CZ295496B6 - Substituované benzamidy a jejich použití - Google Patents
Substituované benzamidy a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295496B6 CZ295496B6 CZ19993386A CZ338699A CZ295496B6 CZ 295496 B6 CZ295496 B6 CZ 295496B6 CZ 19993386 A CZ19993386 A CZ 19993386A CZ 338699 A CZ338699 A CZ 338699A CZ 295496 B6 CZ295496 B6 CZ 295496B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- radical
- nitrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 22
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 22
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 20
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 20
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000019734 interleukin-12 production Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- -1 N- (1-Morpholin-4-yl-methyl-2,6-dioxo-piperidin-3-yl) -phthalamic acid Chemical compound 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KRXOUFMTPNHYGO-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholine-4-carbonyl)-n-[1-(morpholin-4-ylmethyl)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)N2CCOCC2)C=1C(=O)NC(C1=O)CCC(=O)N1CN1CCOCC1 KRXOUFMTPNHYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NBASNWRTFMBNFC-UHFFFAOYSA-N CC1(CCC(=O)N(C1=O)N2CCOCC2)NC(=O)C3=CC=CC=C3 Chemical compound CC1(CCC(=O)N(C1=O)N2CCOCC2)NC(=O)C3=CC=CC=C3 NBASNWRTFMBNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXPCDEAOUOIMLM-UHFFFAOYSA-N CCN(C1CC(=O)N(C(=O)C1)CN2CCCCC2)C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)N Chemical compound CCN(C1CC(=O)N(C(=O)C1)CN2CCCCC2)C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)N MXPCDEAOUOIMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 102000012153 HLA-B27 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010061486 HLA-B27 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Řešení se týká substituovaných benzamidů obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části a jejich použití pro výrobu léčiv, obzvláště imunomodulátorů.ŕ
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká substituovaných benzamidů obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části a jejich použití pro výrobu léčiv, obzvláště imunomodulátorů.
O
Substituované benzamidy a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzamidů obecného vzorce I:
a jejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Autoimunní onemocnění vznikají na základě reaktivity imunního systému vůči tělesným strukturám. Přitom dojde ke zrušení jinak obvyklé tolerance vůči tělesným tkáním. V patogenezi různých autoimunních onemocnění hrají vedle protilátek rozhodující roli obzvláště T-lymfocyty a monocyty/makrofágy. Aktivované monocyty/makrofágy secemují velké množství různých mediátorů podporujících zánětlivé procesy, které jsou přímo nebo nepřímo odpovědné za zničení tkání postižených autoimunním onemocněním. Aktivace monocytů/makrofágů se děje buďto v interakci s T-lymfocyty nebo přes bakteriální produkty jako lipopolysacharid (LPS). Aktivizace monocytů/makrofágů a granulocytů indukovaná různými bakteriálními produkty je navíc charakteristická pro obecné zánětlivé reakce.
Význam rovnováhy mezi cytokiny podporujícími záněty (příkladně interleukin IL-12) cytokiny tlumícími záněty (příkladně interleukin IL-10) pro vývoj a průběh zánětů případně autoimunních onemocnění je na základě početných šetření pokusy na zvířatech a prvních klinických vyšetřování jasně dokumentovaný. Na rozličných zvířecích modelech pro onemocnění, jako Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus a zánětlivá onemocnění kůže a sliznic se prokazuje patofyziologický význam IL-12 (Immunol. Today 16/8: 383-387, 1985; T. Immunol. 155: 4661-4668, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; J. Exp. Med. 187/4: 537-546, 1998). Aplikací IL-12 je možné dané onemocnění vyvolat případně po neutralizaci endogenní IL12 dochází k oslabenému průběhu nemoci až do vyléčení zvířete.
