ES2290969T3 - Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas. - Google Patents
Compuestos modificadores de la respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades mediadas por th2 y relacionadas. Download PDFInfo
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Abstract
UNOS COMPUESTOS MODIFICADORES DE LA RESPUESTA INMUNE AMINAS DE IMIDAZOQUINOLINA, AMINAS DE IMIDAZOPIRIDINA, AMINAS DE CICLOALQUILIMIDAZOPIRIDINA FUSIONADAS EN 6,7, Y AMINAS DE IMIDAZOQUINOLINA CON PUENTE EN 1,2 - SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR LOS TH2, CON LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE DICHOS COMPUESTOS, A FIN DE INHIBIR LA RESPUESTA INMUNE DE LOS TH2, SUPRIMIR LA INDUCCION DE CITOQUINAS IL - 4/IL - 5 Y LA EOSINOFILIA, ASI COMO MEJORAR LA RESPUESTA INMUNE DE LOS TH1.
Description
Compuestos modificadores de la respuesta inmune
para el tratamiento de enfermedades mediadas por TH2 y
relacionadas.
La presente invención se refiere al uso de
imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas,
cicloalquilimidazopiridinaminas 6,7-condensadas, e
imidazoquinolinaminas 1,2-enlazadas
inmunomodificantes para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad no vírica y no
tumoral mediada por células T helper de tipo 2 (TH2). También se
refiere al uso de estos compuestos para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad no
vírica y no tumoral, mediante el cual se inhibe la inducción de
interleuquina (IL)-4 y IL-5, y al
uso de estos compuestos para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de la eosinofilia.
Muchos compuestos de imidazoquinolinamina,
imidazopiridinamina, cicloalquilimidazopiridinamina
6,7-condensada, e imidazoquinolinamina
1,2-enlazada han demostrado una potente actividad
inmunoestimulante, antivírica y antitumoral (incluyendo
anticáncer), y también han demostrado ser útiles como adyuvantes de
vacuna para potenciar una respuesta protectora del sistema
inmunológico frente a vacunas. Estos compuestos se denominan, a
veces en lo sucesivo, de forma colectiva como compuestos "MRI"
(modificador de la respuesta inmunológica) útiles en la invención.
Estos compuestos se describen, por ejemplo, en las patentes de EEUU
4.689.338, 5.389.640, 5.268.376, 4.929.624, 5.266.575, 5.352.784,
5.494.916, 5.482.936, 5.346.905, 5.395.937, 5.238.944 y 5.525.612,
documento WO 93/20847, y solicitud de patente europea 90301766.3,
en las que sus actividades inmunoestimulantes, antivíricas y
antitumorales se analizan en detalle, y se identifican ciertas
enfermedades específicas como susceptibles a un tratamiento con
éstos, incluyendo carcinoma de células basales, eccema,
trombocitemia esencial, hepatitis B, esclerosis múltiple,
enfermedades neoplásicas, psoriasis, artritis reumatoide, herpes
simplex de tipo I, herpes simplex de tipo II, y verrugas. Uno de
estos compuestos MRI, conocido como imiquimod, se ha comercializado
en una formulación tópica, Aldara^{TM}, para el tratamiento de
verrugas anogenitales asociadas con el virus del papiloma
humano.
El mecanismo para la actividad antivírica y
antitumoral de estos compuestos MRI se cree que es debido, en una
parte sustancial, a la respuesta inmunológica debida a la inducción
de diversos citoquinas importantes (por ejemplo, interferones,
interleuquinas, factor de necrosis tumoral, etc.). Se ha demostrado
que estos compuestos estimulan una rápida liberación de ciertas
citoquinas derivadas de monocitos/macrófagos, y que son capaces de
estimular a las células B para que segregen anticuerpos que
desempeñan un papel importante en estas actividades antivíricas y
antitumorales de los compuestos MRI. Una de las respuestas
inmunoestimulantes predominantes de estos compuestos es la
inducción de la producción de interferón
(IFN)-\alpha, que se cree que es muy importante
en las actividades antivíricas y antitumorales agudas observadas.
Además, la sobrerregulación de otras citoquinas, tales como, por
ejemplo, el factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1 e
IL-6, también tiene actividades potencialmente
beneficiosas y se cree que contribuye a las propiedades antivíricas
y antitumorales de estos compuestos.
Sin embargo, existen muchas enfermedades en las
que el sistema inmunológico en sí mismo parece desempeñar en
realidad un papel significativo en la mediación de la enfermedad (es
decir, la acción del sistema inmunológico está implicada, en
realidad, en la aparición de la enfermedad, o un tipo inapropiado de
respuesta inmunológica evita la respuesta correcta para erradicar
la enfermedad). Se cree que muchas de estas enfermedades implican
una respuesta inmunológica patológica o inapropiada por parte de la
rama humoral del sistema inmunológico, que está asociada con la
actividad de células TH2 (en oposición a la inmunidad mediada por
células TH1).
La rama humoral/TH2 del sistema inmunológico se
dirige, en general, a la protección frente a inmunógenos
extracelulares, tales como bacterias y parásitos, a través de la
producción de anticuerpos contra células B; mientras que la rama
celular/TH1 se dirige, en general, a inmunógenos intracelulares,
tales como virus y cánceres a través de la actividad de células
asesinas naturales, linfocitos T citotóxicos y macrófagos activados.
Se cree que las células TH2 producen las citoquinas
IL-3, IL-4, IL-5 e
IL-10, que se cree que estimulan la producción de
anticuerpos IgE, así como están implicadas en el reclutamiento,
proliferación, diferenciación, mantenimiento y supervivencia de
eosinófilos (es decir, leucocitos que aceptan un tinte de eosina),
que pueden producir eosinofilia. La eosinofilia es un
característica clave de muchas enfermedades mediadas por TH2, tales
como asma, alergia y dermatitis atópica.
La interacción e importancia de diversos
aspectos de la respuesta del sistema inmunológico, incluyendo la
interacción entre las citoquinas de células TH1 y TH2, se analiza en
el documento WO 97/2688. Aunque el documento WO 97/2688 trata
específicamente de los efectos de un compuesto antivírico particular
conocido como Ribavirin®, que es distinto de los compuestos MRI
útiles en la presente invención, no obstante ilustra algunos de los
efectos complejos e impredecibles de los compuestos fármaco sobre el
sistema inmunológico.
