PL194897B1 - Podstawione benzamidy oraz środek leczniczy - Google Patents
Podstawione benzamidy oraz środek leczniczyInfo
- Publication number
- PL194897B1 PL194897B1 PL335555A PL33555599A PL194897B1 PL 194897 B1 PL194897 B1 PL 194897B1 PL 335555 A PL335555 A PL 335555A PL 33555599 A PL33555599 A PL 33555599A PL 194897 B1 PL194897 B1 PL 194897B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- morpholine ring
- formula
- carbon atoms
- radical
- branched alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Chemical class 0.000 title claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- -1 pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 12
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 6
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000012153 HLA-B27 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010061486 HLA-B27 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
1. Podstawione benzamidy o wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe COOR 4 , w której R 4 stanowi prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, albo sta- nowi grupe CONR 5 R 6 , w której podstawniki R 5 i R 6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja pro- stolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla albo razem z atomem azotu tworza pierscien morfoliny, R 2 oznacza wodór, a R 3 oznacza grupe hydroksylowa albo rodnik CH2-NR 5 R 6 , w którym R 5 i R 6 razem z atomem azotu oznaczaja pierscien morfoliny lub piperydyny. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, podstawione benzamidy oraz środek leczniczy, zawierający te nowe związki.
Choroby autoimmunologiczne powstają z powodu reaktywności układu immunologicznego wobec struktur endogennych. Przy tym zwykle istniejąca tolerancja wobec tkanek endogennych jest zniesiona. W patogenezie różnych chorób autoimmunologicznych obok przeciwciał odgrywają rolę zwłaszcza limfocyty T i monocyty/makrofagi. Zaktywowane monocyty/makrofagi wydzielają mnóstwo różnych mediatorów sprzyjających zapaleniom, które są bezpośrednio lub pośrednio odpowiedzialne za zniszczenie tkanek dotkniętych chorobą autoimmunologiczną. Zaktywowanie monocytów/makrofagów następuje albo w interakcji z limfocytami T albo poprzez bakteryjne produkty, takie jak lipopolisacharyd (LPS). Zaktywowanie monocytów/makrofagów i granulocytów, wywołane przez różne produkty bakteryjne, jest poza tym charakterystyczne dla reakcji ogólnego zapalenia.
Znaczenie równowagi między sprzyjającymi zapaleniu (np. interleukina IL-12) i hamującymi zapalenie cytokinami (np. interleukina IL-10) dla rozwoju i przebiegu zapaleń bądź chorób autoimmunologicznych jest z uwagi na liczne badania eksperymentalne na zwierzętach i pierwsze badania kliniczne jasno udokumentowane. W różnych modelach zwierzęcych dla chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, cukrzyca oraz zapalne choroby skóry i śluzówki, ukazuje się patofizjologiczne znaczenie interleukiny IL-12 (Immunol. Today 16/8: 383-387, 1995; J. Immunol. 155: 4661-4668, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; J. Exp. Med. 187/4: 537-546, 1998). Przez aplikację interleukiny IL-12 można było wywołać odnośną chorobę bądź po neutralizacji endogennej interleukiny IL-12 ukazywał się osłabiony przebieg choroby aż do wyleczenia zwierzęcia.