U zánětlivých onemocnění střev se nachází jak u nemocných zvířat tak i u pacientů s Morbus Crohn v zanícených úsecích střev výrazně zvýšená reaktivita T-buněk. Ta je charakterizována zesílenou expresí IL-12 a IFN-gama v lezích. Oproti tomu je imunosuprimující cytokin IL-10 v lezích výrazně snížen (Immunity 3: 171-174, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; Eur. J. Immunol. 26: 1156-1163; Eur. J. Immunol. 28: 379-389, 1998). Význam imunosuprimujícího cytokinu IL-10 pro vývoj zánětlivých onemocnění střev se ukazuje také v tom, že myš „knockautovaná“ IL-10 vyvíjí spontánní Colitis (Immunity 3: 171-174, 1995). Aktivace T-buněk produkujících IFN-gíz/wa v Lamina propria střeva spočívá v podstatě na lokální tvorbě IL-12. Na zvířecím modelu alergeny indukované Colitis mohlo být ukázáno, že trvalou těžkou Colitis je možné podrobit terapii protilátkami vůči IL-12. Neutralizace IL-12 protilátkami vede ke klinické a histopatologické normalizaci nálezu v průběhu několika málo dní. V T-buňkách z Lamina propria myší ošetřených anti-IL-12 již nebylo možné prokázat tvorbu WN-gama (J.Exp.Med. 182: 1281-1290).
-1 CZ 295496 B6
První použití rekombinantního IL-10 na lidech potvrdilo vlastnosti tlumení zánětů. Po podání IL10 zdravým probandům je tvorba záněty podporujícího cytokinu TFN-aZ/h a IL-1 ex vivo pomocí monocytů aktivovaných LPS o 65 až 95 % redukována (J. Immunol. 154: 5492-5499, 1995). Použití IL-10 u pacientů se steroidně refraktemím Morbus Crohn vede ke zlepšení klinických symptomů (Gastroenterology, 113: 383-389). Před nedávném bylo referováno také o subkutánním použití IL-10 u tří pacientů s Psoriasis. Došlo ke zlepšení symptomů nemoci. Dále byla snížena tvorba IL-12 a TNF a rovněž exprese povrchových molekul na monocyty (J. Clin. Jhvest. 101: 783-794). Použití protilátek na IL-12 u člověka stojí v současné době před námi.
Souhrnně lze konstatovat, že nedostatek IL-10, případně přebytek IL-12 podmiňuje patofyziologii velkého množství zánětlivých onemocnění. Úsilí o normalizaci rovnováhy ILO-lO/IL-12 mají proto značný terapeutický potenciál.
Základní úkol vynálezu spočívá tedy ve vývoji nových imunomodulátorů, které nevedou k obecné imunosupresi a přitom ovlivňují normalizaci rovnováhy ILO-lO/IL-12.
Podstata vynálezu
Nyní bylo objeveno, že požadavky kladené na vyvíjené látky mohou být splněny určitými substituovanými benzamidy.
Předmětem vynálezu jsou podle toho substituované benzamidy obecného vzorce I:
kde znamená
R1 skupinu vzorce COOR4, kde R4 znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce CONIÚR6, kde R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo spolu s dusíkovým atomem představují pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový nebo morfolinový kruh,
R2 chlor, fluor, CF3, alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo vodík a
R3 hydroxylovou skupinu, alkylový nebo alkoxylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy (s přímým nebo rozvětveným řetězcem a případně substituovaný skupinou OH-, alkoxy-, esternebo amidovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy s otevřeným řetězcem nebo cyklickou) nebo zbytek CH2-NR5R6, kde R5 a R6 jsou definovány jako výše.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být jak v racemické tak i v enanciomemí formě nebo ve formě soli s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami.
Výhodné jsou substituované benzamidy, ve kterých zbytek R1 představuje skupinu vzorce COOR4, kde R4 je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými
-2CZ 295496 B6 atomy, nebo skupinu vzorce CONR5R6, kde R5 a R6 spolu s dusíkovým atomem představují morfolinový kruh, R2 je vodík a R3 představuje hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce CH2NR5R6, kde R5 a R6 spolu s dusíkovým atomem představují morfolinový kruh.
Obzvláště výhodné jsou 2-(morfolin-4-karbonyl)-N-(l-morfolin-4-ylmethyl-2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-benzamid a methylester kyseliny N-(l-hydroxy-2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-ftalamidové.
Sloučeniny obecného vzorce I je možné získat tak, že se karboxylová kyselina vzorce Ha nebo lib
nejprve převedou známým způsobem na ester (R1 = COOR4) nebo na amid (R1 = CONR5R6). Přitom se při použití výchozí látky karboxylové kyseliny lib již získají sloučeniny podle vynálezu. Do těchto sloučenin odvozených odpovídajícím způsobem od karboxylové kyseliny II a je rovněž možné známým způsobem, příkladně Mannichovou reakcí s paraformaldehydem a sekundárním aminem vzorce HNR5R6 zavést zbytek R3, který je různý od hydroxylové skupiny.