El documento
EP-A-0 193 329 describe ciertas
pirazolopiridinas, su preparación, y composiciones farmacéuticas
que las contienen.
Ahora se ha descubierto que, además de su efecto
inmunoestimulante, antivírico/antitumoral sobre el sistema
inmunólogico, los compuestos MRI útiles en la presente invención
(imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas,
cicloalquilimidazopiridinaminas 6,7-condensadas, e
imidazoquinolinaminas 1,2-enlazadas) también son
extremadamente útiles para infrarregular ciertos aspectos clave de
la respuesta inmunológica. De forma específica, se ha descubierto
que los compuestos MRI útiles en la presente invención inhiben la
respuesta inmunológica de TH2 (además de potenciar la respuesta
inmunológica de TH1). Esto es extremadamente importante para tratar
enfermedades mediadas por TH2, en las que una respuesta inapropiada
de TH2 provoca la enfermedad o evita la erradicación de la
enfermedad por la respuesta de TH1. Así, cuando se administran en
una cantidad terapeúticamente eficaz, estos compuestos MRI pueden
utilizarse para tratar enfermedades mediadas por TH2. Por
consiguiente, en una primera realización, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto modificador de la respuesta
inmunológica seleccionado de imidazoquinolinaminas,
imidazopiridinamines, cicloalquilimidazopiridinaminas
6,7-condensadas, e imidazoquinolinaminas
1,2-enlazadas para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad no vírica y no
tumoral mediada por células TH2, con la condición de que dicha
enfermedad es distinta del eccema.
Un efecto aparentemente relacionado de los
compuestos MRI útiles en la presente invención es inhibir la
inducción de IL-4, IL-5, y quizás
otras citoquinas, lo cual permite el tratamiento de enfermedades
asociadas con estas citoquinas. Por consiguiente, en una segunda
realización, la presente invención se refiere al uso de un compuesto
modificador de la respuesta inmunológica seleccionado de
imidazoquinolinaminas, imidazopiridinamines,
cicloalquilimidazopiridinaminas 6,7-condensadas, e
imidazoquinolinaminas 1,2-enlazadas para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
una enfermedad no vírica y no tumoral, mediante el cual se inhibe la
inducción de las citoquinas IL-4 y/o
IL-5, con la condición de que dicha enfermedad es
distinta del eccema. Otro efecto importante y sorprendente de los
compuestos útiles en la presente invención es la supresión de los
eosinófilos, que permite el tratamiento de la eosinofilia y
enfermedades relacionadas. Por consiguiente, en una tercera
realización, la presente invención se refiere al uso de un
compuesto modificador de la respuesta inmunológica seleccionado de
imidazoquinolinaminas, imidazopiridinamines,
cicloalquilimidazopiridinaminas 6,7-condensadas, e
imidazoquinolinaminas 1,2-enlazadas para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de
la eosinofilia, con la condición de que dicha enfermedad es
distinta del eccema.
Se cree que algunas enfermedades están
provocadas/mediadas en parte sustancial por la respuesta imunológica
de TH2, la inducción de las citoquinas
IL-4/IL-5, y/o la eosinofilia (y,
por consiguiente, responden a un tratamiento mediante la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos MRI) incluyen asma, rinitis alérgica, lupus eritematoso
sistémico, síndrome de Ommen (síndrome de hipereosinofilia), ciertas
infecciones parasitarias, por ejemplo, leishmaniasis cutánea y
sistémica, infección por toxoplasma e infección por tripanosoma, y
ciertas infecciones fúngicas, por ejemplo, candidiasis e
histoplasmosis, y ciertas infecciones bacterianas intracelulares,
tales como lepra y tuberculosis. Estos son ejemplos de enfermedades
no víricas y no tumorales mediadas por TH2 para las cuales un
tratamiento eficaz con los compuestos MRI útiles en la presente
invención evidentemente no se pudo predecir. Además, debe advertirse
que enfermedades que tienen una base relacionada con virus o
cáncer, pero con una patología mediada por TH2 significativa,
también pueden tratarse de forma beneficiosa con los compuestos MRI
útiles en la presente invención. En usos particularmente preferidos
de la presente invención, las composiciones farmacéuticas son para
el tratamiento de enfermedades asociadas con la eosinofilia, tales
como asma y rinitis alérgica.
Los compuestos MRI útiles en la presente
invención pueden administrarse a través de cualquier medio adecuado,
por ejemplo, por vía parenteral, transdérmica y oral. Una vía de
administración preferida es una formulación en gel o crema tópica.
Para el tratamiento del asma y la rinitis alérgica, se prefiere
administrar el compuesto MRI mediante inhalación oral y/o nasal
desde un inhalador de dosis dosificada.
Los compuestos MRI particularmente preferidos
incluyen
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
y
1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina
(conocida como Imiquimod).
Por último, debe advertirse que las enfermedades
identificadas como tratables en las patentes publicadas indicadas
anteriormente (patentes de EEUU 4.689.338, 5.389.640, 5.268.376,
4.929.624, 5.266.575, 5.352.784, 5.494.916, 5.482.936, 5.346.905,
5.395.937, 5.238.944 y 5.525.612, documento WO 93/20847, y solicitud
de patente europea 90301766.3), en general, tienen una base
vírica/tumoral o, si no es así, se cree que no son enfermedades
mediadas por TH2. Una excepción es el eccema, que aunque es una
enfermedad mediada por TH2, se cree que se ha identificado debido a
una susceptibilidad al tratamiento con inteferón (que entonces se
creía que era la principal respuesta de citoquinas inducida por los
compuestos útiles en la presente invención). Sin embargo, en ese
momento no se reconoció que cualquiera de las capacidades
supresoras de TH2, IL-4/5, o eosinofilia de estos
compuestos MRI podría utilizarse para tratarse el eccema.