W przypadku schorzeń jelitowych zarówno u chorych zwierząt jak i u pacjentów z chorobą Crohna znajduje się w zapalnych odcinkach jelita wyraźnie podwyższoną reaktywność komórek T. Jest to znamienne przez wzmożoną ekspresję IL-12 i IFN-γ w uszkodzeniach. W przeciwieństwie do tego immunosupresyjna cytokina IL-10 jest w tych uszkodzeniach wyraźnie obniżona (Immunity 3: 171-174, 1995; J. Exp. Med. 182:1281-1290, 1995; Eur. J. Immunol. 26:1156-1163; Eur. J. Immunol. 28: 379-389, 1998). Znaczenie immunosupresyjnej cytokiny IL-10 dla rozwoju zapalnych schorzeń jelitowych ukazuje się również w tym, że IL-10 pokonuje u myszy rozwijanie się samoistnego zapalenia okrężnicy (Immunity 3: 171-174, 1995). Zaktywowanie komórek T, wytwarzających IFN-g, w Lamina propria jelita polega zasadniczo na lokalnym tworzeniu się IL-12. W zwierzęcym modelu alergenowo wyindukowanego zapalenia okrężnicy można było wykazać, że istniejące ciężkie zapalenie okrężnicy należało leczyć za pomocą przeciwciał względem IL-12. Zneutralizowanie IL-12 za pomocą przeciwciał prowadziło do klinicznego i histopatologicznego unormalizowania wyników badań w ciągu kilku dni. W przypadku komórek T z Lamina propria myszy leczonych przeciw-IL-12 nie udało się już wykryć żadnego tworzenia się IFN-g (J. Exp. Med. 182: 1281-1290).
Pierwsze zastosowania rekombinantowej interleukiny IL-10 u ludzi potwierdzają właściwości hamujące zapalenie. Po podaniu IL-10 zdrowym osobnikom badanym zmniejszyło się o 65-95% tworzenie się sprzyjających zapaleniu cytokin TFN-a i IL-1 przez monocyty zaktywowane ex vivo za pomocą LPS (J. Immunol.154: 5492-5499, 1995). Stosowanie IL-10 u pacjentów ze steroidowo niewrażliwą chorobą Crohna daje w wyniku polepszenie symptomów klinicznych (Gastroenterology, 113: 383-389). Niedawno też zakomunikowano o podskórnym zastosowaniu IL-10 u 3 pacjentów z łuszczycą. Doszło tu do polepszenia symptomatyki chorobowej. Nadto zmniejszyło się tworzenie się IL-12 i TNF oraz zmniejszyła się ekspresja cząsteczek powierzchniowych na monocytach (J. Clin. Invest.101:783-794). Zbliża się stosowanie u ludzi przeciwciał względem IL-12.
Reasumując można stwierdzić, że brak IL-10 bądź nadmiar IL-12 warunkuje patofizjologię mnóstwa chorób zapalnych. Kroki w kierunku normalizacji równowagi IL-10/IL-12 mają przeto wielki potencjał terapeutyczny.
Celem wynalazku jest zatem opracowanie nowych immunomodulatorów, które nie prowadziłyby do ogólnej immunosupresji i przy tym powodowałyby normalizowanie równowagi IL-10/IL-12.
Obecnie stwierdzono, że wymagania postawione opracowywanym substancjom są spełniane przez określone, podstawione benzamidy.
Nowe związki, podstawione benzamidy są objęte wzorem 1, w którym R1 oznacza grupę COOR4, w której R4 stanowi prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, albo stanowi grupę CONR5R6, w której podstawniki R5 i R6 są jednakowe lub różne i oznaczają prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo razem z atomem azotu tworzą
PL 194 897 B1 pierścień morfoliny, R2 oznacza wodór, a R3 oznacza grupę hydroksylową albo rodnik CH2-NR5R6, w którym R5 i r6 razem z atomem azotu oznaczają pierścień morfoliny lub piperydyny.
Związki według wynalazku mogą występować zarówno w postaci racemicznej jak i w postaci enancjomerycznej albo w postaci soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Korzystnymi są podstawione benzamidy, w których R1 oznacza grupę COOR4, w której R4 stanowi prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, albo stanowi grupę c o co o
CONR R , w której podstawniki R i R razem z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny, R oznacza H, a R3 oznacza grupę hydroksylową lub rodnik CH2-NR5R6, w którym R5 i R6 razem z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny.