Dalším předmětem vynálezu je použití substituovaných benzamidů vzorce I pro výrobu léčiv, obzvláště imunomodulátorů. Substance podle vynálezu zřetelně inhibují tvorbu cytokinu IL-12 podporujícího zánětlivé procesy pomocí humánních monocytů aktivovaných LPS. Na druhé straně zvyšují substance této skupiny tvorbu cytokinu IL-10 tlumícího záněty pomocí humánních monocytů aktivovaných LPS. Toto odlišuje nové substance od známých imunomodulátorů jako steroidy a inhibitory fosfordiesterázy, které suprimují syntézu jak IL-12 tak i IL-10. Na základě svého charakteristického imunomodulátomího účinku (tlumení IL-12, zvyšování IL-10) jsou substance podle vynálezu vhodné pro ošetřování a/nebo profylaxi zánětů, obzvláště zánětů kůže a sliznic, cév a rovněž pro ošetřování a/nebo profylaxi autoimunních onemocnění.
K těmto onemocněním patří mezi jiným záněty kůže (příkladně atopická Dermatitis, Psoriasis, ekzémy), záněty cest dýchacích (příkladně Bronchitis, Pneumonie, Asthma bronchiale, ARDS (Adult Respirátory Distress Syndrome), Sarkoidose, Silikose/Fibrose), záněty gastrointestinálního traktu (příkladně gastroduodenální Ulcera, Morbus Crohn, ulcerativní Colitis), dále onemocnění jako Hepatitis, Pankreatitis, Appendicitis, Peritonitis, Nephritis, Aphthosis, Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis, Rhinitis.
Autoimunní onemocnění zahrnují příkladně onemocnění arthritického okruhu (příkladně reumatoidní Arthritis, asociovaná onemocnění HLA-B27), dále Multiple Sklerose, Diabetes mladistvých nebo Lupus erythematodes.
-3CZ 295496 B6
Dalšími indikacemi jsou Sepsis, bakteriální Meningitis, Kachexie, odmítavé reakce transplantátů, reakce transplantát versus Host a reperfuzní syndrom a atheroskleróza.
Léčiva podle vynálezu obsahují vedle nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I nosné materiály, plniva, rozpouštědla, zřeďovadla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek a použité množství závisí na tom, zda se má léčivo podávat orálně, intravenózně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, bukálně nebo lokálně. Pro orální aplikace jsou vhodné přípravky ve formě tablet, žvýkacích tablet, dražé, kapslí, granulátu, kapek, šťáv nebo sirupů, pro parentální, topické a inhalační aplikace roztoky, suspenze, lehce rekonstituovatelné suché přípravky a rovněž spreje. Příklady vhodných perkutánních aplikačních forem sloučenin podle vynálezu jsou depotní dávky v rozpuštěné formě, na nosné fólii nebo náplasti, případně za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží. Z orálně nebo perkutánně použitelných forem přípravků se mohou sloučeniny podle vynálezu uvolňovat se zpožděním.