Como se indicó anteriormente, muchos de los
compuestos MRI de imidazoquinolinamina, imidazopiridinamina,
cicloalquilimidazopiridinamina 6,7-condensada, e
imidazoquinolinamina 1,2-enlazada útiles en la
presente invención han demostrado una actividad inmunomoduladora
significativa. Los compuestos modificadores de la respuesta
inmunológica preferidos incluyen las
1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas
definidas por una de las fórmulas I-V a
continuación:
en la
que
R_{11} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono,
hidroxialquilo de uno a aproximadamente seis átomos de carbono,
aciloxialquilo, en el que el resto aciloxi es alcanoiloxi de dos a
aproximadamente cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y el resto
alquilo contiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono,
bencilo, (fenil)etilo y fenilo, estando dicho sustituyente
bencilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el
anillo bencénico con uno o dos restos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alquilo de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que si dicho anillo bencénico está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos contienen conjuntamente no
más de seis átomos de carbono;
R_{21} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono,
bencilo, (fenil)etilo y fenilo, estando el sustituyente
bencilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en
el anillo bencénico con uno o dos restos seleccionados
independientemente del grupo que consiste en alquilo de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono y halógeno, con la
condición de que si dicho anillo bencénico está sustituido con dos
de dichos restos, entonces dichos restos contienen conjuntamente no
más de seis átomos de carbono; y
cada R_{1} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en alcoxi de uno a aproximadamente cuatro
átomos de carbono, halógeno, y alquilo de uno a aproximadamente
cuatro átomos de carbono, y n es un número entero de 0 a 2, con la
condición de que si n es 2, entonces dichos grupos R_{1} contienen
conjuntamente no más de seis átomos de carbono;
en la
que
R_{12} se selecciona del grupo que consiste en
alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de
dos a aproximadamente diez átomos de carbono y alquenilo sustituido
de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de dos a
aproximadamente diez átomos de carbono, en el que el sustituyente se
selecciona del grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o de
cadena ramificada que contiene de uno a aproximadamente cuatro
átomos de carbono y cicloalquilo que contiene de tres a
aproximadamente seis átomos de carbono; y cicloalquilo que contiene
de tres a aproximadamente seis átomos de carbono sustituido con
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno
a aproximadamente cuatro átomos de carbono; y
R_{22} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono, bencilo,
(fenil)etilo y fenilo, estando el sustituyente bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
bencénico con uno o dos restos seleccionados independientemente del
grupo que consiste en alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene
de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono, y halógeno, con
la condición de que cuando el anillo bencénico está sustituido con
dos de tales restos, entonces los restos contienen conjuntamente no
más de seis átomos de carbono; y
cada R_{2} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en alcoxi de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono, halógeno, y alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono, y n es un número entero de cero a 2, con la condición de
que si n es 2, entonces dichos grupos R_{2} contienen
conjuntamente no más de seis átomos de carbono;
en la
que
R_{23} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de uno a
aproximadamente ocho átomos de carbono, bencilo, (fenil)etilo
y fenilo, estando el sustituyente bencilo, (fenil)etilo o
fenilo opcionalmente sustituido en el anillo bencénico con uno o dos
restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o
de cadena ramificada de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono, y halógeno, con la condición de que cuando el anillo
bencénico está sustituido con dos de tales restos, entonces los
restos contienen conjuntamente no más de seis átomos de carbono;
y
cada R_{3} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en alcoxi de cadena lineal o de cadena
ramificada de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
halógeno, y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada de uno
a aproximadamente cuatro átomos de carbono, y n es un número entero
de cero a 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos
grupos R_{3} contienen conjuntamente no más de seis átomos de
carbono;
en la
que
R_{14} es -CHR_{x}R_{y}, en el que R_{y}
es hidrógeno o un enlace carbono-carbono, con la
condición de que cuando R_{y} es hidrógeno, R_{x} es alcoxi de
uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono, hidroxialcoxi de
uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
1-alquinilo de dos a aproximadamente diez átomos de
carbono, tetrahidropiranilo, alcoxialquilo, en el que el resto
alcoxi contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono y
el resto alquilo contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono, 2-, 3- o 4-piridilo, y con la condición
adicional de que cuando R_{y} es un enlace
carbono-carbono, R_{y} y R_{x} forman
conjuntamente un grupo tetrahidrofuranilo, opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo que consiste en hidroxi e hidroxialquilo de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono;
R_{24} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono, fenilo, y fenilo sustituido, en el que el sustituyente se
selecciona del grupo que consiste en alquilo de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, y halógeno; y
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
halógeno, y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{15} se selecciona del grupo que consiste
en: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, y alquilo
sustituido de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de
uno a aproximadamente diez átomos de carbono, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo
que contiene de tres a aproximadamente seis átomos de carbono y
cicloalquilo que contiene de tres a aproximadamente seis átomos de
carbono sustituido con alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono; alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, y
alquenilo sustituido de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono, en el que
el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo
que contiene de tres a aproximadamente seis átomos de carbono y
cicloalquilo que contiene de tres a aproximadamente seis átomos de
carbono sustituido con alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono; hidroxialquilo de uno a aproximadamente seis átomos de
carbono; alcoxialquilo, en el que el resto alcoxi contiene de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene
de uno a aproximadamente seis átomos de carbono; aciloxialquilo, en
el que el resto aciloxi es alcanoiloxi de dos a aproximadamente
cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y el resto alquilo contiene
de uno a aproximadamente seis átomos de carbono; bencilo;
(fenil)etilo; y fenilo; estando dicho sustituyente bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
bencénico con uno o dos restos seleccionados independientemente del
grupo que consiste en alquilo de uno a aproximadamente cuatro
átomos de carbono, alcoxi de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono, y halógeno, con la condición de que cuando dicho anillo
bencénico está sustituido con dos de tales restos, entonces los
restos contienen conjuntamente no más de seis átomos de carbono;
R_{25} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{S} y R_{T} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de
uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono, fenilo, y fenilo
sustituido, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que
consiste en alquilo de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono, alcoxi de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
y halógeno;
X se selecciona del grupo que consiste en alcoxi
que contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
alcoxialquilo, en el que el resto alcoxi contiene de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono y el resto alquilo
contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
hidroxialquilo de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
haloalquilo de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
alquilamido, en el que el grupo alquilo contiene de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido,
en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi,
1-morfolino, 1-pirrolidino,
alquiltio de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono; y
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
halógeno, y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de los compuestos
anteriores.