Szczególnie korzystnymi są 2-(morfolino-4-karbonylo)-N-(1-morfolin-4-ylometylo-2,6-dwuketopiperydynylo-3)-benzamid i metylowy ester kwasu N-(1-hydroksy-2,6-dwuketopiperydynylo-3)-amidoftalowego.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, można otrzymać sposobem polegającym na tym, że kwas karboksylowy o wzorze 2a lub 2b najpierw na znanej drodze przeprowadza się w ester (R1=COOR4) lub w amid (R1=CONR5r6). Przy tym z wyjściowego kwasu karboksylowego o wzorze 2b otrzymuje się już związki według wynalazku. Do odpowiednio z kwasu karboksylowego o wzorze 2a wywodzących się tych związków można następnie na znanej drodze, np. na drodze reakcji Mannicha z paraformaldehydem i drugorzędową aminą o wzorze HNR5r6, wprowadzić rodnik r3, który różni się od grupy hydroksylowej.
Środek leczniczy, zwłaszcza będący immunomodulatorem, zawierający substancję czynną oraz znane substancje pomocnicze, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden podstawiony benzamid o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, bądź mają podane wyżej znaczenia korzystne. Substancje według wynalazku inhibitują tworzenie się sprzyjającej zapaleniom cytokiny IL-12 przez zaktywowane lipopolisacharydem (LPS) monocyty ludzkie. Po drugie substancje z tej grupy zwiększają tworzenie się hamujących zapalenie cytokin IL-10 przez zaktywowane lipopolisacharydem (LPS) monocyty ludzkie. Odróżnia to nowe substancje od znanych immunomodulatorów, takich jak steroidy i inhibitory fosfodiesterazy, które tłumią zarówno syntezę IL-12 jak i syntezę IL-10. Z uwagi na swe charakterystyczne działanie immunomodulatorowe (hamowanie IL-12, podwyższanie IL-10) związki według wynalazku są odpowiednie do leczenia i/lub profilaktyki zapaleń, zwłaszcza zapaleń skóry i śluzówek, naczyń oraz do leczenia i/lub profilaktyki chorób autoimmunologicznych.
Do tych chorób zaliczają się m.in. zapalenia skóry (np. atopowe zapalenie skóry, łuszczyca, egzema), zapalenia dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, dychawica oskrzelowa, ARDS (adult respiratory distress syndrom = zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych), sarkoidoza, krzemica/zwłóknienie), zapalenia przewodu żołądkowo-jelitowego (np. wrzody żołądkowodwunastnicze, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy), dalej takie zapalenia jak zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie otrzewnej, zapalenie nerek, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, zapalenie jagodówki, nieżyt nosa.
Choroby autoimmunologiczne obejmują np. schorzenia zakresu form artretycznych (np. reumatoidalne zapalenie stawów, schorzenia skojarzone z HLA-B27), dalej stwardnienie rozsiane, cukrzyca młodocianych lub liszaj rumieniowaty.
Dalszymi wskazaniami są posocznica, bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, charłactwo, reakcja odrzucenia przeszczepu, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi oraz zespół reperfuzji i miażdżyca naczyń.
Środki lecznicze według wynalazku obok co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze 1 zawierają materiały nośnikowe, napełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub substancje wiążące. Dobór substancji pomocniczych oraz stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być aplikowany doustnie, dożylnie, dootrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo lub miejscowo. Dla aplikacji doustnej nadają się preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropli, soków lub syropów, dla aplikacji pozajelitowej, miejscowej i inhalacyjnej nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo odtwarzalne preparaty suche oraz aerozole. Związki według wynalazku w zasobniku w rozpuszczonej postaci, w folii nośnikowej lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich poprzezskórnych postaci aplikacyjnych. Z postaci preparatów, dających się stosować doustnie lub poprzezskórnie, można uwalniać związki według wynalazku z opóźnieniem.
PL 194 897 B1
Ilość substancji czynnej, aplikowana pacjentom, zmienia się w zależności od ciężaru pacjenta, od sposobu aplikowania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zazwyczaj aplikuje się 1-150 mg/kg co najmniej jednego związku o wzorze 1 według wynalazku.
