem | 0,0 | 0,2307 ± 0,010 | |
| Účinná látka + provokace ovalbuminem | 0,001 | 0,1862 ± 0,030 | 19% |
| 0,01 | 0,1181 ± 0,020* | 49% | |
| 0,1 | 0,0118 ± 0,005* | 95% | |
| 1,0 | 0,0084 + 0,005* | 96% |
* · Výrazná odchylka od ovalbuminové kontrolní skupiny ct=0,05
-17CZ 294563 B6
Výše uvedené studie ukazují, že IRM sloučeniny podle vynálezu lze použít při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami, protože inhibují TH2 imunitní odezvy a potlačují indukci IL-4 a IL-5 a eozinofilii. Příkladem onemocnění, které lze léčit pomocí IRM sloučenin podle vynálezu je astma, alergie, atopická dermatitida, nemoci související s ranným stadiem HIV, infekční mononukleóza a systemický lupus erythematodes. Se zesílenou TH2 odezvou rovněž souvisí Hodgkinův a ne-Hodgkinův lymfom a stejně tak embryonální karcinom. Schopnost IRM sloučenin podle vynálezu inhibovat TH2 odezvu a posílit TH1 odezvu navíc naznačuje, že tyto sloučeniny lze použít při léčení parazitických infekcí, například kožní a systemické leishmaniózy, toxoplazmózy a infekce trypanozomů, a při léčení určitých plísňových onemocnění, například infekce kandidózy a histoplazmózy, a intracelulámích bakteriálních infekcí, například lepiy a tuberkulózy. Studie prováděné na myších infikovaných parazitem leishmania major ukázaly, že TH1 odezva koreluje s rezistencí, zatímco TH2 odezva koreluje s citlivostí. Tyto studie prováděné na myších rovněž ukázaly, že parazité, kteří žijí v makrofázích, například leishmania major, jsou zabíjeni, pokud se hostitelské buňky aktivují interferonem-γ, o němž je známo, že je produktem buněk TH1. U myší infikovaných kandidózou a histoplazmou je známo, že TH1 odezva koreluje s rezistencí, zatímco TH2 odezva koreluje s citlivostí.
Z výše uvedeného vyplývá, že imidazochinolinaminy, imidazopyridinaminy, 6,7-kondenzované cykloalkylimidazopyridinaminy a imidazochinolinaminy s můstky v poloze 1 a 2 podle vynálezu jsou použitelné při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených. Na závěr je třeba zmínit, že použité příklady provedení vynálezu mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (20)
1. Použití imunomodifikační sloučeniny zvolené z množiny sestávající z imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2 pro výrobu léčiv pro léčení nevirové a nenádorové nemoci mediované TH2 buňkami s výjimkou ekzému.
2. Použití podle nároku 1, kde nemocí je parazitická infekce.
3. Použití podle nároku 1, kde nemocí je bakteriální infekce.
4. Použití podle nároku 1, kde nemocí je plísňová infekce.
5. Použití podle nároku 1, kde se nemoc volí z množiny sestávající z astmatu, alergie, lepry, systemického lupus erythematodes, Ommenova syndromu, leishmaniózy, toxoplazmatické infekce, infekce trypanosomy, kandidózy a histoplazmózy.
6. Použití podle nároku 1, kde se onemocnění volí z množiny sestávající z astmatu a alergické rýmy.
7. Použití podle nároku 1, kde léčivo je ve formě pro orální nebo nazální inhalace.
8. Použití podle nároku 1, kde léčivo má formu topického krému nebo gelu.
9. Použití podle nároku 1, kde se imunomodifikační sloučenina volí z 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu a l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
-18CZ 294563 B6
10. Použití podle nároku 1, kde imunomodifíkační sloučeninou je sloučenina obecného vzorce IX (IX), ve kterém se Ri9 zvolí z množiny sestávající zalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a
R29 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo její přijatelná farmaceutická sůl.
11. Použití podle nároku 10, sloučeniny vzorce IX, kde R19 znamená 2-methylpropylovou skupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu.
12. Použití podle nároku 10, sloučeniny vzorce IX, kde se R29 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, methylové skupiny, butylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, ethoxymethylové skupiny a methoxymethylové skupiny.