Los compuestos MRI preferidos de
cicloalquilimidazopiridinamina 6,7-condensada se
definen por la fórmula VI a continuación:
en la
que
m es 1, 2 ó 3;
R_{16} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; cicloalquilo de tres, cuatro o cinco átomos de carbono;
alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno
a aproximadamente diez átomos de carbono, y alquilo sustituido de
cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a
aproximadamente diez átomos de carbono, en el que el sustituyente
se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo que contiene
de tres a aproximadamente seis átomos de carbono y cicloalquilo que
contiene de tres a aproximadamente seis átomos de carbono
sustituido con alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono; fluoro-
o cloroalquilo que contiene de uno a aproximadamente diez átomos de
carbono y uno o más átomos de flúor o cloro; alquenilo de cadena
lineal o de cadena ramificada que contiene de dos a aproximadamente
diez átomos de carbono, y alquenilo sustituido de cadena lineal o de
cadena ramificada que contiene de dos a aproximadamente diez átomos
de carbono, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que
consiste en cicloalquilo que contiene de tres a aproximadamente seis
átomos de carbono y cicloalquilo que contiene de tres a
aproximadamente seis átomos de carbono sustituido con alquilo de
cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno a
aproximadamente seis átomos de carbono; alcoxialquilo, en el que el
resto alcoxi contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono y el resto alquilo contiene de uno a aproximadamente seis
átomos de carbono; aciloxialquilo, en el que el resto aciloxi es
alcanoiloxi de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono o
benzoiloxi, y el resto alquilo contiene de uno a aproximadamente
seis átomos de carbono, con la condición de que ninguno de tales
grupos alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido,
hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aciloxialquilo tenga un átomo de
carbono sustituido completamente unido directamente al átomo de
nitrógeno; bencilo; (fenil)etilo; y fenilo; estando dicho
sustituyente bencilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente
sustituido en el anillo bencénico con uno o dos restos
seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo
de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, y halógeno, con la
condición de que cuando dicho anillo bencénico está sustituido con
dos de tales restos, entonces los restos contienen conjuntamente no
más de seis átomos de carbono;
y -CHR_{x}R_{y}
en la que
R_{y} es hidrógeno o un enlace
carbono-carbono, con la condición de que cuando
R_{y} es hidrógeno, R_{x} es alcoxi de uno a aproximadamente
cuatro átomos de carbono, hidroxialcoxi de uno a aproximadamente
cuatro átomos de carbono, 1-alquinilo de dos a
aproximadamente diez átomos de carbono, tetrahidropiranilo,
alcoxialquilo, en el que el resto alcoxi contiene de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono y el resto alquilo contiene
de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono , 2-, 3- o
4-piridilo, y con la condición adicional de que
cuando R_{y} es un enlace carbono-carbono, R_{y}
y R_{x} forman conjuntamente un grupo tetrahidrofuranilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en hidroxi e
hidroxialquilo de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono;
R_{26} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono,
hidroxialquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene
de uno a aproximadamente seis átomos de carbono, morfolinmetilo,
bencilo, (fenil)etilo y fenilo, estando el sustituyente
bencilo, (fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el
anillo bencénico con un resto seleccionado del grupo que consiste
en metilo, metoxi, y halógeno; y
-C(R_{S})(R_{T})(X), en el que
R_{S} y R_{T} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo de uno a aproximadamente cuatro
átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido, en el que el
sustituyente se selecciona del grupo que consiste en alquilo de uno
a aproximadamente cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, y halógeno;
X se selecciona del grupo que consiste en alcoxi
que contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
alcoxialquilo, en el que el resto alcoxi contiene de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono y el resto alquilo
contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
haloalquilo de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono,
alquilamido, en el que el grupo alquilo contiene de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido,
en el que el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, azido, alquiltio de uno a
aproximadamente cuatro átomos de carbono, y morfolinoalquilo, en el
que el resto alquilo contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos
de carbono; y
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono, y fluoro- o cloroalquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada que contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono y al menos un átomo de flúor o de cloro;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos MRI de imidazopiridinamina
preferidos se definen por la fórmula VII a continuación:
en la
que
R_{17} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno; -CH_{2}R_{W}, en el que R_{W} se selecciona del
grupo que consiste en alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada
o cíclico que contiene de uno a aproximadamente diez átomos de
carbono, alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de dos a aproximadamente diez átomos de carbono,
hidroxialquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene
de uno a aproximadamente seis átomos de carbono, alcoxialquilo, en
el que el resto alcoxi contiene de uno a aproximadamente cuatro
átomos de carbono y el resto alquilo contiene de uno a
aproximadamente seis átomos de carbono, y feniletilo; y
-CH=CR_{Z}R_{Z}, en el que cada R_{Z} es independientemente
alquilo de cadena lineal, de cadena ramificada o cíclico de uno a
aproximadamente seis átomos de carbono;
R_{27} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que
contiene de uno a aproximadamente ocho átomos de carbono,
hidroxialquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene
de uno a aproximadamente seis átomos de carbono, alcoxialquilo, en
el que el resto alcoxi contiene de uno a aproximadamente cuatro
átomos de carbono y el resto alquilo contiene de uno a
aproximadamente seis átomos de carbono, bencilo,
(fenil)etilo y fenilo, estando el sustituyente bencilo,
(fenil)etilo o fenilo opcionalmente sustituido en el anillo
bencénico con un resto seleccionado del grupo que consiste en
metilo, metoxi, y halógeno; y morfolinoalquilo, en el que el resto
alquilo contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de
carbono;
R_{67} y R_{77} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de
uno a aproximadamente cinco átomos de carbono, con la condición de
que R_{67} y R_{77} tomados conjuntamente contienen no más de
seis átomos de carbono, y con la condición adicional de que cuando
R_{77} es hidrógeno, entonces R_{67} es distinto de hidrógeno y
R_{27} es distinto de hidrógeno o morfolinoalquilo, y con la
condición adicional de que cuando R_{67} es hidrógeno, entonces
R_{77} y R_{27} son distintos de hidrógeno;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos MRI de imidazopiridinamina
1,2-enlazada preferidos se definen por la fórmula
VIII a continuación:
en la
que
Z se selecciona del grupo que consiste en:
-(CH_{2})_{p}- en el que p es de 1 a
4;
-(CH_{2})_{a}-C(R_{D}R_{E})(CH_{2})_{b}-,
en el que a y b son números enteros y a+b es de 0 a 3, R_{D} es
hidrógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, y R_{E} se
selecciona del grupo que consiste en alquilo de uno a cuatro átomos
de carbono, hidroxi, -OR_{F} en el que R_{F} es alquilo de uno
a cuatro átomos de carbono, y -NR_{G}R'_{G}, en el que R_{G} y
R'_{G} son independientemente hidrógeno o alquilo de uno a cuatro
átomos de carbono; y
-(CH_{2})_{a}-(Y)-(CH_{2})_{b}-
en el que a y b son números enteros y a+b es de 0 a 3, e Y es O, S,
o -NR_{J}-, en el que R_{J} es hidrógeno o alquilo de uno a
cuatro átomos de carbono;
y en el que q es 0 ó 1 y R_{8} se selecciona
del grupo que consiste en alquilo de uno a cuatro átomos de
carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos mencionados anteriormente se
describen en las patentes y solicitudes indicadas anteriormente.