Przykłady
T a b e l a 1
| Przykład nr: | Struktura substancji o wzorze 1 z: | Nazwa |
| I (przykład porównawczy) | Ri=COOH R2=H r-ch-nr r , przy czym R5 i R6 wraz z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny | kwas N-(l-morfolin-4-ylometylo-2,6-dwuketopiperydynylo-3)-amidoftalowy |
| II (przykład porównawczy) | Ri=H R2=H R3=CH2-NR5R6, przy czym r5 i r6 wraz z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny | N-(l-morfolin-4-ylometylc-2,6-dwuketopiperydynylo-3)-bcnzamid |
| III (według wynalazku) | Ri=CONRsRfe, przy czym r5 i r6 wraz z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny R2=H r3=CH2-NR5R6, przy czym r5 i r6 wraz z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny | 2- (morfolino-4-karbonylo)-N-(l-morfolin-ylometylo-2,6-dwuketopiperydynylo-3)-benzamid |
| IV (według wynalazku) | R4=COOCH3 R2=H r3=oh | metylowy ester kwasu N-(l-hydroksy-2, 6-dwuketopiperydynylo-3)-amidoftalowy |
| V (według wynalazku) | RRCONRR, przy czym r5 i r6 wraz z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny R2=H R3=CH2-NR5R6, przy czym r5 i r6 wraz z atomem azotu tworzą pierścień piperydyny | 2- (morfolino-4-karbonylo)-N-(1-piperydyn-ylometylo-2,6-dwuketopiperydynylo-3)-benzamid |
| VI (według wynalazku) | Ri=COOC2H5 R2=H R3=CH2-NR5R6, przy czym r5 i r6 wraz z atomem azotu tworzą pierścień piperydyny | etylowy ester kwasu N-(2,6-dwuketo-l-piperydyn-l-ylometylopiperydynylo-3)-amidoftalowego |
Substancje z tabeli 1 scharakteryzowano 1H-NMR-spektroskopowo (urządzenie: DPX 300 Avance firmy Bruker; 300 Mhz; rozpuszczalnik: DMSO-de; dane przesinięć chemicznych w ppm).
P r z y k ł a d I
1,97-2,26 (m, 2H, CH2); 2,52-2,86 (m, 2H, CH2); 3,20-3,75 (m, 8H, CH2); 4,50-4,65 (m, 2H, NCH2N); 4,64-4,82 (m, 1H, CH); 7,49-7,66 (m, 3H, aromat); 7,79-7,85 (d, 1H, aromat); 8,60-8,72 (d, 1H, CONH).
P r z y k ł a d II
1,94-2,20 (m, 2H, CH2); 2,68-2,95 (m, 2H, CH2); 3,28-3,70 (m, 8H, CH2); 4,52-4,65 (m, 2H, NCH2N); 4,83-4,96 (m, 1H, CH); 7,42-7,58 (m, 3H, aromat); 7,85-7,92 (m, 2H, aromat); 8,85-8,89 (d, 1H, CONH).
PL 194 897 B1
P r z y k ł a d III
1,92-2,24 (m, 2H, CH2); 2,69-3,02 (m, 2H, CH2); 3,12 (s, 2H, CH2); 3,35-3,77 (m, 12H, CH2); 4,52-4,68 (m, 2H, NCH2N) ; 4,74-4,98 (m, 1H, CH); 7,28-7,32 (d, 1H, aromat); 7,45-7,59 (m, 2H, aromat); 7,74-7,80 (d, 1H, aromat); 8,78-8,88 (d, 1H, CONH).
P r z y k ł a d IV
2,01-2,18 (m, 2H, CH2); 2,58-2,88 (m, 2H, CH2); 3,79 (s, 3H, COOCH3); 4,70-4,80 (m, 1H, CH); 7,54-7,72 (m, 3H, aromat); 7,77-7,81 (d, 1H, aromat); 8,77-8,82 (d ,1H, CONH); 10,21 (s, 1H, NOH).
P r zykła d V
1,38-1,46 (m, 6H, CH2); 1,96-2,16 (m, 2H, CH2); 2,20-2,32 (m, 4H, CH2); 2,60-2,92 (m, 2H, CH2); 3,26-3,75 (m, 8H, CH2); 4,57-4,70 (m, 2H, NCH2N); 4,72-4,88 (m, 1H, CH); 7,28-7,30 (d, 1H, aromat); 7,93-7,57 (m, 2H, aromat); 7,70-7,74 (m, 1H, aromat); 8,75-8,78 (d, 1H, CONH).