Množství účinné látky podávané pacientům se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, způsobu aplikace, indikaci a stupni závažnosti onemocnění. Obvykle se aplikuje 1 až 150 mg/kg nejméně jedné sloučeniny podle vynálezu vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Tabulka 1
| Příklad č. | Struktura substance vzorce I, kde | Název |
| 1 srovnávací příklad | R*=COOH r2=h r3=ch2-nr5r6, přičemž R5 a R6 spolu s atomem dusíku značí morfolinový kruh | N-( l-morfolin-4—yl-methyl-2,6dioxo-piperidin-3-yl)-ftalamidová kyselina |
| 2 srovnávací příklad | R*=H r2=h r3-ch2-nr5r6, přičemž R5 a R6 spolu s atomem dusíku značí morfolinový kruh | N-(l-morfolin-4-yl-methyl-2,6dioxopiperidin-3-yl)-benzamid |
| 3 podle vynálezu | R‘=CO-NR5R6 přičemž R5 a R6 spolu s atomem dusíku značí morfolinový kruh r2=h r3=ch2-nr5r6, přičemž R5 a R6 spolu s atomem dusíku značí morfolinový kruh | N-(l-morfolin-4-karbonyl)-N-(lmorfolin-4-yl-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)benzamid |
| 4 podle vynálezu | r'=coch3 r2=h r3=oh | Methylester kyseliny N-(l-hydroxy- 2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-ftalamidové |
| 5 podle vynálezu | r'=co-nr5r6 přičemž R5 a R6 spolu s atomem dusíku značí morfolinový kruh r2=h r3=ch2-nr5r6, přičemž R5 a R6 spolu s atomem dusíku značí piperidinový kruh | 2-(mor folin-4-karbonyl)-N-( 1 piperidin-4-yl-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)benzamid |
-4CZ 295496 B6
Tabulka 1 (dokončení)
| Příklad č. | Struktura substance vzorce I, kde | Název |
| 6 podle vynálezu | R=COCH3 r2=h r3=ch2-nr5r6, přičemž R5 a R6 spolu s atomem dusíku značí piperidinový kruh | Ethylester kyseliny N-(2,6-dioxo-lpiperidin-1 -yl-methylpiperidin-4yl)ftalamidové |
Substance v Tabulce 1 byly charakterizovány pomocí 'H-NMR spektroskopie (přístroj: DPX 300 Avance firmy Bruker, 300 MHz, rozpouštědlo DMSO-d6, údaje o chemickém posunu v ppm).
Příklad 1
1,97-2,16 (m, 2H, CH2); 2,52-2,86 (m, 2H, CH2); 3,20-3,75 (m, 2H, CH2); 4,50-4,65 (m, 2H, NCH2N); 4,64-4,82 (m, 1H, CH); 7,49-7,66 (m, 3H, aromat.); 7,79-7,85 (d, 1H, aromat.); 8,608,72 (d, 1H, CONH).
Příklad 2
1,94-2,20 (m, 2H, CH2); 2,68-2,95 (m, 2H, CH2); 3,28-3,70 (m, 2H, CH2); 4,52-4,65 (m, 2H, NCH2N); 4,83-4,96 (m, 1H, CH); 7,42-7,58 (m, 3H, aromat.); 7,55-7,92 (m, 2H, aromat.); 8,858,89 (d, 1H, CONH).
Příklad 3
1,92-2,24 (m, 2H, CH2); 2,69-3,02 (m, 2H, CH2); 3,12 (s, 2H, CH2); 3,35-3,77 (m, 12H, CH2); 4,52-4,68 (m, 2H, NCH2N); 4,74-4,98 (m, 1H, CH); 7,28-7,32 (d, 1H, aromat.); 7,45-7,59 (m, 2H, aromat.); 7,74-7,80 (d, 1H, aromat.); 8,78-8,88 (d, 1H, CONH).
Příklad 4
2,01-2,18 (m, 2H, CH2); 2,58-2,88 (m, 2H, CH2); 3,79 (s, 3H, COOCH3); 4,70-4,80 (m, 1H, CH);
7,54-7,72 (m, 3H, aromat.); 7,77-7,81 (d, 1H, aromat.); 8,77-8,82 (d, 1H, CONH); 10,21 (s, 1H, NOH).
Příklad 5
1,38-1,46 (m, 6H, CH2); 1,96-2,16 (m, 2H, CH2); .2,20-2,32 (m, 4H, CH2); 2,60-2,92 (m, 2H, CH2); 3,26-3,75 (m, 2H, CH2); 4,57-4,70 (m, 2H, NCH2N); 4,72-4,88 (m, 1H, CH); 7,28-7,30 (d, 1H, aromat.); 7,43-7,57 (m, 2H, aromat.); 7,70-7,74 (m, 1H, aromat.); 8,75-8,78 (d, 1H, CONH).
Příklad 6
1,18-1,26 (t, 3H, CH3); 1,36-1,48 (m, 6H, CH2); 1,95-2,16 (m, 2H, CH2); 2,22-2,34 (m, 4H, CH2); 2,60-2,90 (m, 2H, CH2); 4,08-4,18 (q, 2H, OCH2); 4,55-4,68 (m, 2H, NCH2N); 4,70-4,80 (m, 1H, CH); 7,54-7,72 (m, 3H, aromat.); 7,78-7,83 (d, 1H, aromat.); 8,78-8,82 (d, 1H, CONH).