Los sustituyentes R_{11} - R_{17} anteriores
se denominan en la presente, en general,
"1-sustituyentes". Los
1-sustituyentes preferidos incluyen alquilo que
contiene de uno a seis átomos de carbono e hidroxialquilo que
contiene de uno a seis átomos de carbono. Más preferiblemente, el
1-sustituyente es 2-metilpropilo o
2-hidroxi-2-metilpropilo.
Los sustituyentes R_{21} - R_{27} anteriores
se denominan en la presente, en general,
"2-sustituyentes". Los
2-sustituyentes preferidos incluyen hidrógeno,
alquilo de uno a seis átomos de carbono, alcoxialquilo, en el que
el resto alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y el
resto alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono, e
hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono. Más
preferiblemente, el 2-sustituyente es hidrógeno,
metilo, butilo, hidroximetilo, etoximetilo o metoxietilo.
En los casos en los que n puede ser cero, uno o
dos, n es preferiblemente cero o uno.
Las cantidades de estos compuestos MRI que serán
terapéuticamente eficaces en una situación específica dependerán,
por supuesto, de consideraciones tales como la actividad del
compuesto concreto, la vía de administración, y la enfermedad que
se está tratando. Por tanto, no resulta práctico identificar
cantidades de administración específicas en la presente; sin
embargo, los expertos en la técnica serán capaces de determinar
cantidades terapéuticamente eficaces apropiadas basándose en la
orientación proporcionada en la presente, la información disponible
en la técnica sobre estos compuestos, y los ensayos habituales.
Pruebas recientes indican que el sistema
inmunológico puede dividirse en dos ramas principales, la rama
humoral y la rama celular. La rama humoral es importante para
eliminar los patógenos extracelulares, tales como bacterias y
parásitos, mediante la producción de anticuerpos por las células B.
Por otra parte, la rama celular es importante en la eliminación de
patógenos intracelulares, tales como virus, mediante la actividad de
las células asesinas naturales, linfocitos T citotóxicos, y
macrófagos activados. En años recientes ha resultado evidente que
estas dos ramas se activan a través de poblaciones diferenciadas de
células T helper (TH) y sus perfiles diferenciados de producción de
citoquinas. Se cree que las células T helper de tipo 1 (TH1)
potencian la rama celular de la respuesta inmunológica y producen,
predominantemente, las citoquinas IL-2 e
IFN-\gamma; mientras que se cree que las células
T helper de tipo 2 (TH2) potencian la rama humoral de la respuesta
inmunológica y producen citoquinas, tales como
interleuquina-3 (IL-3),
interleuquina-4 (IL-4),
interleuquina-5 (lL-5) y factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos
(GM-CSF). En el caso de TH2, se cree que
IL-3, IL-5 y GM-CSF
estimulan la eosinofilopoyesis. Además, IL-5
facilita la diferenciación terminal y proliferación celular de
eosinófilos, y estimula la supervivencia, viabilidad y migración de
los eosinófilos, mientras que IL-4 estimula la
producción de anticuerpos de la clase IgE. La IgE es un componente
importante en las alergias y el asma. La IL-5
también puede cebar a los eosinófilos para las acciones posteriores
de otros mediadores.
Por contraste, las citoquinas de TH1,
IL-2 e IFN-\gamma, son importantes
para activar macrófagos, células NK (asesinas naturales) y CTL
(linfocitos T citotóxicos). El IFN-\gamma también
estimula a las células B para que segreguen anticuerpos
específicamente citofílicos para la eliminación de células
infectadas por virus. De forma interesante, se ha demostrado que
IFN-\alpha, una citoquina derivada de macrófagos,
antagoniza las respuestas de tipo TH2. El
IFN-\alpha también parece inhibir la proliferación
y producción de citoquinas de las células TH2, y potencia la
producción de IFN-\gamma por las células TH1.
Además, el IFN-\alpha también parece inhibir la
producción de IgE y el aumento, inducido por antígenos, en los
niveles de ARNm de IL-4.
Se ha demostrado que los compuestos MRI útiles
en la presente invención, en una serie de modelos, aumentan la
inmunidad mediada por células, que es coherente con la estimulación
de células TH1. De forma sorprendente, en los modelos de
eosinofilia (proceso mediado por la inmunidad humoral/TH2), estos
compuestos inhiben, en realidad, la eosinofilia. Otros estudios
indican que la manera en que consiguen estos compuestos esto es, en
parte, debido a su capacidad para inhibir la producción por células
TH2 de la citoquina IL-5. Los inventores han
demostrado, en modelos in vitro e in vivo, la
inhibición de la producción de IL-5 por
imidazoquinoleínas. Por ejemplo, como se muestra en la tabla 1, un
ejemplo de compuesto MRI, el
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinoline-1-etanol,
inhibe notablemente la producción de IL-5 en
cultivos de células de bazo estimuladas con antígeno. Las células
de bazo de ratones CFW sensibilizados con OVA (2 x 10^{6}/ml) se
cultivaron durante 96 hr con OVA (100 \mug/ml). Algunos cultivos
también recibieron este compuesto MRI en un intervalo de
concentraciones. Los sobrenadantes de los cultivos se recogieron y
se analizaron mediante ELISA (Endogen) para la IL-5.
Los resultados se presentan como la media de cultivos por
triplicado \pm EEM. La concentración de IL-5 se
presenta en pg/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse en la tabla 1, unas
concentraciones de compuesto MRI tan bajas como 0,01 \mug/ml
inhiben la producción de IL-5 en más de 60%;
mientras que unas concentraciones mayores inhiben la producción de
IL-5 en 100%.