P r z y k ł a d VI
1,18-1,26 (t, 3H,CHs); 1,36-1,48 (m, 6H, CH2); 1,95-2,16 (m, 2H, CH2); 2,22-2,34 (m, 4H, CH2); 2,60-2,90 (m, 2H, CH2); 4,08-4,18 (q, 2H, OCH2); 4,55-4,68 (m, 2H, NCH2N); 4,70-4,80 (m, 1H, CH); 7,54-7,72 (m, 3H, aromat); 7,78-7,83 (d, 1H, aromat); 8,78-8,82 (d, 1H, CONH).
Badanie czynności immunomodulatorowej
Monocyty ludzkie wyizolowano z jednojądrowych komórek krwi obwodowej (PBMC), które za pomocą gęstościowo stopniowanego wirowania uzyskano z heparynowanej krwi całkowitej. Do tego te komórki PBMC inkubowano z monoklonalnym przeciwciałem, które jest skierowane na swoistą dla monocytów powierzchniową cząsteczkę CD14, i sprzężono z superparamegnetycznymi mikrokoralikami (Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach).
W celu pozytywnej selekcji znaczonych monocytów z mieszaniny komórek PBMC podawano zawiesinę całkowitą komórek na kolumnę z ferromagnetyczną matrycą nośnikową i tę ustawiono w polu magnetycznym. Dzięki temu komórki, które były obsadzone mikrokoralikami, zostały związane z matrycą nośnikową, nieznaczone komórki przeszły przez kolumnę i zostały odrzucone. Po wyjęciu matrycy z pola megnetycznego komórki obsadzone przeciwciałem wyeluowano przez płukanie buforem obecnie odmagnetyzowanej kolumny.
Stopień czystości tak otrzymanej CD14-pozytywnej populacji monocytów wyniósł około 95-98%. Monocyty te w gęstości 106 komórek/1 ml środowiska hodowlanego (RPMI, uzupełniony za pomocą 10% płodowej surowicy cielęcej) razem z rozpuszczonymi w DMSO substancjami badanymi inkubowano w ciągu 1 godziny w temperaturze 37°C przy 5% CO2. Następnie dodano 20 mg/ml LPS z E. coli. Po upływie 24 godzin pobrano bezkomórkowy supernatant hodowlany i testowano na zawartość cytokin IL-12 i IL-10.
Stężenie IL-12 i IL-10 w supernatancie hodowli komórkowej określano za pomocą Sandwich-EILSAs z zastosowaniem dwóch anty-IL-12 bądź anty-IL-10 monoklonalnych przeciwciał (Biosource Europe, Fleurus, Belgia). Standardowa krzywa referencyjna z ludzką interleukiną IL-12 bądź IL-10 została uwzględniona. Limit detekcji IL-12 EILSAs wynosił 10 pg/ml, a limit detekcji IL-10 ELISAs wynosił 15 pg/ml.