13. Použití imunomodifíkační sloučeniny zvolené z množiny sestávající z imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2 pro výrobu léčiv pro inhibici indukce IL-4 a/nebo IL-5 cytokinů při léčení nevirové a nenádorové nemoci s výjimkou ekzému.
14. Použití imunomodifíkační sloučeniny zvolené z množiny sestávající z imidazochinolinaminů, imidazopyridinaminů, 6,7-kondenzovaných cykloalkylimidazopyridinaminů a imidazochinolinaminů s můstky v poloze 1 a 2 pro výrobu léčiv pro potlačení eozinofílie při léčení nevirové a nenádorové nemoci s výjimkou ekzému.
15. Použití podle nároku 14, kde léčivo je ve formě pro orální nebo nazální inhalace.
16. Použití podle nároku 14, kde léčivo má formu topického krému nebo gelu.
17. Použití podle nároku 14, kde se imunomodifíkační sloučenina zvolí z 4-amino-2-ethoxymethyl-a,a-dimethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanolu a l-(2-methylpropyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
18. Použití podle nároku 14, kde imunomodifíkační sloučeninou je sloučenina obecného vzorce IX
-19CZ 294563 B6 (IX), ve kterém se R]9 zvolí z množiny sestávající z alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a
R29 se zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkylové skupiny, ve které alkoxy- část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo její přijatelná farmaceutická sůl.
19. Použití podle nároku 18, sloučeniny vzorce IX, kde Rig znamená 2-methylpropylovou skupinu nebo 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu.
20. Použití podle nároku 18, sloučeniny vzorce IX, kde se R29 zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, methylové skupiny, butylové skupiny, hydroxymethylové skupiny, ethoxymethylové skupiny a methoxymethylové skupiny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2930196P | 1996-10-25 | 1996-10-25 | |
| US4533197P | 1997-05-01 | 1997-05-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9901420A3 CZ9901420A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ294563B6 true CZ294563B6 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=26704797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991420A CZ294563B6 (cs) | 1996-10-25 | 1997-10-24 | Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6039969A (cs) |
| EP (1) | EP0938315B9 (cs) |
| JP (1) | JP4391592B2 (cs) |
| KR (1) | KR100518903B1 (cs) |
| AT (1) | ATE367159T1 (cs) |
| AU (1) | AU724042B2 (cs) |
| CA (1) | CA2268957C (cs) |
| CZ (1) | CZ294563B6 (cs) |
| DE (1) | DE69737935T2 (cs) |
| ES (1) | ES2290969T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9904665A3 (cs) |
| IL (2) | IL129319A0 (cs) |
| NO (1) | NO991908L (cs) |
| NZ (1) | NZ335124A (cs) |
| WO (1) | WO1998017279A1 (cs) |
Families Citing this family (221)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| IL129319A0 (en) | 1996-10-25 | 2000-02-17 | Minnesota Mining & Mfg | Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases |
| US20060002949A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. | Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant |
| US6797276B1 (en) | 1996-11-14 | 2004-09-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response |
| US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
| US20060002959A1 (en) * | 1996-11-14 | 2006-01-05 | Government Of The United States | Skin-sctive adjuvants for transcutaneous immuization |
| US20040258703A1 (en) * | 1997-11-14 | 2004-12-23 | The Government Of The Us, As Represented By The Secretary Of The Army | Skin-active adjuvants for transcutaneous immunization |
| DE69817393T2 (de) | 1997-11-28 | 2004-06-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Neue heterozyklische verbindungen |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6518280B2 (en) | 1998-12-11 | 2003-02-11 | 3M Innovative Properties Company | Imidazonaphthyridines |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| AU4188100A (en) * | 1999-04-08 | 2000-11-14 | Gregory M. Glenn | Dry formulation for transcutaneous immunization |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6894060B2 (en) * | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| UA81099C2 (en) * | 2000-06-22 | 2007-12-10 | System for treating a mucosal surface comprising an immune response modifier | |
| JP2002145777A (ja) * | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| US6545016B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US20020107262A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6664260B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| EP1850850A4 (en) * | 2000-12-08 | 2011-06-15 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETED ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFICATORS |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US20020110840A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-15 | 3M Innovative Properties Company | Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha |
| DK1372708T3 (da) * | 2001-02-13 | 2008-10-20 | Us Gov Sec Army | Vaccine til transkutan immunisering mod rejsediarre |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| JP2005501550A (ja) * | 2001-08-30 | 2005-01-20 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法 |
| US20030139364A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-07-24 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for enhancing immune responses using imidazoquinoline compounds |
| EP1455700A4 (en) * | 2001-11-16 | 2007-02-14 | 3M Innovative Properties Co | METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS |
| US7321033B2 (en) | 2001-11-27 | 2008-01-22 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof |
| ES2312659T3 (es) * | 2001-11-29 | 2009-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Formulaciones farmaceuticas que comprenden un modificador de la respuesta inmune. |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| HUE025145T2 (en) * | 2002-02-22 | 2016-01-28 | Meda Ab | A method for reducing and treating immunosuppression induced by ultraviolet B radiation |
| EP3006043B1 (en) * | 2002-04-04 | 2019-05-29 | Zoetis Belgium S.A. | Immunostimulatory g,u-containing oligoribonucleotides |
| JP2005538057A (ja) * | 2002-06-07 | 2005-12-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | エーテル置換イミダゾピリジン |
| DK1545597T3 (da) | 2002-08-15 | 2011-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Immunstimulerende sammensætninger og fremgangsmåde til stimulering af en immunrespons |
| JP2006503068A (ja) * | 2002-09-26 | 2006-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １ｈ−イミダゾダイマー |
| WO2004053057A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| CA2510375A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| EP2572714A1 (en) * | 2002-12-30 | 2013-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory Combinations |
| US20050267144A1 (en) * | 2003-01-06 | 2005-12-01 | Eugene Mandrea | Methods of stimulating immune response in virally infected individuals |
| US20060183767A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-08-17 | Eugene Mandrea | Methods of stimulating immune response in certain individuals |
| US7893083B2 (en) * | 2003-01-06 | 2011-02-22 | Eugene Mandrea | Method of treating genital herpes |
| JP2006517974A (ja) * | 2003-02-13 | 2006-08-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物 |
| EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
| JP2006519866A (ja) | 2003-03-04 | 2006-08-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療 |
| JP2006519877A (ja) * | 2003-03-07 | 2006-08-31 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １−アミノ１ｈ−イミダゾキノリン |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| AU2004220465A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| KR20050109562A (ko) * | 2003-03-13 | 2005-11-21 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피부의 질을 개선시키는 방법 |
| WO2004080293A2 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| EP1615665A4 (en) * | 2003-04-10 | 2010-10-06 | 3M Innovative Properties Co | DISTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE MODIFYING LINKS |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| WO2004096144A2 (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-11 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for induction of opioid receptors |
| US20040242620A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases |
| AR044466A1 (es) * | 2003-06-06 | 2005-09-14 | 3M Innovative Properties Co | Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas |
| WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| US20080039533A1 (en) * | 2003-07-31 | 2008-02-14 | 3M Innovative Properties Company | Bioactive Compositions Comprising Triazines |
| CN1852711A (zh) * | 2003-08-05 | 2006-10-25 | 3M创新有限公司 | 使用免疫响应调节化合物的传染病预防 |
| US8211906B1 (en) | 2003-08-05 | 2012-07-03 | Scherrer Lawrence C | Method of inhibiting growth of neoplastic cells and inhibiting infection by administering an immune enhancer drug |
| BRPI0413558A (pt) * | 2003-08-12 | 2006-10-17 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina |
| US7799800B2 (en) * | 2003-08-14 | 2010-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| US8961477B2 (en) * | 2003-08-25 | 2015-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| JP2007504145A (ja) * | 2003-08-25 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 |
| AU2004268625B2 (en) * | 2003-08-27 | 2011-03-31 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
| EP1663222A4 (en) * | 2003-09-02 | 2008-05-21 | 3M Innovative Properties Co | METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES |
| JP2007504232A (ja) | 2003-09-05 | 2007-03-01 | アナディス ファーマシューティカルズ インク | Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与 |
