RS49701B - Vodene suspenzije za nazalnu primenu - Google Patents

Abstract

Vodena suspenzija za nazalnu primenu koja obuhvata loteprednol etabonat i mikrokristalnu celulozu natrijum karmeloze.- Prijava sadrži još 3 patentna zahteva.

Description

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na stabilizirajucee vodene suspenzije loteprednol etabonata koje imaju antiinflamatorna i antialergijska dejstva za upotrebu u vidu nazalnih kapi.

Osnova pronalaska

Loteprednol etabonat je sintetički adrenokortikalni hormon koji ima izvanredna antiinflamatorna i antialergijska dejstva, i zbog ovih aktivnosti koje su u sprezi sa malim dermalnim (mukozalnim) potencijalom razdražljivosti i malim rizikom za spoljne efekte, ovo jedinjenje se očekuje da bude od vrednosti kao lek za spoljnu aplikaciju, na primer kao mast ili tečnost.

Medjutim, pošto je lotoprednol etabonat uglavnom nerastvoran u vodi, mora biti obezbedjen u obliku suspenzije kao i primena leka u tečnom obliku za spoljnu primenu . Ranije je kao suspendovano sredstvo-stabilizator za takav u vodi nerastvoran ( uključujući teško rastvorne u vodi) lek bila na primer, generalno upotrebljavana metilceluloza (MC), hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), natrijum karboksimetilceluloza (CMC-Na), i li polivinilpirolidon (PVP). Medjutim što se tiče loteprendol etabonata, nijedan od pomenutih MC, HPMC, CMC-Na, i PVP u njihovom uobičajenom formulisanom iznosu nije sposoban da obezbedi dovoljno stabilizovane suspenzije. Onda, ukoliko se takva suspenzija ostavi da stoji za duže vreme, na primer, 3 meseca ili duže, čestice loteprednol etabonata idu ka agregaciji i precipitaciji da formiraju taloge na dnu posude i bočnim zidovima i jednom kada se jave, originalni uslovi odmah po dobijanju ne mogu biti nanovo uspostavljeni čak i ukoliko se posuda promućka ili snažno zavrti. Naravno, koncentracija aktivnog sastojka u suspenziji će otstupati od koncentracije odmah posle đobijanja. Pored toga, kada je oblik doziranja leka u vidu kapi za nos, suspenzija se pribavlja kao uobičajeni nazalni sprej ali sakupljanje i taloženje čestica se odigrava u delu siska kvantitativne pumpe za isporuku prouzrokujući nemoućnost oslobadjanja označene količine ili zapušenje otvora siska.

Do tada, kako vodena suspenzija od loteprednol etabonata može biti čuvana stabilno za dugo vreme je bilo značajno pitanje na koje je trebalo odgovoriti.

Iz gornjeg gledišta , stabilna vodena suspenzija loteprednol etabonata je bila predložena sa WO 95/ 11669. Kako bilo, kada se suspenzija primeni u nazalnu šupljinu , ona se spušta od nazalnog otvora zbog njene male viskoznosti koja je manja od 80 stotih delova paza (mere za viskozitet).

Pored toga, suspenzija ima nezgodu da je njeno vreme zadržavanja suviše kratko da bi se postigao farmaceutski efekat i da osećaj prilikom upotrebe nije dobar.

