CZ294919B6

CZ294919B6 - Vodná suspenze pro nosní podání

Info

Publication number: CZ294919B6
Application number: CZ19992374A
Authority: CZ
Inventors: Koji Doi
Original assignee: Bodor Nicholas
Priority date: 1997-01-16
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 2005-04-13
Also published as: CN1250370A; SK283164B6; HK1026138A1; NZ336990A; CN1126535C; AR011773A1; DK0973501T3; NZ509908A; PT973501E; UA52722C2; ID21892A; US6368616B1; MXPA99006628A; LV12449B; NO324619B1; IL130979A0; EP0973501A2; ATE249205T1; EA001775B1; DE69818026D1

Abstract

Vodná suspenze pro nosní podání obsahuje loteprednol-etabonát a směs mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy. Vodná suspenze pro nosní podání dle předloženého řešení zůstává stabilní po dlouhé časové období bez náznaků agregace, krystalizace nebo usazování částic aktivní složky loteprednol-etabonátu. Navíc je po vstříknutí do nosních dírek dobře zadržována na povrchu sliznice a neodkapává.ŕ

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká stabilizované vodné suspenze loteprednol-etabonátu (chlormethyl11β,17α)-1 l,17-dihydro-3-oxoandrosta-l,4-dien-17-karboxylát), který vykazuje protizánětlivou a antialergickou aktivitu, využitelné jako nosní kapky.

Dosavadní stav techniky

Loteprednol-etabonát je syntetický adrenokortikální hormon, který vykazuje výbornou protizánětlivou a antialergickou aktivitu. Je očekáváno, že bude hodnotným léčivem pro zevní použití (např. jako mast nebo tekutina) vzhledem ktomu, že uvedené vlastnosti jsou spojeny s nízkým potenciálem k dráždění pokožky (sliznice) a s nízkým rizikem vedlejších účinků.

Kapalná léková forma pro zevní použití musí být připravena ve formě suspenze, protože loteprednol-etabonát je prakticky nerozpustný ve vodě. Jako činidla, stabilizující suspenzi ve vodě nerozpustných léčiv tohoto druhu (včetně ve vodě obtížně rozpustných), byly dosud obecně používány např. methylcelulóza (MC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), sodná sůl karboxymethylcelulózy (sodná sůl karmelózy; CMC-Na) nebo poly(l-vinyl-2-pyrrolidon) (PVP). V případě loteprednol-etabonátu však žádná z uvedených látek (MC, HPMC, CMC-Na a PVP) není v obvykle používaném množství schopná poskytnout dostatečně stabilní suspenzi. Pokud je taková suspenze ponechána stát dlouhou dobu, např. tři měsíce nebo déle, částice loteprednol-etabonátu agregují a krystalizují, čímž vznikají ůsady na dně a bočních stěnách nádoby. Pokud ktomu dojde, nemůže být původní stav, přítomný bezprostředně po přípravě, obnoven ani v případě, kdy se s nádobou intenzivně třepe nebo krouží. Koncentrace aktivní složky v suspenzi se samozřejmě bude odchylovat od koncentrace bezprostředně po přípravě. Další nevýhodou v případě, kdy lékovou formou jsou nosní kapky a suspenze je poskytována v běžném nosním spreji, je agregace a usazování částic v trysce dávkovače, což způsobuje nepřesné dávkování nebo ucpání otvorů trysky.

Důležitou otázkou k zodpovězení tudíž bylo, jak udržet vodnou suspenzi loteprednol-etabonátu stabilní po dlouhou dobu.

Na základě toho byla navržena stabilní vodná suspenze loteprednol-etabonátu (WO 95/11 669). Pokud je však tato suspenze aplikována do nosní dutiny, vytéká z nosního otvoru díky své nízké viskozitě, která je nižší než 80 mPa.s (80 cP). Proto má tato suspenze nevýhody v tom, že její retenční čas je příliš krátký na dosažení farmaceutického efektu a pocit z jejího užití není dobrý.