T ab ela 2
Wpływ substancji badanych na wytwarzanie IL-12 i IL-10 przez monocyty zaktywowane lipopolisacharydem (LPS)
| Substancja | Stężenie | Wytwarzanie IL-12 w % sprawdzianu (=100%) | Wytwarzanie IL-10 w % sprawdzianu (=100%) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| z przykładu I | 10 mg/ml | 76 | 109 |
| 2 mg/ml | 78 | 84 | |
| 0,4 mg/ml | 90 | 87 | |
| z przykładu II | 6,0 mg/ml | 105 | 69 |
| 2,0 mg/ml | 104 | 99 | |
| 0,66 mg/ml | 102 | 109 | |
| 0,22 mg/ml | 99 | 114 |
PL 194 897 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| z przykładu III | 10 mg/ml | 30 | 127 |
| 2 mg/ml | 46 | 121 | |
| 0,4 mg/ml | 87 | 108 | |
| z przykładu III | 6,0 mg/ml | 49 | 131 |
| 2,0 mg/ml | 53 | 133 | |
| (druga próba) | 0,66 mg/ml | 59 | 123 |
| 0,22 mg/ml | 64 | 117 | |
| z przykładu IV | 10 mg/ml | 23 | 112 |
| 2 mg/ml | 40 | 189 | |
| 0,4 mg/ml | 66 | 122 | |
| z przykładu V | 6,0 mg/ml | 47 | 134 |
| 2,0 mg/ml | 57 | 134 | |
| 0,66 mg/ml | 67 | 122 | |
| 0,22 mg/ml | 88 | 115 | |
| z przykładu VI | 6,0 mg/ml | 38 | 130 |
| 2,0 mg/ml | 47 | 124 | |
| 0,66 mg/ml | 61 | 132 | |
| 0,22 mg/ml | 79 | 102 | |
| Dexamethason | 1 mM | 6 | 34 |
| 0,1 mM | 6 | 35 | |
| 0,01 mM | 20 | 64 | |
| 0,001 mM | 83 | 105 | |
| PentoxifyIlin | 50 mg/ml | 74 | 74 |
| 5 mg/ml | 72 | 81 | |
| Rolipram | 50 mM | 32 | 28 |
| 0,5 mM | 30 | 79 | |
| 0,005 mM | 58 | 92 |
Wyniki zestawione w tabeli 2 wskazują, że znane immunomodulatory, takie jak Dexamethason, PentoxifyIlin i Rolipram, w przypadku monocytów zaktywowanych-LPS tłumią zarówno tworzenie się IL-12 jak i tworzenie się IL-10. Bliskie strukturalnie, grupami karboksylowymi podstawione benzamidy (przykład I) wykazują przy wysokim dawkowaniu tylko nieznaczne działanie.
Nieoczekiwanie estry według wynalazku (przykłady IV i VI) i amidy według wynalazku (przykłady III i V) podstawionych benzamidów są immunomodulatorowo skuteczne w badanym modelu. Tego rodzaju związki potężnie hamują syntezę IL-12 przez monocyty zaktywowane-LPS przy stężeniach 10, 6 bądź 2 mg/ml. W przeciwieństwie do znanych immunomodulatorów jednak zwiększają one też syntezę IL-10. Ta charakterystyczna cecha (wyraźne hamowanie IL-12, podwyższanie IL-10 w tym samym zakresie stężenia tych substancji) wyróżnia nowoczesny typ immunomodulatora.
Claims (4)
1. Podstawione benzamidy o wzorze 1, w którymR1 oznacza grupę COOR4, w której R4 stanowi prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, albo stanowi grupę CONR5R6, w której podstawniki R5 i r6 są jednakowe lub różne i oznaczają prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo razem z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny, R2 oznacza wodór, a R3 oznacza grupę hydroksylową albo rodnik CH2-NR5r6, w którym r5 i r6 razem z atomem azotu oznaczają pierścień morfoliny lub piperydyny.
2. Podstawiony benzamid o wzorze 1 według zas^z. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę COOR4, w której R4 stanowi prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, albo stanowi grupę CONR5r6, w której r5 i r6 razem z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny, r2 oznacza H, a r3 oznacza grupę hydroksylową lub rodnik CH2-NR5r6, w którym r5 i r6 razem z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny.
3. Środek leczniczy, zawierający subssancję czynną oraz znane sunssancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden podstawiony benzamid o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę COOR,, w której R, stanowi prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, albo stanowi grupę CONR5r6, w której podstawniki r5 i r6 są jednakowe lub różne i oznaczają prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo razem z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny, r2 oznacza wodór, a r3 oznacza grupę hydroksylową albo rodnik CH2NR5r6, w którym r5 i r6 razem z atomem azotu oznaczają pierścień morfoliny lub piperydyny, albo korzystnie R1 oznacza grupę COOR,, w której R, stanowi prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, albo stanowi grupę CONR5r6, w której r5 i r6 razem z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny, R2 oznacza H, a r3 oznacza grupę hydroksylową lub rodnik CH2-NR5R6, w którym R5 i R6 razem z atomem azotu tworzą pierścień morfoliny.