-5CZ 295496 B6
Šetření imunomodulatorické účinnosti
Humánní monocyty se izolují z periferních krevních mononukleámích buněk (PBMC), které se získají Ficoll-centrifugací na základě hustotního gradientu z heparinizované úplné krve. K tomu se inkubují PBMC monoklonální protilátkou, která je orientována proti povrchové molekule CD 14 specifické pro monocyty a je napojena na supermagnetickém Microbead (Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach). K pozitivní selekci označených monocytů ze směsi buněk PBMC se veškerá buněčná suspenze nanese na sloupec s feromagnetickou nosnou matricí a umístí se do magnetického pole. Přitom jsou buňky, které byly obohaceny Microbead, vázány na nosnou matrici, neoznačené buňky procházejí sloupcem a odstraní se. Po vyjmutí matrice z magnetického pole se buňky obsahující protilátky eluují promytím pufrem z již demagnetizovaného sloupce. Čistota takto získané CD14-pozitivní populace monocytů činí asi 95 až 98 %. Tyto monocyty se inkubují v hustotě 106 buněk/ml média kultury (RPMI, suplementováno 10 % fetálním hovězím sérem) se zkoušenými látkami rozpuštěnými v DMSO po dobu 1 hodiny při teplotě 37 °C a 5 % CO2. Následně se přidá 20 pg/ml LPS z E. coli. Po 24 hodinách se vyjmou zbytky kultury neobsahující buňky a testují se na obsah cytokinů IL-12 a IL-10.
Koncentrace IL-12 a IL-10 ve zbytcích buněčných kultur byly stanoveny pomocí SandwichELISA za použití dvojích anti-IL-12 případně anti-IL-10 monoklonálních protilátek (Biosource Europe, Fleurus, Belgie). Byla zahrnuta referenční standardní křivka s humánním IL-12 případně IL-10. Detekční limit pro IL-12 ELISA činí 10 pg/ml, detekční limit IL-10 ELISA 15 pg/ml.
Tabulka 2
| Substance | Koncentrace | Produkce IL-12 v % kontroly (=100%) | ProdukceIL-10 v % kontroly (=100%) |
| Dle příkladu 1 | 10 pg/ml | 76 | 109 |
| 2 pg/ml | 78 | 84 | |
| 0,4 pg/ml | 90 | 87 | |
| Dle příkladu 2 | 6,0 pg/ml | 105 | 69 |
| 2,0 pg/ml | 104 | 99 | |
| 0,66 pg/ml | 102 | 109 | |
| 0,22 pg/ml | 99 | 114 | |
| Dle příkladu 3 | 10 pg/ml | 30 | 127 |
| 2 pg/ml | 46 | 121 | |
| 0,4 pg/ml | 87 | 108 | |
| Dle příkladu 3 | 6,0 pg/ml | 49 | 131 |
| (druhý pokus) | 2,0 pg/ml | 53 | 133 |
| 0,66 pg/ml | 39 | 123 | |
| 0,22 pg/ml | 64 | 117 | |
| Dle příkladu 4 | 10 pg/ml | 23 | 112 |
| 2 pg/ml | 40 | 189 | |
| 0,4 pg/ml | 66 | 122 | |
| Dle příkladu 5 | 6,0 pg/ml | 47 | 134 |
| 2,0 pg/ml | 57 | 134 | |
| 0,66 pg/ml | 67 | 122 | |
| 0,22 pg/ml | 88 | 115 | |
| Dle příkladu 6 | 6,0 pg/ml | 38 | 130 |
| 2,0 pg/ml | 47 | 124 | |
| 0,66 pg/ml | 61 | 132 | |
| 0,22 pg/ml | 79 | 102 |
-6CZ 295496 B6
Tabulka 2 (dokončení)
| Substance | Koncentrace | Produkce IL-12 v % kontroly (=100%) | ProdukceIL-10 v % kontroly (=100%) |
| Dexamethason | 1 μΜ | 6 | 34 |
| 0,1 μΜ | 6 | 35 | |
| 0,01 μΜ | 20 | 64 | |
| 0,001 μΜ | 83 | 105 | |
| Pentoxifyllin | 50 μ{*/ηι1 | 74 | 74 |
| 5 μ£/ηι1 | 72 | 81 | |
| Rolipram | 50 μΜ | 32 | 28 |
| 0,5 μΜ | 30 | 79 | |
| 0,005 μΜ | 58 | 92 |
Výsledky uvedené v Tabulce 2 ukazují, že známé imunomodulátory jako Dexamethason, Pentoxifyllin a Rolipram potlačují u LPS aktivovaných monocytů jak tvorbu IL-12 tak i tvorbu IL-10. Ve srovnání vykazují strukturně blízké benzamidy substituované karboxylovými skupinami (Příklad 1) při vysokých dávkách jen nepatrný účinek.