Sadržina pronalaska

Pronalazač od ovog pronalaska istražuje mogućnost stabilizovanja vodene suspenzije loteprednol etabonata sa poboljšavanjem intranazalne retencije aktivnih sastojaka i osećaj prilikom upotrebe korišćenjem sredstava za zgušnjavanje uključujući derivate celuloze takvih kao što su metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, itd., sintetičkih makromolekularnih jedinjenja kao što su polivinil alkohol, polivinilpirolidon, karboksivinil polimer, itd., i saharide kao što su sorbitol, manitol, saharoza, itd., ; katjonska površinski -aktivna sredstva uključujući kvaternerne amonijumske soli ; anjonska površinski-aktivna sredstva uključujući alkilsulfate ; i nejonska površinski-aktivna sredstva uključujući polisorbat 80, polioksietilen hidrogenovano ricinusovo ulje,'td. Kao rezultat, oni su otkrili da mikrokristal celuloza karmeloze natrijuma nije samo visoko efikasan u stabilizovanju suspenzija loteprednol etabonata već isto ima i nizak dermalni (mukozalni) potencijal nadražljivosti, dobar osećaj korišćenja, i svojstvo da povećava mukozalnu retenciju od aktivnih sastojaka i , na osnovu nalaza, su doveli do ovog pronalaska. Ovaj pronalazak, stoga, se odnosi na : (1) vodenu suspenziju za nazalnu upotrebu koja obuhvat loteprednol etabonat i mikrokristal natrijum celuloza karameloze ; (2) Vodenu suspenziju (1), koji obuhvata 0.05-3 w/w/ % loteprednol etabonata i0.5-10 w/w % od mikorkristala natrijum celuloze karmeloze ; (3) Vodenu suspenziju (1), koji obuhvata 0.1-1.5 w/w % loteprednol etabonata i 1.5 w/w % od mikorkristala natrijum celuloze karmeloze; (4) Postupak za lečenje inflamacije ili alergije koji obuhvata primenu efikasne količine vodene suspenzije za nazalnu primenu koja obuhvata loteprednol etabonat i mikorkristale natrijum celuloze kar meloze na nosnu sluznicu ; i (5) Postupak prema (4), u kojem vodena suspenzija za nazalnu primenu obuhvata 0.05-3 w / w % loteprednol etabonata i 0.5-10 w / w mikorkristala natrijum celuloze karameloze;

Detaljan opis pronalaska

Koncentracija loteprednol etabonata u vodenoj suspenziji za nazalnu primenu prema ovom pronalasku je poželjno 0.05 -3- w/w % i više

po mogućstvu 0.1 -1.5 w / w %.

U medjuvremenu, mikorkristal natrijum celuloze karameloze je generalno smeša koja ne sadrži manje od 80 težinskih procenata kristala celuloze i 9-13 težinskih % natriju karameloze. ;

Mada to zavisi od drugih prisutnih dodataka, njegova koncentacija u vodenoj suspenziji je po mogućstvu 0.5 -10 w / w % i još poželjnije 1-5 % w/w.

Vodena suspenzija za nazalnu primenu prema ovom pronalasku može da sadrži, osim loteprednol etabonata, jedan ili više aktivnih susptanci kao što je ne steroidalano antiimflarrvatorno sredstvo, na primer, mefenamičnu kiselinu, antihistanimik, na primer klemastin fumarat, terfenadin, hlorfenilamin maleat, difenhidramin hidrohlorid, itd., antialergijsko sredstvo kao što je tranilast, natrijum hromoglikat, ketofifen fumarat, itd., antibiotik, na primer, eritromicin, tetraciklin, itd., i / ili antimikrobialni agens, na primer sulfametiazol, sulfametoksazol, sulfiizoksazol, itd., svaki u odgovarajućoj količini.

Vodena suspenzija za nazalnu primenu prema ovom pronalasku može dalje da sadrži druge farmakološki aktivne supstance, kao što je vazokonstriktor, površinski anestetik, itd., u odgovarajućim količinama. Vazokonstriktori obuhvataju ali nisu ograničeni na nafazolin nitrat i fenilefrin hidrohlorid. Površinski anestetik obuhvata ali nije ograničen na lidokain, lidokain hidrohlorid, i mepivakain hidrohlorid. Ovi farmakološki aktivne supstance se koriste u proporcijama od generalno 0.01 -10 w / w % i poželjno 0.05-5 w / w %.