Podstata vynálezu

V předloženém vynálezu byla prozkoumána možnost stabilizace vodné suspenze loteprednoletabonátu, zlepšení retence aktivní složky v nose a zlepšení pocitu z použití použitím zahušťovačů, zahrnujících deriváty celulózy (methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulóza, atd.), syntetické makromolekulám! látky (poly(vinylalkohol), poly(l-vinyl-2-pyrrolidon), polymerní kyselina akrylová, atd.) a sacharidy (sorbitol, mannitol, sacharóza, atd.); kationické povrchově aktivní látky, zahrnující kvartémí amoniové soli; anionické povrchově aktivní látky, zahrnující alkylsulfáty a neionické povrchově aktivní látky, zahrnující polysorbát 80, oxyethylenát na bázi hydrogenovaného ricinového oleje, atd. Bylo objeveno, že směs mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy nejen velmi dobře stabilizuje suspenzi loteprednol etabonátu, ale má také nízký potenciál k dráždění pokožky

-1 CZ 294919 B6 (sliznice), příznivý pocit z užití a schopnost zvyšovat retenci aktivní složky ve sliznici. Na základě tohoto zjištění byl vyvinut předložený vynález, který je zaměřen na:

1. vodnou suspenzi pro nosní podání, obsahující loteprednol-etabonát a směs mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy;

2. vodnou suspenzi dle bodu 1, která obsahuje 0,05 až 3 % hmotn. loteprednol-etabonátu a 0,5 až 10 % hmotn. směsi mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy;

3. vodnou suspenzi dle bodu 1, která obsahuje 0,1 až 1,5 % hmotn. loteprednol-etabonátu a 1 až 5 % hmotn. směsi mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy.

Podrobný popis vynálezu

Koncentrace loteprednol-etabonátu ve vodné suspenzi pro nosní podání je dle předloženého vynálezu s výhodou 0,05 až 3 % hmotn. a ještě výhodněji 0,1 až 1,5 % hmotn.

Směs mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy obecně obsahuje minimálně 80 % hmotn. krystalické celulózy a 9 až 13 % hmotn. sodné soli karmelózy. Koncentrace této směsi ve vodné suspenzi je s výhodou 0,5 až 10 % hmotn. a ještě výhodněji 1 až 5 % hmotn., ačkoli to také záleží na ostatních přítomných aditivech.

Vodná suspenze pro nosní podání dle předloženého vynálezu může ve vhodném množství obsahovat vedle loteprednol-etabonátu ještě jednu nebo více aktivních látek, jako je nesteroidní protizánětlivá látka, např. kyselina mefenamová (kyselina N-(2,3-dimethylfenyl)anthranilová); antihistaminikum, např. clemastiniumhydrogenfumarát (2-[2-[l-(4-chlorfenyl)-l-fenylethoxy]ethy 1]—1 -methylpyrrolidiniumhydrogenfumarát), terfenadin, chlorfenaminiumhydrogenmaleinát, difenhydraminiumchlorid, atd.; antialergikum jako tranilast (kyselina N-[(3,4-dimethoxystyryl)karbonyl]anthranilová), chromoglykan sodný, ketotifeniunhydrogenfumarát (4-(4,9-dihydro-10-oxo-/(Z//-benzo[4,5]cyklohepta[l,2-b]thiofen-4-yliden)-l-methylpiperidiniumhydrogenfumarát), atd.; antibiotikum, např. erythromycin, tetracyklin, atd., a/nebo antimikrobiální látku, např. sulfamethizol, sulfamethoxazol, sulfafurazol, atd.

Vodná suspenze pro nosní podání dle předloženého vynálezu může ve vhodném množství obsahovat ještě další farmakologicky aktivní látky, jako látku zužující cévy, povrchové anestetikum, atd. Látka zužující cévy zahrnuje, ale není omezena na naftazoliniumnitrát a fenylefriniumchlorid. Povrchové anestetikum zahrnuje, ale není omezeno na lidokain, lidokainumchlorid a mepivakainumchlorid. Tyto farmakologicky aktivní látky se používají v dávkách obecně 0,01 až 10 % hmotn. a s výhodou 0,05 až 5 % hmotn.