Překvapivě jsou esteiy podle vynálezu (Příklady 4 a 6) a amidy podle vynálezu (Příklady 3 a 5) substituovaných benzamidů ve zkoumaném modelu imunomodulámě účinné. Sloučeniny tohoto druhu brzdí syntézu IL-12 LPS-aktivovanými monocyty v koncentracích 10, 6 případně 2 pg/ml účinným způsobem. V protikladu ke známým imunomodulátorům zvyšují ale také syntézu IL-10. Tento charakteristický model (zřetelné tlumení IL-12, zvýšení IL-10 ve stejných koncentračních oblastech substancí) charakterizuje nový typ imunomodulátoru.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované benzamidy vzorce I: (I), kde znamenáR1 skupinu vzorce COOR4, kde R4 znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce CONŘR6, kde R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo spolu s dusíkovým atomem představují pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový nebo morfolinový kruh,R2 chlor, fluor, CF3, alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo vodík aR3 hydroxylovou skupinu, alkylový nebo alkoxylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy, s přímým nebo rozvětveným řetězcem a případně substituovaný skupinou OH-, alkoxy-, esternebo amidovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy s otevřeným řetězcem nebo cyklickou, nebo zbytek CH2-NR5R6, kde R5 a R6 jsou definovány jako výše.
- 2. Substituovaný benzamid vzorce I podle nároku 1, ve kterémR1 představuje skupinu vzorce COOR4, kde R4 je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce CONR5R6, kde R5 a R6 spolu s dusíkovým atomem představují morfolinový kruh,R2 je vodík aR3 představuje hydroxylovou skupinu nebo zbytek CH2NR5R6, kde R5 a R6 spolu s dusíkovým atomem představují morfolinový kruh.
- 3. Použití substituovaného benzamidu vzorce I podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva.
- 4. Použití substituovaného benzamidu vzorce I podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu imunomodulátoru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843793A DE19843793C2 (de) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Substituierte Benzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ338699A3 CZ338699A3 (cs) | 2000-08-16 |
| CZ295496B6 true CZ295496B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=7882078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993386A CZ295496B6 (cs) | 1998-09-24 | 1999-09-23 | Substituované benzamidy a jejich použití |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6080742A (cs) |
| EP (1) | EP0989121B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000095761A (cs) |
| KR (1) | KR20000023339A (cs) |
| CN (1) | CN1126741C (cs) |
| AR (1) | AR021814A1 (cs) |
| AT (1) | ATE309987T1 (cs) |
| AU (1) | AU750919B2 (cs) |
| BR (1) | BR9906070A (cs) |
| CA (1) | CA2283021A1 (cs) |
| CO (1) | CO5160263A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295496B6 (cs) |
| DE (2) | DE19843793C2 (cs) |
| DK (1) | DK0989121T3 (cs) |
| ES (1) | ES2251143T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9903216A3 (cs) |
| IL (1) | IL132012A (cs) |
| NO (1) | NO312671B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ337531A (cs) |
| PE (1) | PE20001050A1 (cs) |
| PL (1) | PL194897B1 (cs) |
| RU (1) | RU2221783C2 (cs) |
| SI (1) | SI0989121T1 (cs) |
| SK (1) | SK283316B6 (cs) |
| UY (1) | UY25712A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA996133B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10002509A1 (de) * | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Glutarimide |
| AU2001252196A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-03 | Grunenthal G.M.B.H. | Substituted benzamides |
| US20050226845A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-10-13 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US7431920B2 (en) * | 2000-07-19 | 2008-10-07 | Pepgen Corporation | Method of treating IL-10 deficiency |
| US20050118137A1 (en) * | 2000-07-19 | 2005-06-02 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050084478A1 (en) * | 2000-10-17 | 2005-04-21 | Chih-Ping Liu | Combination therapy using interferon-tau |
| US20040247565A1 (en) * | 2000-07-19 | 2004-12-09 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050201981A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-15 | Chih-Ping Liu | Method of optimizing treatment with interferon-tau |
| US20050118138A1 (en) * | 2000-07-19 | 2005-06-02 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| EP1199074A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-04-24 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production |