Vodena suspenzija za nazalnu primenu prema ovom pronalasku može da sadrži različite aditive koji se široko upotrebljavaju u nazalnim kapima uopšte. Medju takvim aditivima su zaštitna sredstva, izotonizirajuća sredstva, puferi, stabilizatori, sredstva za kontrolu pH, i suspendovana sredstva. Zaštitna sredstva koja se mogu upotrebiti uključuju paraaminobenzoevu kiselinu ( na primer metil p-hidroksibenzoat, propil p-hidroksibenzoat, itd.), invertni sapun (na primer benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, hloreksidin glukonat, cetilpiridinijum hlorid itd.), derivate alkohola ( hlorobutanol, fenetil alkohol, itd.) organske kiseline ( rva primer dehidrosirćetna kiselina, sorbinska kiselina, itd.), fenole ( na primer p-hlorometoksifenol, p-p-hlorometakrezol, itd.) i organoživina jedinjenja ( na primer timerozal, fenilmerkuri nitrat, nitromersol, itd.). Izotonizirajuća sredstva obuhvataju ali nisu ograničena na glicerin, propilen glikol, sorbitol i manitol. Pufer koji se može koristiti obuhvata izmedju ostalih bornu kiselinu, fosfornu kiselinu, sirćetnu kiselinu, i amino kiseline. Stabilizator uključuje antioksidanse ( na primer dibutilhidroksitoluen (BHT), butilhidroksianizol (BHA), propil galat, itd.), i helatne agense (etilendamintetrasirćetna kiselina, limunska kiselina, itd.). Agensi za kontrolu pH obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, sircetnu kiselinu natrijum hidroksid, fosfornu kiselinu, limunsku kiselinu, itd. Ka o sredstvo za suspendovanje, različita površinski -aktivna sredstva (nejonska površinski-aktivna sredstva kao polisorbat 80, polioksietilen hidrogrnizovano ricinusovo ulje, tiloksapol; katjonska površinski-aktivna sredstva ka ošto su kvaternerne amonijumske soli ; anjonski površinski-aktivna sredstva kao što su alkilsulfati ; i amfoterna površinska-aktivna sredstva kao što je lecitin) mogu se upotrebiti.

Nivoi adicije takvih aditiva variraju sa različitim aktivnim sastojcima i njihove količine ali je generalno poželjno da fiziološki uslovi u nosu (izotonično i nazalno rasterećene) budu simulirani. Tipično opseg osmotskog pritiska može da odgovara 0.2- 4 w /w % soli, po mogućstvu 0.5-2 w / w % soli, i najpoželjnije 0.9-1.5 w / w % soli.

Vodena suspenzija za nazalnu primenu, prema ovom pronalasku je po mogućstvu spremljena u pH opsegu koji je generalno korišćen za nazalne kapi, tj. pH 5-7. Vodena suspenzija za nazalnu primenu prema ovom pronalasku je obezbedjena pri opsegu osmotskog pritiska za nazalnu upotrebu uopšte, obično 140-1140 m osm, po mogućstvu 200-870 m Osm, i najpoželjnije 280-310 m Osm.

Vodena suspenzija za nazalnu primenu prema ovom pronalasku je po mogućsvu pripremljena u opsegu viskoznosti tako da se dobro zadržava u nosnoj šupljini i uopšte da ne kaplje iz nazalnog otvora posle primene, 400-3000 stotih delova poaza, po mogućtvu, 1000-1600 stotih delova poaza, i najpoželnije, 1200-1450 stotih delova poaza.

Vodena suspenzija za nazalnu primenu prema ovom pronalasku se može dobiti per se tehnologijom. Na primer, može se dobiti pomoću postupka koji je opisan u propisanom vodiču IX ( izdatom od strane Japanske asocijacije farmaceuta, 128-129, objavljena od Yakuji Nippo, Ltd.).

vodena suspenzija za nazalnu primenu prema ovom pronalasku može se primeniti postupkom koji se uopšte koristi za nazalne kapi koji su poznate, na primer postupkom raspršivanja ili postupkom kapljanja. Uzevši postupak raspršivanja kao primer, mada on zavisi od godišta pacijenta, telesne težine i uslova, preporučene doze i primene za terapiju alergijskog rinitisa ili vazomotor rinitisa na odraslom pacijentu obuhvata ušmrkavanje 1-2 raspršene tečnosti (spreja) pomoću apotekarskog siska za nos jedanput ili dvaput dnevno. Kada se postupak sa kapljanjem upotrebljava, mada to zavisi od uzrasta pacijenta, telesne težine i uslova, preporučene doze i primene, za terapiju alergijskog rinitisa na odraslom pacijentu obuhvata kapljanje 2-3 kapi vodene suspenzije iz pronalaska , koja obuhvata 0.05-3.0 w / w % ili po mogućstvu 0.1-1.5 w</>w % loteprednol etabonata, u nozdrvu u stajaćem ili sedećem položaju sa savijenim vratom sa učestanoscu od 1-2 puta dnevno.

Primeri

Sledeći radni i eksperimentalni primeri su namenjeni daljem opisu pronalaska i ilustruju efekte pronalaska. Treba da je jasno, kakao bilo, da su oni samo ilustrativini i da nipošto ne treba da budu sastavljeni u cilju tačnijeg opisivanja obima pronalaska.