Vodná suspenze pro nosní podání dle předloženého vynálezu může dále obsahovat různá aditiva, která jsou běžně používána v nosních kapkách. Mezi tato aditiva patří konzervační prostředky, látky udržující izotonické prostředí, pufry, stabilizátory, látky pro kontrolu pH a látky usnadňující suspendaci. Konzervační prostředek, který může být použit, zahrnuje parabeny (např. methyl-4hydroxybenzoát, propyl-4-hydroxybenzoát, atd.); invertní mýdla (např. benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, chlorhexidiniumdiglukonát, N-cetylpyridiniumchlorid, atd.); alkoholy (např. chlorbutanol, 2-fenylethanol, atd.); organické kyseliny (např. kyselina dehydrooctová (3-acetyl-2,3-dihydropyran-2,4-dion), kyselina sorbová, atd.); fenoly (např. p-chlormethoxyfenol, 4-chlor-3-methylfenol, atd.); a organortuťnaté sloučeniny (např. thiomersal, fenylhydrargyriumnitrát, nitromersol (5-methyl-2-nitro-7-oxa-8—merkurabicyklo[4,2,0]okta-l ,3,5trien), atd.). Látka udržující izotonické prostředí zahrnuje, ale není omezena na glycerol, propylenglykol, sorbitol a mannitol. Použitelný pufr zahrnuje kromě jiných kyselinu boritou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou a aminokyseliny. Stabilizátor zahrnuje antioxidanty (např. 2,6-bis(l,l-dimethylethyl)-4-methylfenol (BHT), (l,l-dimethylethyl)-4-methoxyfenol

-2CZ 294919 B6 (BHA), propyl-3,4,5-trihydroxybenzoát, atd.) a chelatační činidla (např. kyselina ethylendiamintetraoctová, kyselina citrónová, atd.). Látka na kontrolu pH zahrnuje kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu octovou, hydroxid sodný, kyselinu fosforečnou, kyselinu citrónovou, atd. Jako látky usnadňující suspendaci může být použito řady povrchově aktivních látek (neionické povrchově aktivní látky jako polysorbát 80, oxyethylenát na bázi hydrogenovaného ricinového oleje, tyloxapol (oxyethylenát na bázi oligo[2-methyl-4-(l,l,3,3-tetramethylbutyl)fenolu]); kationické povrchově aktivní látky jako kvartémí amoniové soli; anionické povrchově aktivní látky jako alkylsulfáty; a amfoterní povrchově aktivní látky jako lecitin).

Míra přídavku těchto aditiv je rozličná vzhledem k různým aktivním složkám a jejich množství, ale je obecnou snahou modelovat fyziologické podmínky v nose (izotonické k nosnímu výměšku). Rozsah osmotického tlaku má odpovídat obecně 0,2 až 4% hmotn. solnému roztoku, výhodně 0,5 až 2% hmotn. solnému roztoku a ještě výhodněji 0,9 až 1,5% hmotn. solnému roztoku.

Vodná suspenze pro nosní podání se dle předloženého vynálezu s výhodou připravuje v rozsahu pH, obecně používaném pro nosní kapky, tj. pH 5 až Ί.

Vodná suspenze pro nosní podání se dle předloženého vynálezu připravuje v rozsahu osmotického tlaku, obecně používaném pro nosní podání, obecně 140 až 1140 mOsm, výhodně 200 až 870 mOsm a ještě výhodněji 280 až 310 mOsm.

Vodná suspenze pro nosní podání se dle předloženého vynálezu s výhodou připravuje v takovém rozsahu viskozity, aby se dobře zadržela v nosní dutině a po podání nevykapávala z nosní dírky, obecně 400 až 3000 mPa.s (400 až 3000 cP), výhodně 1000 až 1600 mPa.s (1000 až 1600 cP) a ještě výhodněji 1200 až 1450 mPa.s (1200 až 1450 cP).