| AU2004270201A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for CD5+ B cell lymphoma |
| EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| AR046046A1 (es) | 2003-10-03 | 2005-11-23 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas. |
| KR20060120069A (ko) | 2003-10-03 | 2006-11-24 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피라졸로피리딘 및 그의 유사체 |
| JP2007509987A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化 |
| EP1685129A4 (en) * | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 3M Innovative Properties Co | OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS |
| CA2545825A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| CA2547020C (en) * | 2003-11-25 | 2014-03-25 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier |
| EP1686992A4 (en) * | 2003-11-25 | 2009-11-04 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE, AND IMIDAZOQUINOLEINS, AND IMIDAZOPYRIDINES AND IMIDAZONAPHTYRIDINE SUBSTITUTED WITH OXIME |
| US8940755B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-01-27 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| JP2007513170A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | スルホン置換イミダゾ環エーテル |
| JP2007517035A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン |
| JP2007530450A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-11-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物 |
| US20050239735A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-10-27 | 3M Innovative Properties Company | Enhancement of immune responses |
| EP1699788A2 (en) * | 2003-12-30 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| JP2007526253A (ja) * | 2004-02-19 | 2007-09-13 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | 免疫刺激性ウイルスｒｎａオリゴヌクレオチド |
| US20050201959A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Vvii Newco 2003, Inc. | Methods and compositions for altering skin coloration |
| CA2559607C (en) | 2004-03-15 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations and methods |
| WO2005094531A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| JP2007532572A (ja) * | 2004-04-09 | 2007-11-15 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物 |
| MXPA06012451A (es) * | 2004-04-28 | 2007-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa. |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| WO2005123079A2 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) * | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| US20070259881A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-11-08 | Dellaria Joseph F Jr | Substituted Imidazo Ring Systems and Methods |
| US8026366B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006038923A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) * | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
| EP1789042B1 (en) * | 2004-09-02 | 2012-05-02 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
| US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
| US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
| WO2007001448A2 (en) * | 2004-11-04 | 2007-01-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
| EP1819364A4 (en) * | 2004-12-08 | 2010-12-29 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS, IMMUNOMODULATORY COMBINATIONS AND ASSOCIATED METHODS |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| US7560544B2 (en) | 2004-12-17 | 2009-07-14 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-Disubsitituted and 3,5,7-trisubstituted-3H-oxazolo and 3H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and prodrugs thereof |
| CA2592897A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| JP5543068B2 (ja) * | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| EP1831221B1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds |
| PL1830876T3 (pl) * | 2004-12-30 | 2015-09-30 | Meda Ab | Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| AU2006210392A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| AU2006212765B2 (en) * | 2005-02-09 | 2012-02-02 | 3M Innovative Properties Company | Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| US8378102B2 (en) | 2005-02-09 | 2013-02-19 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo[4,5-c] ring compounds and methods |
| AU2006213746A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods |
| EP1845988A2 (en) * | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| AU2006216686A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| JP2008531567A (ja) * | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
| EP1851224A2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| EP1851220A2 (en) | 2005-02-23 | 2007-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| JP2008533148A (ja) | 2005-03-14 | 2008-08-21 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 光線性角化症の治療方法 |