4. Środek leczniczy według zas^z. 3, znamienny tym, że ten środek leczniczy jest immuno-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843793A DE19843793C2 (de) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Substituierte Benzamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335555A1 PL335555A1 (en) | 2000-03-27 |
| PL194897B1 true PL194897B1 (pl) | 2007-07-31 |
Family
ID=7882078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335555A PL194897B1 (pl) | 1998-09-24 | 1999-09-23 | Podstawione benzamidy oraz środek leczniczy |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6080742A (pl) |
| EP (1) | EP0989121B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000095761A (pl) |
| KR (1) | KR20000023339A (pl) |
| CN (1) | CN1126741C (pl) |
| AR (1) | AR021814A1 (pl) |
| AT (1) | ATE309987T1 (pl) |
| AU (1) | AU750919B2 (pl) |
| BR (1) | BR9906070A (pl) |
| CA (1) | CA2283021A1 (pl) |
| CO (1) | CO5160263A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ295496B6 (pl) |
| DE (2) | DE19843793C2 (pl) |
| DK (1) | DK0989121T3 (pl) |
| ES (1) | ES2251143T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9903216A3 (pl) |
| IL (1) | IL132012A (pl) |
| NO (1) | NO312671B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ337531A (pl) |
| PE (1) | PE20001050A1 (pl) |
| PL (1) | PL194897B1 (pl) |
| RU (1) | RU2221783C2 (pl) |
| SI (1) | SI0989121T1 (pl) |
| SK (1) | SK283316B6 (pl) |
| UY (1) | UY25712A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA996133B (pl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10002509A1 (de) * | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Glutarimide |
| AU2001252196A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-03 | Grunenthal G.M.B.H. | Substituted benzamides |
| US20050226845A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-10-13 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US7431920B2 (en) * | 2000-07-19 | 2008-10-07 | Pepgen Corporation | Method of treating IL-10 deficiency |
| US20050118137A1 (en) * | 2000-07-19 | 2005-06-02 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050084478A1 (en) * | 2000-10-17 | 2005-04-21 | Chih-Ping Liu | Combination therapy using interferon-tau |
| US20040247565A1 (en) * | 2000-07-19 | 2004-12-09 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| US20050201981A1 (en) * | 2004-03-10 | 2005-09-15 | Chih-Ping Liu | Method of optimizing treatment with interferon-tau |
| US20050118138A1 (en) * | 2000-07-19 | 2005-06-02 | Chih-Ping Liu | Method of treatment using interferon-tau |
| EP1199074A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-04-24 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production |
| EP1188438A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-20 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production |
| US7320991B2 (en) * | 2001-02-27 | 2008-01-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health | Analogs of thalidomide as potential angiogenesis inhibitors |
| US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
| WO2003037365A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating vascular leak using hepatocyte growth factor |
| DE10163595A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-08-07 | Gruenenthal Gmbh | In 3-Position heterocyclisch substituierte Piperidin-2,6-dione |
| US8952895B2 (en) | 2011-06-03 | 2015-02-10 | Apple Inc. | Motion-based device operations |
| US7973057B2 (en) * | 2003-09-17 | 2011-07-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs |
| US20080025948A1 (en) * | 2004-03-10 | 2008-01-31 | Chih-Ping Liu | Methods of Treatment Using Interferon-Tau |
| US20060078942A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-04-13 | Pepgen Corporation | Method of treatment using interferon-tau |
| DE102004026703A1 (de) * | 2004-05-28 | 2005-12-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von in 3-Position heterocyclisch substituierten Piperidin-2,6-dionen |
| WO2007120669A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Tetrahalogenated compounds useful as inhibitors of angiogenesis |
| BRPI0911681B8 (pt) | 2008-04-23 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals Inc | composto, composição farmacêutica, e, método para ativar a via de proteína quinase ativada por 5'-amp em uma célula in vitro |