Vodná suspenze pro nosní podání se dle předloženého vynálezu může vyrábět obecně známou technologií. Může být vyráběna například metodou, popsanou v Předpisových směrnicích IX, redigovaných Japonskou společností farmaceutů (str. 128 až 129; Yakuji Nippo, Ltd.).

Vodná suspenze pro nosní podání může být podle vynálezu aplikována způsoby, obecně používanými pro známé nosní kapky, např. sprejem nebo kapátkem. Pro terapii alergické nebo vasomotorické rinitidy představuje doporučené dávkování a aplikace u dospělého pacienta v případě spreje vdechnutí 1 až 2 vstřiků z trysky nosního rozprašovače jednou či dvakrát denně, ačkoliv to také záleží na věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta. Pro terapii alergické rinitidy představuje doporučené dávkování a aplikace u dospělého pacienta při použití kapátka nakapání 2 až 3 kapek vodné suspenze podle vynálezu, která obsahuje 0,05 až 3,0% hmotn. nebo výhodně 0,1 až 1,5 % hmotn. loteprednol-etabonátu, do nosní dírky ve stoje nebo v sedě se zakloněným krkem s frekvencí 1 až 2krát denně.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady provedení a experimentální příklady jsou určeny k dalšímu popsání vynálezu a doložení jeho účinku. Mělo by však být chápáno, že jsou pouze ilustrativní a v žádném případě by neměly být vykládány jako vymezení rozsahu tohoto vynálezu.

-3 CZ 294919 B6

Příklad 1

Předpis Loteprednol-etabonát Koncentrovaný glycerol Polysorbát 80 Směs mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy Kyselina citrónová Benzalkoniumchlorid	0,5 g 2,6 g 0,2 g 2,0 g dle potřeby 0,005 g
Čištěná voda na doplnění na	100g(pH5,5)

Postup

Homogenizačním míchadlem (6000 otáček za minutu) bylo 30 minut mícháno 90 g čištěné vody, 0,5 g loteprednol-etabonátu, 2,6 g koncentrovaného glycerolu, 0,5 ml 1% roztoku benzalkoniumchloridu a 0,2 g polysorbátu 80. K této kapalné směsi byly přidány 2,0 g směsi mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy („Avicel RC-A591 NF“, výrobce Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) a celá směs byla míchána míchadlem (750 otáček za minutu) dalších 60 minut. To bylo následováno úpravou pH na hodnotu 5,5 přidáním vhodného množství kyseliny citrónové a rovněž čištěné vody. Směs byla dále míchána 10 minut a poskytla 100 g vodné suspenze (a). Viskozita suspenze, měřená viskozimetrem typu BL (rychlost otáčení: 30 otáček za minutu; adaptér č. 3; výrobce Tokimech Co., Ltd), byla 1160 mPa.s (1160 cP).

Příklad 2

Předpis Loteprednol-etabonát Koncentrovaný glycerol Polysorbát 80 Směs mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy Kyselina citrónová Benzalkoniumchlorid	0,5 g 2,6 g 0,2 g 3,0 g dle potřeby 0,005 g
Čištěná voda na doplnění na	100g(pH5,5)

Stejným postupem, který byl uveden v příkladu 1, bylo připraveno 100 g vodné suspenze (b) pro nosní podání. Viskozita suspenze byla 1380 mPa.s (1380 cP).

Příklad 3

Předpis

Loteprednol-etabonát

Koncentrovaný glycerol

Polysorbát 80

Směs mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy

Kyselina citrónová

Benzalkoniumchlorid________________________________

Čištěná voda na doplnění na

1,0 g

2,6 g

0,2 g

3,0 g dle potřeby

0,005 g 100g(pH5,5)

Stejným postupem, který byl uveden v příkladu 1, bylo připraveno 100 g vodné suspenze (c) pro nosní podání. Viskozita suspenze byla 1440 mPa.s (1440 cP).