| EP1188438A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-20 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production |
| US7320991B2 (en) * | 2001-02-27 | 2008-01-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
| US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
| WO2003037365A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating vascular leak using hepatocyte growth factor |
| DE10163595A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-08-07 | Gruenenthal Gmbh | In 3-Position heterocyclisch substituierte Piperidin-2,6-dione |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| US7973057B2 (en) * | 2003-09-17 | 2011-07-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs |
| US20080025948A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-01-31 | Chih-Ping Liu | Methods of Treatment Using Interferon-Tau |
| US20060078942A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-04-13 | Pepgen Corporation | Method of treatment using interferon-tau |
| DE102004026703A1 (de) * | 2004-05-28 | 2005-12-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von in 3-Position heterocyclisch substituierten Piperidin-2,6-dionen |
| WO2007120669A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis |
| BRPI0911681B8 (pt) | 2008-04-23 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals Inc | composto, composição farmacêutica, e, método para ativar a via de proteína quinase ativada por 5'-amp em uma célula in vitro |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
| KR102316961B1 (ko) * | 2020-01-29 | 2021-10-26 | 프라비바이오 주식회사 | 면역억제제로서의 벤젠 유도체의 면역억제용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1545672B2 (de) * | 1965-05-08 | 1974-11-07 | Chemie Gruenenthal Gmbh, 5190 Stolberg | Dikarbonsäureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB8928043D0 (en) * | 1989-12-12 | 1990-02-14 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
-
1998
- 1998-09-24 DE DE19843793A patent/DE19843793C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-27 NZ NZ337531A patent/NZ337531A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 SI SI9930863T patent/SI0989121T1/sl unknown
- 1999-09-03 DE DE59912795T patent/DE59912795D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 EP EP99117319A patent/EP0989121B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 AT AT99117319T patent/ATE309987T1/de active
- 1999-09-03 DK DK99117319T patent/DK0989121T3/da active
- 1999-09-03 ES ES99117319T patent/ES2251143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-15 UY UY25712A patent/UY25712A1/es unknown
- 1999-09-17 AR ARP990104701A patent/AR021814A1/es unknown
- 1999-09-17 PE PE1999000942A patent/PE20001050A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-21 CO CO99059817A patent/CO5160263A1/es unknown
- 1999-09-21 KR KR1019990040635A patent/KR20000023339A/ko not_active Ceased
- 1999-09-22 JP JP11269084A patent/JP2000095761A/ja not_active Withdrawn
- 1999-09-22 HU HU9903216A patent/HUP9903216A3/hu unknown
- 1999-09-22 CA CA002283021A patent/CA2283021A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-22 AU AU48861/99A patent/AU750919B2/en not_active Ceased
- 1999-09-23 IL IL13201299A patent/IL132012A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 SK SK1308-99A patent/SK283316B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 ZA ZA9906133A patent/ZA996133B/xx unknown
- 1999-09-23 NO NO19994626A patent/NO312671B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 RU RU99120663/04A patent/RU2221783C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 CZ CZ19993386A patent/CZ295496B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 CN CN99120232A patent/CN1126741C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-23 PL PL335555A patent/PL194897B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 BR BR9906070-1A patent/BR9906070A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 US US09/405,180 patent/US6080742A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295496B6 (cs) | Substituované benzamidy a jejich použití | |
| US10660897B2 (en) | C5aR antagonists | |
| US10035768B2 (en) | C5aR antagonists | |
| US20110275639A1 (en) | C5aR ANTAGONISTS | |
| JPH10511695A (ja) | Ｎ−（アロイル）グリシンヒドロキサム酸誘導体および関連化合物 | |
| JP2005501869A (ja) | ケモカインレセプター活性の調節物質としての新規なピペリジニル−モルホリニル誘導体 | |
| EP1421070B1 (en) | New piperidinyl derivates as modulators of chemokine receptor activity | |
| HK1026211B (en) | Substituted benzamides | |
| MXPA99008680A (en) | Benzamidas sustitui | |
| HK1025959A (en) | Substituted benzamides and their uses as immunmodulators | |
| HK1184698A (en) | C5ar antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100923 |