Se demostro que, in vivo, el ejemplo de
compuesto MRI
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
inhibe la producción de IL-5 inducida por antígeno
de una manera dependiente de la dosis, como se muestra en la tabla
2. Se sensibilizaron ratones macho CFW con OVA como se describió
anteriormente. Catorce días después de la última sensibilización,
los animales se expusieron a 100 \mug de OVA por vía subcutánea.
Algunos animales recibieron la base libre del
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
por vía oral, al mismo tiempo que la exposición con OVA o 24 hr
antes. Se recogió suero 7 hr después de OVA y se analizó para
determinar las concentraciones de IL-5 e
IFN-\gamma. Los resultados se expresan como la
media de concentración de citoquinas \pm EEM.
Por tanto, puede advertirse que el
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
es activo cuando se administra al mismo tiempo que la exposición al
antígeno, o cuando se administra un día antes que el antígeno. Unas
dosis tan bajas como 0,01 mg/kg inhiben la producción de
IL-5 en al menos 65%.
Otra característica común de muchas enfermedades
mediadas por TH2 es una acumulación de eosinófilos, denominada
eosinofilia. Por ejemplo, la inflamación pulmonar crónica que
implica infiltración de eosinófilos es una característica clave del
asma bronquial. Se ha observado un número mayor de eosinófilos en la
sangre, fluido de lavado broncoalveolar y tejido pulmonar en
pacientes con asma, pero el(los) mecanismo(s)
responsable(s) de su reclutamiento hacia tejidos pulmonares,
y su regulación en éstos, que sufren reacciones alérgicas o
proinflamatorias no se comprende en su totalidad. Se han implicado
a mediadores y citoquinas de linfocitos T y células efectoras, tales
como basófilos, células cebadas, macrófagos y eosinófilos, en la
potenciación de la maduración celular, quimiotaxis y activación de
eosinofilos. Las pruebas sugieren que existe una asociación entre el
sistema inmunológico, en especial células T CD4^{+}, y los
eosinófilos y el reclutamiento de eosinófilos. Estudios en asmáticos
y en modelos animales de respuestas pulmonares alérgicas apoyan
esta idea con la evidencia de correlaciones estrechas entre los
números relativos de células T y eosinófilos activados en las vías
respiratorias. La importancia de los linfocitos T en el
reclutamiento de eosinófilos se ve reforzada por estudios con
agentes inmunosupresores selectivos para células T, tales como
ciclosporina A, FK506 y ciclofosfamida. Se ha demostrado que estos
agentes reducen la eosinofilia. Por otra parte, los
inmunoestimulantes no han demostrado, en general, reducir claramente
la eosinofilia. Sin embargo, esto puede ser un reflejo de cómo
estos inmunoestimulantes están afectando al sistema
inmunológico.
Los siguientes tres conjuntos de estudios
indican con claridad que los compuestos MRI útiles en la presente
invención pueden utilizarse para suprimir la eosinofilia.
El primer conjunto de estudios evalúa el
compuesto MRI
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
para determinar su capacidad para inhibir la eosinofilia inducida
por antígenos en el pulmón después de una exposición en aerosol con
el antígeno. Los resultados en la tabla 3 demuestran que el
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
a 1 mg/kg es capaz de inhibir la eosinofilia inducida por antígenos
en el pulmón de ratones en 78% cuando se administra 15 minutos
antes de la exposición al antígeno. Se redujeron las concentraciones
de IL-4 en el LBA de estos ratones en 43% cuando se
comparan con animales que reciben sólo antígeno. Además, el
compuesto MRI induce una inhibición de la eosinofilia que se
correlaciona con una significativa inhibición en las concentraciones
de IL-5 en el LBA, que se redujeron en 78%. Los
ratones CFW se sensibilizaron en el día 0 con 10 \mu g de
ovoalbúmina (OVA) por vía intraperitoneal en alumbre al 1%, y
después se realizó una inmunización de recuerdo 7 días después con
el mismo régimen. Catorce días después del refuerzo, los animales se
dosificaron mediante nebulización durante 30 minutos utilizando una
disolución de OVA al 1%. Esto se repitió en los días 17 y 20.
Veinticuatro horas después de la dosis final nebulizada, los
animales se sacrificaron y se realizó el lavado broncoalveolar
(LBA) utilizando 1,0 ml de PBS que contiene suero bovino fetal al
1%. El LBA se conservó a -70ºC antes de analizarse. Entonces se
retiraron los pulmones y se colocaron en cetrimida al 0,5%, KH2PO4
0,05 M para su homogeneización durante 4 x 30 segundos con
intervalos de enfriamiento de 30 segundos en hielo. Entonces se
realizó una centrifugación a 1300 rpm (400 x g) durante 30 minutos a
4ºC. Se recogió el sedimento y se resuspendió en 4 ml de tampón de
cetrimida al 0,5%, KH2PO4 0,05 M. Las muestras entonces se
congelaron hasta su sonicación y la evaluación
de EPO. A esto le siguió una sonicación durante 3 x 15 segundos con intervalos de 30 segundos en hielo.
de EPO. A esto le siguió una sonicación durante 3 x 15 segundos con intervalos de 30 segundos en hielo.
Un ensayo EPO (eosinófilo peroxidasa, una
proteína de eosinófilos utilizada como marcador de la presencia de
eosinófilos) consiste en determinar los niveles de EPO en el tejido
pulmonar (o el sobrenadante del fluido LBA) procedente de cada
muestra individual de cobaya. Se añadieron 50 ul de la "disolución
de muestra" que consiste en 375 ul de PBS (pH 7, TA) + 25 ul de
TRIS-HCl 0,05 M que contiene Triton al 2% (pH 8, TA)
+ 50 ul de lóbulo pulmonar sonicado, a 860 ul de
TRIS-HCl 0,05 M que contiene Triton al 0,1% (pH 8,
TA) en combinación con 8,5 ul mM de dihidrocloruro de
0-fenilendiamina (OPD). Para comenzar la reacción,
se añadió 1 ul de peróxido de hidrógeno al 30% a la cubeta. La
lectura de densidad óptica se midió de forma espectrofotométrica a
lo largo de un intervalo de tiempo de 4 minutos a 490 nm en un
espectrofotómetro a Beckman Du-64.