| AU2006232375A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| EP1869043A2 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-26 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| CA2605808A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions |
| CN101304748A (zh) | 2005-08-22 | 2008-11-12 | 加利福尼亚大学董事会 | Tlr激动剂 |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| EA200800782A1 (ru) * | 2005-09-09 | 2008-08-29 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ |
| US20070081962A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Amit Munshi | Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos |
| KR20080083270A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
| DE602006015700D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-09-02 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Neues verfahren zur herstellung von 5-amino-3h-thiazoloä4,5-düpyrimidin-2-on |
| WO2007070682A2 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
| WO2007079203A2 (en) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous t cell lymphoma |
| EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
| US8329721B2 (en) * | 2006-03-15 | 2012-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods |
| CA2648099C (en) * | 2006-03-31 | 2012-05-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | System for targeted delivery of therapeutic agents |
| JP5630998B2 (ja) | 2006-05-15 | 2014-11-26 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 機能的粒子のためのポリマー |
| WO2007137117A2 (en) * | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Aptamer-directed drug delivery |
| EP2700638A1 (en) | 2006-05-31 | 2014-02-26 | The Regents Of the University of California | Purine analogs |
| KR101461604B1 (ko) | 2006-06-22 | 2014-11-18 | 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 5-아미노-3-(3''-데옥시-β-Ｄ-리보퓨라노실)-티아졸로［4,5-ｄ］파이리미딘-2,7-다이온의 프로드럭 |
| WO2007150030A2 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
| US7906506B2 (en) * | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| AU2007275815A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Wirra Ip Pty. Ltd. | Immune response modifier formulations |
| WO2008011406A2 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Carbonate and carbamate prodrugs of thiazolo [4,5-d] pyrimidines |
| CA2659733A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Sterilized topical compositions of 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| WO2008019142A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery |
| US8178539B2 (en) * | 2006-09-06 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods |
| US20100303723A1 (en) * | 2006-11-20 | 2010-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Drug delivery systems using fc fragments |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| CN101790380B (zh) | 2007-02-07 | 2013-07-10 | 加利福尼亚大学董事会 | 合成tlr激动剂的缀合物及其应用 |
| EP2134830A2 (en) | 2007-02-09 | 2009-12-23 | Massachusetts Institute of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
| JP2010523595A (ja) * | 2007-04-04 | 2010-07-15 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ポリ（アミノ酸）ターゲッティング部分 |
| WO2009026292A1 (en) | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Dosing methods for treating disease |
| JP2011500569A (ja) * | 2007-10-12 | 2011-01-06 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ワクチンナノテクノロジー |
| EA201001264A1 (ru) * | 2008-02-07 | 2011-04-29 | Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Способ лечения заболеваний мочевого пузыря с помощью активатора tlr7 |
| US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
| US8343497B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics |
| US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
| US8343498B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics |
| WO2010088924A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Telormedix Sa | Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration |
| KR20110117705A (ko) * | 2009-02-11 | 2011-10-27 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 톨-유사 수용체 조정제 및 질병의 치료 |
| CN103800906B (zh) | 2009-03-25 | 2017-09-22 | 德克萨斯大学系统董事会 | 用于刺激哺乳动物对病原体的先天免疫抵抗力的组合物 |
| JP2012524780A (ja) * | 2009-04-21 | 2012-10-18 | セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド | Ｔｈ１バイアス応答をもたらす免疫ナノ治療薬（Ｉｍｍｕｎｏｎａｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ） |
| BRPI1012036A2 (pt) | 2009-05-27 | 2017-10-10 | Selecta Biosciences Inc | nanocarreadores que possuem componentes com diferentes taxas de liberação |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| ES2641892T3 (es) | 2009-08-26 | 2017-11-14 | Selecta Biosciences, Inc. | Composiciones que inducen la ayuda de las células T |
| CA2798739A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Selecta Biosciences, Inc. | Nanocarrier compositions with uncoupled adjuvant |
| US9242980B2 (en) | 2010-08-17 | 2016-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods |
| EA201390660A1 (ru) | 2010-11-05 | 2013-11-29 | Селекта Байосайенсиз, Инк. | Модифицированные никотиновые соединения и связанные способы |
| BR112013031039B1 (pt) | 2011-06-03 | 2020-04-28 | 3M Innovative Properties Co | compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado |
| JP6460789B2 (ja) | 2011-06-03 | 2019-01-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ポリエチレングリコールセグメントを有するヘテロ２官能性リンカー及び該リンカーから調製された免疫反応調節複合体 |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| KR20140050698A (ko) | 2011-07-29 | 2014-04-29 | 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. | 체액성 및 세포독성 t 림프구(ctl) 면역 반응을 발생시키는 합성 나노운반체 |
| RU2737765C2 (ru) | 2012-05-04 | 2020-12-02 | Пфайзер Инк. | Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин |
| WO2014107663A2 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating cutaneous t cell lymphoma |
| EP2968510B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-10-09 | President and Fellows of Harvard College | Nanoparticle-based compositions |
| ES3020582T3 (en) | 2013-07-26 | 2025-05-23 | Inst Nat Sante Rech Med | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections |
| US10421971B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-09-24 | The University Of Chicago | Anti-tumor therapy |
| US10821175B2 (en) | 2014-02-25 | 2020-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems |
| US10156562B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-12-18 | Amgen Inc. | Assay for detecting Th1 and Th2 cell populations |
| WO2015200728A1 (en) | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treatment with synthetic nanocarriers and immune checkpoint inhibitors |
| US9884866B2 (en) | 2014-09-08 | 2018-02-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunomodulators and immunomodulator conjugates |
| WO2016044839A2 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
| US10118925B2 (en) | 2015-08-31 | 2018-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups |
| KR102685007B1 (ko) | 2015-08-31 | 2024-07-12 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물 |
| WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
| US10730871B2 (en) | 2016-01-28 | 2020-08-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Immunomodulators and immunomodulator conjugates |
| US11697851B2 (en) | 2016-05-24 | 2023-07-11 | The Regents Of The University Of California | Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms |
| JP7010286B2 (ja) | 2016-08-26 | 2022-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | グアニジノ基で置換された縮合［１，２］イミダゾ［４，５－ｃ］環状化合物 |
| AU2017321609C1 (en) | 2016-08-30 | 2023-11-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Drug delivery compositions and uses thereof |
| US11826422B2 (en) | 2016-11-09 | 2023-11-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for adaptive immune modulation |
| US10766896B2 (en) | 2017-03-01 | 2020-09-08 | 3M Innovative Properties Company | Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups |
| ES2928723T3 (es) | 2017-05-19 | 2022-11-22 | Superb Wisdom Ltd | Derivados de Resiquimod |
| WO2019123178A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-27 | 3M Innovative Properties Company | Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
| ES3003782T3 (en) | 2018-02-28 | 2025-03-11 | Solventum Intellectual Properties Company | Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group |
| JP7394790B2 (ja) | 2018-05-24 | 2023-12-08 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｎ－１分枝状シクロアルキル置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物、組成物、及び方法 |
| WO2020009946A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
| EP3887369B1 (en) | 2018-11-26 | 2024-05-08 | Solventum Intellectual Properties Company | N-1 branched alkyl ether substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds, compositions, and methods |
| CN113924297A (zh) * | 2019-06-06 | 2022-01-11 | 3M创新有限公司 | N-1支链烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 |
| CN113906027A (zh) | 2019-06-12 | 2022-01-07 | 3M创新有限公司 | 具有N-1支链基团的苯乙基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物 |
| US12018082B2 (en) * | 2019-09-16 | 2024-06-25 | The Regents Of The University Of California | Methods and agents for treating infections |
| WO2021116420A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| EP0193329A3 (en) * | 1985-02-22 | 1987-08-19 | Beecham Group Plc | Pyrazolopyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5238944A (en) | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| EP0385630B1 (en) * | 1989-02-27 | 1996-11-27 | Riker Laboratories, Inc. | 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals |
| US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| NZ232740A (en) * | 1989-04-20 | 1992-06-25 | Riker Laboratories Inc | Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster |
| US5389640A (en) * | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5268376A (en) * | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5238994A (en) * | 1991-09-09 | 1993-08-24 | Monsanto Company | Forming polyvinyl butyral |
| US5266575A (en) * | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| IL105325A (en) * | 1992-04-16 | 1996-11-14 | Minnesota Mining & Mfg | Immunogen/vaccine adjuvant composition |
| US5395937A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| JPH09500128A (ja) * | 1993-07-15 | 1997-01-07 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミン |
| US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
| CA2196167A1 (en) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Hidenori Mochizuki | Imidazoquinoline derivative |
| US5482936A (en) * | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| PL187439B1 (pl) * | 1996-01-23 | 2004-07-30 | Icn Pharmaceuticals | Zastosowanie rybawiryny |
| US5767097A (en) * | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
| IL129319A0 (en) * | 1996-10-25 | 2000-02-17 | Minnesota Mining & Mfg | Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases |
| JP4663113B2 (ja) | 1997-09-05 | 2011-03-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 抗原刺激顆粒球媒介炎症を予防または軽減するための免疫刺激オリゴヌクレオチドの使用 |
-
1997
- 1997-10-24 IL IL12931997A patent/IL129319A0/xx active IP Right Grant
- 1997-10-24 KR KR10-1999-7003433A patent/KR100518903B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 AU AU51641/98A patent/AU724042B2/en not_active Ceased
- 1997-10-24 DE DE69737935T patent/DE69737935T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 WO PCT/US1997/019990 patent/WO1998017279A1/en not_active Ceased
- 1997-10-24 JP JP51975298A patent/JP4391592B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 US US08/957,192 patent/US6039969A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 CZ CZ19991420A patent/CZ294563B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 HU HU9904665A patent/HUP9904665A3/hu unknown
- 1997-10-24 AT AT97946484T patent/ATE367159T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 NZ NZ335124A patent/NZ335124A/en unknown
- 1997-10-24 CA CA002268957A patent/CA2268957C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 EP EP97946484A patent/EP0938315B9/en not_active Revoked
- 1997-10-24 ES ES97946484T patent/ES2290969T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-05 IL IL129319A patent/IL129319A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-21 NO NO991908A patent/NO991908L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-20 US US09/528,620 patent/US6200592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 US US09/741,271 patent/US6610319B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-20 US US10/441,822 patent/US6696076B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ9901420A3 (cs) | 2000-10-11 |
| NO991908D0 (no) | 1999-04-21 |
| ES2290969T3 (es) | 2008-02-16 |
| KR20000052657A (ko) | 2000-08-25 |
| DE69737935D1 (de) | 2007-08-30 |
| US20020041887A1 (en) | 2002-04-11 |
| US20030206868A1 (en) | 2003-11-06 |
| AU5164198A (en) | 1998-05-15 |
| US6039969A (en) | 2000-03-21 |
| HUP9904665A3 (en) | 2000-11-28 |
| HUP9904665A2 (hu) | 2000-06-28 |
| DE69737935T2 (de) | 2008-04-03 |
| CA2268957C (en) | 2008-04-29 |
| KR100518903B1 (ko) | 2005-10-06 |
| US6200592B1 (en) | 2001-03-13 |
| NO991908L (no) | 1999-04-21 |
| US6696076B2 (en) | 2004-02-24 |
| US6610319B2 (en) | 2003-08-26 |
| EP0938315A1 (en) | 1999-09-01 |
| EP0938315B9 (en) | 2008-02-20 |
| NZ335124A (en) | 2001-02-23 |
| AU724042B2 (en) | 2000-09-07 |
| IL129319A (en) | 2006-10-31 |
| CA2268957A1 (en) | 1998-04-30 |
| JP4391592B2 (ja) | 2009-12-24 |
| IL129319A0 (en) | 2000-02-17 |
| ATE367159T1 (de) | 2007-08-15 |
| JP2001502699A (ja) | 2001-02-27 |
| WO1998017279A1 (en) | 1998-04-30 |
| HK1022422A1 (en) | 2000-08-11 |
| EP0938315B1 (en) | 2007-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294563B6 (cs) | Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených | |
| EP1651190B1 (en) | Formulations containing an immune response modifier | |
| JP4663113B2 (ja) | 抗原刺激顆粒球媒介炎症を予防または軽減するための免疫刺激オリゴヌクレオチドの使用 | |
| JP2007517055A (ja) | 免疫応答の増強 | |
| JP5425642B2 (ja) | 合成ｔｌｒアゴニストの結合体およびそのための使用 | |
| JP2008505857A (ja) | 粘膜ワクチン接種のための組成物および方法 | |
| JP2008523084A (ja) | 免疫賦活用合剤および方法 | |
| JP2007504145A (ja) | 免疫刺激性の組み合わせおよび治療 | |
| HU217209B (hu) | Vakcina adjuváns készítmény | |
| US20040242620A1 (en) | Immune response modifier compounds for treatment of TH2 mediated and related diseases | |
| HK1022422B (en) | Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases | |
| MXPA99003793A (en) | Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases | |
| AU2005331250A1 (en) | Compositions and methods for mucosal vaccination |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081024 |