Primer 1

Recept (uputstvo)

Postupak

Sa homomikserom ( 6000 obrtaja u minuti) je 30 minuta mešano, 90 g prečišćene vode, 0.5 g loteprednol etabonata, 2.6 g koncentrovanog glicerina , 0.5 ml od 1%-nog rastvora benzalkonijum hlorida, i 0.2 g polisorbata 80. U ovu vodenu smešu se dodaje 2.0 g mikrokristala celuloze karmeloze natrijuma ("Avicel RC-A591 NF", koji su dobijeni od Asahi Chemical lndustry Co., Ltd.) i cela smeša je dalje mešana sa mikserom (750 obrtaja u minuti) 60 minuta. Ovo je praćeno dodatkom odgovarajuće količine limunske kiseline kao i prečišćene vode da bi se postigao pH od 5.5. Smeša je dalje mešana 10 minuta da bi se obezbedilo 100 g vodene suspenzije (a). Viskozitet suspenzije koji je meren sa BL tipom viskozimetra ( broj obrtaja : 30 obrtaja u minuti, Adaptor br. 3, proizveden od Tokimech Co., Ltd.) je 1160 stotih delova poaza.

Recept

Istim postupkom kao što je opisano u primeru 1, 100 g, vodene suspenzije (b) za nazalnu primenu se dobija. Viskozitet suspenzije je 1380 stotih delova poaza.

Primer 3

Recept

Primer 4

Recept

Istim postupkom kao što je opisano u primeru 1, 100 g, vodene suspenzije (d) za nazalnu primenu se dobija. Viskozitet suspenzije je 1340 stotih delova poaza.

Eksperimentalni primer 1

Test osećaja primene

Vodena suspenzija (a) preko (d) dobijena u primerima 1 do 4 i vodena susepnzija (e) (pH 5.5) ne sadrži mikrokristale celuloze karameloze natrijuma ali inače identični sa (a) su korišćeni u probi sa lekovima.

Svaki od gore pomenutih vodenih suspenzija (a)-(e) je sipana u 8 ml raspršenih tečnosti i 5 osoba na kojima se vršilo ispitivanje su dobili instrukcije da stavljaju u svoje nozdrve 70 ml vodene suspenzije i procenjuje se osećaj prilikom upotrebe. Rezultati su predstavljeni u tabeli 1.

Eksperimentalni primer 2

Test stabilnosti suspenzije

Vodene suspenzije od (a) do (e) dobijene kao što je ranije pomenuto za svakog ponaosob u vezi sa drugim , su sipane u polietilenske posude (8 ml) za nazalnu primenu i homogenost svake suspenzije je procenjena odmah po dobijanju,

sedmog dana po dobijanju, i posle 3 meseca od skladištenja na 25 °C. Rezultati su predstavljeni u tabeli 2.

Dejstvo<p>ronalaska

Vodena suspenzija za nazalnu primenu prema ovom pronalasku ostaje stabilna za vreme dužeg perioda vremena, bez znakova agregacije, precipitacije, ili skladištenja aktivnih sastojaka čestica loteprednol etabonata. Još više , nakon raspršivanja u nozdrve, suspenzija se dobro drži na površini sluzi i ne kaplje. Prema tome, suspenzija ne izmamljuje nadražjiv ( zapaljiv) odgovor, nudeći veoma zadovoljavajući osećaj upotrebe.

Claims (4)

1. Vodena suspenzija za nazalnu primenu koja obuhvata loteprednol etabonat i mikrokristalnu celulozu natrijum karmeloze.

2. Vodena suspenzija za nazalnu primenu prema patentnom zahtevu 1, koji obuhvata 0.05-3 w/w % loteprednol etabonata i 0.5-10 w/w % mikrokristalne celuloze natrijum karmeloze.

3. Vodena suspenzija za nazalnu primenu prema zahtevu 1, koja obuhvata 0.1-1.5 w/w % loteprednol etabonata i 1-5 w/w % mikrokristalne celuloze natrij um kar me loze.

4. Upotreba vodene suspenzije prema patentnim zahtevima 1-3, za proizvodnju medikamenta za lečenje upale ili alergije.