| US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
| KR102316961B1 (ko) * | 2020-01-29 | 2021-10-26 | 프라비바이오 주식회사 | 면역억제제로서의 벤젠 유도체의 면역억제용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1545672B2 (de) * | 1965-05-08 | 1974-11-07 | Chemie Gruenenthal Gmbh, 5190 Stolberg | Dikarbonsäureimidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB8928043D0 (en) * | 1989-12-12 | 1990-02-14 | Pfizer Ltd | Muscarinic receptor antagonists |
-
1998
- 1998-09-24 DE DE19843793A patent/DE19843793C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-27 NZ NZ337531A patent/NZ337531A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 SI SI9930863T patent/SI0989121T1/sl unknown
- 1999-09-03 DE DE59912795T patent/DE59912795D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 EP EP99117319A patent/EP0989121B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-03 AT AT99117319T patent/ATE309987T1/de active
- 1999-09-03 DK DK99117319T patent/DK0989121T3/da active
- 1999-09-03 ES ES99117319T patent/ES2251143T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-15 UY UY25712A patent/UY25712A1/es unknown
- 1999-09-17 AR ARP990104701A patent/AR021814A1/es unknown
- 1999-09-17 PE PE1999000942A patent/PE20001050A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-21 CO CO99059817A patent/CO5160263A1/es unknown
- 1999-09-21 KR KR1019990040635A patent/KR20000023339A/ko not_active Ceased
- 1999-09-22 JP JP11269084A patent/JP2000095761A/ja not_active Withdrawn
- 1999-09-22 HU HU9903216A patent/HUP9903216A3/hu unknown
- 1999-09-22 CA CA002283021A patent/CA2283021A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-22 AU AU48861/99A patent/AU750919B2/en not_active Ceased
- 1999-09-23 IL IL13201299A patent/IL132012A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 SK SK1308-99A patent/SK283316B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 ZA ZA9906133A patent/ZA996133B/xx unknown
- 1999-09-23 NO NO19994626A patent/NO312671B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 RU RU99120663/04A patent/RU2221783C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 CZ CZ19993386A patent/CZ295496B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 CN CN99120232A patent/CN1126741C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-23 PL PL335555A patent/PL194897B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 BR BR9906070-1A patent/BR9906070A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 US US09/405,180 patent/US6080742A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194897B1 (pl) | Podstawione benzamidy oraz środek leczniczy | |
| SK287173B6 (sk) | Substituované glutarimidy, spôsob ich výroby a ich použitie ako liečiv | |
| JP2006515609A (ja) | 抗炎症性作用を有するヒドロキサム酸誘導体 | |
| EP1180101A1 (en) | Compounds having cytokine inhibitory activity | |
| HU207853B (en) | Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides | |
| HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| JP2005511621A (ja) | ケモカインレセプターの調節物質としての新規ピペリジン誘導体 | |
| GB2103203A (en) | 1,4-dihydropyridines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20060134081A (ko) | 피페리디닐알킬카르바메이트 유도체, 그의 제조 방법 및그의 ｆａａｈ 효소 억제제로서의 용도 | |
| EP1421082B1 (en) | piperidinyl-morpholinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity | |
| DE60037888T2 (de) | Piperazinderivate als aktivitätsmodulatoren der chemokinrezeptoren | |
| HU204786B (en) | Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DE4004841A1 (de) | Salpetersaeureester von cyclohexanol-derivaten | |
| US20040209879A1 (en) | Piperidinyl derivates as modulators of chemokine receptor activity | |
| MXPA99008680A (en) | Benzamidas sustitui | |
| HK1026211B (en) | Substituted benzamides | |
| HK1025959A (en) | Substituted benzamides and their uses as immunmodulators | |
| US20030021763A1 (en) | Method for the treatment and/or prophylaxis of diseases caused by IL-12 | |
| US7183274B2 (en) | Piperidine-2,6-diones heterocyclically substituted in the 3-position | |
| JP2014148491A (ja) | Ｔｌｒ阻害作用を有するチアゾール誘導体 | |
| JPS6355510B2 (pl) | ||
| DE10013499A1 (de) | Substituierte Benzamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100923 |