-4CZ 294919 B6

Příklad 4

Předpis

Loteprednol-etabonát0,5 g

Propylenglykol2,0 g

Oxyethylenát na bázi hydrogenovaného ricinového oleje 600,2 g

Směs mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy3,0 g

Kyselina fosforečná dle potřeby

Benzethoniumchlorid 0,005 g —v--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Čištěná voda na doplnění na 100 g (pH 5,5)

Stejným postupem, který byl uveden v příkladu 1, bylo připraveno 100 g vodné suspenze (d) pro nosní podání. Viskozita suspenze byla 1340 mPa.s (1340 cP).

Experimentální příklad 1

Test pocitu z použití

Vodné suspenze (a) až (d), připraveně v příkladech 1 až 4, a vodná suspenze (e) s hodnotou pH 5,5, jejíž složení je až na absenci směsi mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy shodné se suspenzí (a) byly použity jako testovaná léčiva.

Každá z výše uvedených suspenzí (a) až (e) byla naplněna do 8ml nosních sprejů. Pět dobrovolníků bylo instruováno, aby si do svých nosních otvorů vstříkli 70 μΐ této vodné suspenze a vyhodnotili pocit z použití. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1

Suspenze	Výsledek
(a)	Žádný z dobrovolníků nehlásil ani kapání z nosu ani dráždění.
(b)	Žádný z dobrovolníků nehlásil ani kapání z nosu ani dráždění.
(c)	Žádný z dobrovolníků nehlásil ani kapání z nosu ani dráždění.
(d)	Žádný z dobrovolníků nehlásil ani kapání z nosu ani dráždění.
(c)	Všichni dobrovolníci hlásili nepříjemnosti s kapáním z nosu po aplikaci.

Experimentální příklad 2

Test stability suspenze

Vodné suspenze (a) až (e), připravené jak je uvedeno výše, byly naplněny do polyethylenových nádob (8 ml) pro nosní podání. Homogenita každé suspenze byla vyhodnocována bezprostředně po přípravě, po sedmi dnech od přípravy a po třech měsících skladování při 25 °C. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

- 5 CZ 294919 B6

Tabulka 2

Suspenze	Bezprostředně po přípravě	7 dní	3 měsíce
(a)	Žádné plovoucí krystaly, vodná fáze byla zcela homogenní.	Žádné plovoucí krystaly, vodná fáze byla zcela homogenní.	Žádné plovoucí krystaly, vodná fáze byla zcela homogenní.
Φ)	dtto	dtto	dtto
(c)	dtto	dtto	dtto
(d)	dtto	dtto	dtto
(e)	Několik krystalů plavalo na vodné fázi.	Další hodnocení nebylo prováděno vzhledem k tomu, že několik krystalů plavalo na vodné fázi bezprostředně po přípravě.	Další hodnocení nebylo prováděno vzhledem k tomu, že několik krystalů plavalo na vodné fázi bezprostředně po přípravě.

Průmyslová využitelnost

Vodná suspenze pro nosní podání dle předloženého vynálezu zůstává stabilní po dlouhé časové období bez náznaků agregace, krystalizace nebo usazování částic aktivní složky loteprednol etabonátu. Navíc je po vstříknutí do nosních dírek dobře zdržována na povrchu sliznice a neodkapává. Dále tato suspenze nevyvolává dráždivou odpověď a nabízí velmi uspokojivý pocit z použití.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vodná suspenze pro nosní podání, vyznačující se tím, že obsahuje loteprednoletabonát a směs mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy.
2. Vodná suspenze pro nosní podání dle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,05 až 3 % hmotn. loteprednol-etabonátu a 0,5 až 10 % hmotn. směsi mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy.
3. Vodná suspenze pro nosní podání dle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 1,5 % hmotn. loteprednol-etabonátu a 1 až 5 % hmotn. směsi mikrokrystalické celulózy se sodnou solí karmelózy.