El LBA se analizó mediante ELISA (Endogen) para
determinar las concentraciones de IL-5 e
IL-4, presentándose los datos como la media de 11
animales \pm EEM. Los resultados se presentan como la media de
cultivos por triplicado \pm EEM. La concentración de
IL-5 se presenta en pg/ml.
El segundo conjunto de estudios evalúa los dos
compuestos MRI
4-amino-\alpha,\alpha,-2-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
(Comp.1) y
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
(Comp. 2) para determinar su capacidad para inhibir la eosinofilia
inducida por Sephadex en la exposición intravenosa pulmonar con
Sephadex. Los resultados en la tabla 4 demuestran que la
administración oral o la instilación intratraqueal del MRI Comp. 1
del ejemplo a \geq 0,7 mg/kg y la administración oral del Comp. 2
as \geq 0,01 mg/kg es capaz de inhibir la eosinofilia inducida
por Sephadex en el pulmón de ratas cuando se administra 60 minutos
antes de la exposición. Se produjo un máximo de inhibición de 95%
con Comp. 1, y 87% con Comp. 2.
Ratas macho Sprague Dawley fueron inyectadas en
el día 0 con partículas de Sephadex G-200 en la vena
lateral de la cola (0,5 mg/rata). En los días
14-16, la ratas fueron ligeramente anestesiadas con
halotano y posteriormente se les dosifició el fármaco o un vehículo
(1,0 mg/kg, por vía oral) 24 horas y 1 hora antes de una segunda
exposición a Sephadex en el día 14. Se administró una inmunización
de recuerdo de partículas de Sephadex G-200 por vía
intravenosa en la vena lateral de la cola (0,5 mg/rata) 1 hora
después del fármaco (es decir, después del fármaco o vehículo) sólo
en el día 14. Los animales se sacrificaron en el día 17 a las 72
horas después de la dosificación con Sephadex mediante inyección
letal de pentobarbital sodio (100-125 mg/kg, por vía
intraperitoneal). Los pulmones se exanguinaron, se lavaron y se
retiraron. Entonces se colocaron en cetrimida al 0,5%, KH2PO4 0,05
M para su homogeneización durante 4 x 30 segundos con intervalos de
enfriamiento de 30 segundos en hielo. Entonces se realizó una
centrifugación a 1300 rpm (400 x g) durante 30 minutos a 4ºC. Se
recogió el sedimento y se resuspendió en 4 ml de tampón de
cetrimida al 0,5%, KH2PO4 0,05 M. Las muestras entonces se
congelaron hasta su sonicación y la evaluación de EPO. A esto le
siguió una sonicación durante 3 x 15 segundos con intervalos de 30
segundos en hielo.
Un ensayo EPO (eosinófilo peroxidasa, una
proteína de eosinófilos utilizada como marcador de la presencia de
eosinófilos) consiste en determinar los niveles de EPO en el tejido
pulmonar (o el sobrenadante del fluido LBA) procedente de cada
muestra individual de rata. Se añadieron 50 ul de la "disolución
de muestra" que consiste en 375 ul de PBS (pH 7, TA) + 25 ul de
TRIS-HCl 0,05 M que contiene Triton al 2% (pH 8, TA)
+ 50 ul de lóbulo pulmonar sonicado, a 860 ul de
TRIS-HCl 0,05 M que contiene Triton al 0,1% (pH 8,
TA) en combinación con 8,5 ul mM de dihidrocloruro de
0-fenilendiamina (OPD). Para comenzar la reacción,
se añadió 1 ul de peróxido de hidrógeno al 30% a la cubeta. La
lectura de densidad óptica se midió de forma espectrofotométrica a
lo largo de un intervalo de tiempo de 4 minutos a 490 nm en un
espectrofotómetro a Beckman Du-64.
\vskip1.000000\baselineskip
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El tercer conjunto de estudios evalúa el
4-amino-\alpha,\alpha,-2-trimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
(Comp.1) y el
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
(Comp. 2) para determinar su capacidad para inhibir la eosinofilia
inducida por ovoalbúmina en la exposición pulmonar en aerosol con
antígenos. Los resultados en la tabla 5 demuestran que la
administración intraperitoneal o la inhalación en aerosol del Comp.
1 a 0,01 mg/kg y la administración oral del Comp. 2 at 0,01 mg/kg es
capaz de inhibir la eosinofilia inducida por ovoalbúmina en el
pulmón de cobayas cuando se administra 15 ó 60 minutos antes de la
exposición, respectivamente. Se produjo un máximo de inhibición de
92% con el MRI Comp. 1, y 96% con el MRI Comp. 2. En cobayas, estos
dos compuestos de imidazoquinoleína producen efectos aproximadamente
equivalentes en la eosinofilia pulmonar inducida por
ovoalbúmina.
Cobayas macho Hartley (aproximadamente
250-500 g), sensibilizados frente a la ovoalbúmina
(50 mg/kg, por vía intraperitoneal, igual o más de 14 días) se
dosificaron con clorfeniramina (5 mg/kg, por vía intraperitoneal) y
con fármaco o vehículo por vía intratraqueal (o mediante otra vía)
15 minutos antes de la exposición. Los animales se colocaron dentro
de una jarra secante invertida que se colocó sobre una plataforma de
plexiglás. La plataforma permite la aerosolización de H_{2}O o
ovoalbúmina (50 mg/ml) durante 5 minutos a través de un nebulizador
nº 40 DeVilbiss, y proporciona un flujo constante de aire hacia la
cámara procedente de una fuente de aire continua. Los animales se
sacrificaron 24 horas después de la exposición mediante inyección
letal de pentobarbital sodio (100-125 mg/kg, por vía
intraperitoneal). Los pulmones se exanguinaron, se lavaron y se
retiraron. Entonces se colocaron en cetrimida al 0,5%, KH2PO4 0,05 M
para su homogeneización durante 4 x 30 segundos con intervalos de
enfriamiento de 30 segundos en hielo. Entonces se realizó una
centrifugación a 1300 rpm (400 x g) durante 30 minutos a 4ºC. Se
recogió el sedimento y se resuspendió en 4 ml de tampón de
cetrimida al 0,5%, KH2PO4 0,05 M. Las muestras se congelaron hasta
su ensayo. A esto le siguió una sonicación durante 3 x 15 segundos
con intervalos de 30 segundos en hielo.
Un ensayo EPO (eosinófilo peroxidasa, una
proteína de eosinófilos utilizada como marcador de la presencia de
eosinófilos) consiste en determinar los niveles de EPO en el tejido
pulmonar (o el sobrenadante del fluido LBA) procedente de cada
muestra individual de cobaya. Se añadieron 50 ul de la "disolución
de muestra" que consiste en 375 ul de PBS (pH 7, TA) + 25 ul de
TRIS-HCl 0,05 M que contiene Triton al 2% (pH 8, TA)
+ 50 ul de lóbulo pulmonar sonicado, a 860 ul de
TRIS-HCl 0,05 M que contiene Triton al 0,1% (pH 8,
TA) en combinación con 8,5 ul mM de dihidrocloruro de
0-fenilendiamina (OPD). Para comenzar la reacción,
se añadió 1 ul de peróxido de hidrógeno al 30% a la cubeta. La
lectura de densidad óptica se midió de forma espectrofotométrica a
lo largo de un intervalo de tiempo de 4 minutos a 490 nm en un
espectrofotómetro a Beckman Du-64.
Los anteriores estudios indican que los
compuestos MRI útiles en la presente invención pueden utilizarse
para el tratamiento de enfermedades mediadas por TH2, mediante la
inhibición de las respuestas inmunológicas de TH2, y la supresión
de la eosinofilia y la inducción de IL-4 e
IL-5. Los ejemplos de estas enfermedades incluyen
asma, alergia, dermatitis atópica, enfermedad de VIH temprana,
mononucleosis infecciosa, y lupus eritematoso sistémico. También
existe una asociación con una mayor respuesta de TH2 en el linfoma
hodgkiano y no hodgkiano, así como en el carcinoma embrionario.
Además, la capacidad de los compuestos MRI útiles en la presente
invención para inhibir la respuesta de TH2 y aumentar la respuesta
de TH1 indica que estos compuestos serán útiles en el tratamiento
de infecciones parasitarias, por ejemplo, leishmaniasis cutánea y
sistémica, infección por toxoplasma e infección por tripanosoma,
ciertas infecciones fúngicas, por ejemplo candidiasis e
histoplasmosis, e infecciones bacterianas intracelulares, tales
como lepra y tuberculosis. Estudios en ratones infectados por
Leishmania major han demostrado que una respuesta de TH1 se
correlaciona con la resistencia, mientras que una respuesta de TH2
se correlaciona con la susceptibilidad. Además, estudios en ratones
han demostrado que parásitos que viven en macrófagos, por ejemplo,
Leishmania major, son destruidos cuando las células hospedantes se
activan mediante interferón-\gamma, que se sabe
que es un producto de las células TH1. En ratones infectados por
Candida e Histoplasma se sabe que una respuesta de TH1 se
correlaciona con la resistencia, mientras que una respuesta de TH2
se correlaciona con la susceptibilidad.
Por consiguiente, como consecuencia de todo lo
anterior, resulta evidente que las imidazoquinolinaminas,
imidazopiridinaminas, cicloalquilimidazopiridinaminas
6,7-condensadas, e imidazoquinolinaminas
1,2-enlazadas útiles en la presente invención son
útiles para tratar enfermedades mediadas por TH2 y otras
enfermedades relacionadas. Aunque la invención se ha presentado en
términos de realizaciones preferidas y ejemplos específicos, no se
pretende limitar la invención a dichas realizaciones y
ejemplos.
Claims (12)
1. El uso de un compuesto modificador de la
respuesta inmunológica seleccionado de imidazoquinolinaminas,
imidazopiridinaminas, cicloalquilimidazopiridinaminas
6,7-condensadas, e imidazoquinolinaminas
1,2-enlazadas para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad no
vírica y no tumoral mediada por células TH2, con la condición de
que dicha enfermedad es distinta del eccema.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicha enfermedad es una infección parasitaria, una infección
bacteriana o una infección fúngica.
3. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicha enfermedad se selecciona de asma, alergia, lepra, lupus
eritematoso sistémico, síndrome de Ommen, leishmaniasis, infección
por toxoplasma, infección por tripanosoma, candidiasis, e
histoplasmosis.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que
dicha enfermedad se selecciona de asma y rinitis alérgica.
5. El uso de un compuesto modificador de la
respuesta inmunológica seleccionado de imidazoquinolinaminas,
imidazopiridinaminas, cicloalquilimidazopiridinaminas
6,7-condensadas, e imidazoquinolinaminas
1,2-enlazadas para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad no
vírica y no tumoral, en el cual se inhibe la inducción de las
citoquinas IL-4 y/o IL-5, con la
condición de que dicha enfermedad es distinta del eccema.
6. El uso de un compuesto modificador de la
respuesta inmunológica seleccionado de imidazoquinolinaminas,
imidazopiridinaminas, cicloalquilimidazopiridinaminas
6,7-condensadas, e imidazoquinolinaminas
1,2-enlazadas para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la eosinofilia, con
la condición de que dicha enfermedad es distinta del eccema.
7. El uso de la reivindicación 1 ó 6, en el que
dicha composición se adapta para ser administrada mediante
inhalación oral o nasal.
8. El uso de la reivindicación 8 ó 6, en el que
dicha composición se adapta para ser administrada mediante una
crema o gel tópico.
9. El uso de la reivindicación 1 ó 6, en el que
dicho compuesto se selecciona de
4-amino-2-etoximetil-\alpha,\alpha-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol
y
1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5,c]quinolin-4-amina.
10. El uso de la reivindicación 1 ó 6, en el
que dicho compuesto modificador de la respuesta inmunológica es un
compuesto de fórmula IX
o su sal farmacéuticamente
aceptable,
en la que
R_{19} se selecciona de alquilo que contiene
de uno a seis átomos de carbono e hidroxialquilo que contiene de
uno a seis átomos de carbono; y
R_{29} se selecciona de hidrógeno, alquilo que
contiene de uno a seis átomos de carbono, alcoxialquilo, en el que
el resto alcoxi contiene de uno a cuatro átomos de carbono y el
resto alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono, e
hidroxialquilo que contiene de uno a cuatro átomos de carbono.
11. El uso según la reivindicación 10, en el
que dicho R_{19} es 2-metilpropilo o
2-hidroxi-2-metilpropilo.
12. El uso según la reivindicación 10, en el
que dicho R_{29} se selecciona de hidrógeno, metilo, butilo,
hidroximetilo, etoximetilo, y metoximetilo.
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