CZ338699A3

CZ338699A3 - Substituované benzamidy

Info

Publication number: CZ338699A3
Application number: CZ19993386A
Authority: CZ
Inventors: Tieno Dr. Germann; Stefanie Dr. Frosch; Oswald Dr. Zimmer
Original assignee: Grünenthal GmbH
Priority date: 1998-09-24
Filing date: 1999-09-23
Publication date: 2000-08-16
Also published as: AU750919B2; CN1126741C; DE59912795D1; CZ295496B6; DE19843793C2; CA2283021A1; NO994626L; CN1250048A; EP0989121B1; DE19843793A1; JP2000095761A; HK1026211A1; NZ337531A; AU4886199A; BR9906070A; HUP9903216A2; ES2251143T3; HUP9903216A3; SK283316B6; IL132012A0

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných benzamidů obecného vzorce I :

a jejich použití v oblasti léčiv.

Dosavadní stav techniky

Autoimunní onemocnění vznikají na základě reaktivity imunního systému vůči tělesným strukturám. Přitom dojde ke zrušení jinak obvyklé tolerance vůči tělesným tkáním. V patogenezi různých autoimunních onemocnění hrají vedle protilátek rozhodující roli obzvláště T-lymfocyty a monocyty/ makrofágy. Aktivované monocyty/makrofágy secernují velké množství různých mediátorů podporujících zánětlivé procesy, které jsou přímo nebo nepřímo odpovědné za zničení tkání postižených autoimunním onemocněním. Aktivace monocytů/ makrofágů se děje buďto v interakci s T-lymfocyty nebo přes bakteriální produkty jako lipopolysacharid (LPS). Aktivizace monocytů/makrofágů a granulocytů indukovaná různými bakteriálními produkty je navíc charakteristická pro obecné zánětlivé reakce.

• · • · • ·

«··· r · ·· ^e· · ·

Význam rovnováhy mezi cytokiny podporuj ícími záněty (příkladně inteleukin IL-12) cytokiny tlumícími záněty (příkladně interleukin IL-10) pro vývoj a průběh zánětů případně autoimunních onemocnění je na základě početných šetření pokusy na zvířatech a prvních klinických vyšetřování jasně dokumentovaný. Na rozličných zvířecích modelech pro onemocnění, jako Rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus a zánětlivá onemocnění kůže a sliznic se prokazuje patofyziologický význam IL-12 (Immunol. Today 16/8: 383-387, 1985; J. Immunol. 155: 4661-4668, 1995; J. Exp.

Med. 182: 1281-1290 , 1995; J. Exp. Med. 187/4: 537-546 , 1998) . Aplikací IL-12 je možné dané onemocnění vyvolat případně po neutralizaci endogenní IL-12 dochází k oslabenému průběhu nemoci až do vyléčení zvířete.

U zánětlivých onemocnění střev se nachází jak u nemocných zvířat tak i u pacientů s Morbus Crohn v zanícených úsecích střev výrazně zvýšená reaktivita T-buněk. Ta je charakterizována zesílenou expresí IL-12 a IFN-gOmu v lezích. Oproti tomu je imunosuprimující cytokin IL-10 v lezích výrazně snížen (Immunity 3: 171-174, 1995; J. Exp. Med. 182: 1281-1290, 1995; Eur. J. Immunol. 26: 1156-1163; Eur. J. Immunol. 28: 379-389, 1998). Význam imunosuprimujícího cytokinu IL-10 pro vývoj zánětlivých onemocnění střev se ukazuje také v tom, že myš knockautovaná IL-10 vyvíjí spontánní Colitis (Immunity 3: 171-174, 1995). Aktivace T-buněk produkujících IFN-^awa v Lamina propria střeva spočívá v podstatě na lokální tvorbě IL-12. Na zvířecím modelu alergeny indukované Colitis mohlo být ukázáno, že trvalou těžkou Colitis je možné podrobit terapii protilátkami vůči IL-12. Neutralizace IL-12 protilátkami vede ke klinické a histopatologické normalizaci nálezu v průběhu několika má3 lo dní. V T-buňkách z Lamina propria myší ošetřených anti-IL-12 již nebylo možné prokázat tvorbu IFN-gamcz (J.Exp.Med. 182: 1281-1290).

První použití rekombinantního IL-10 na lidech potvrdilo vlastnosti tlumení zánětů. Po podání IL-10 zdravým probandům je tvorba záněty podporujícího cytokinu TFN-αΖ/α a IL-1 ex vivo pomocí monocytů aktivovaných LPS o 65 až 95 % redukována (J. Immunol. 154: 5492-5499, 1995). Použití IL-10 u pacientů se steroidně refrakterním Mobus Crohn vede ke zlepšení klinických symptomů (Gastroenterology, 113:

383-389). Před nedávném bylo referováno také o subkutánním použití IL-10 u tří pacientů s Psoriasis. Došlo ke zlepšení symptomů nemoci. Dále byla snížena tvorba IL-12 a TNF a rovněž exprese povrchových molekul na monocyty (J. Clin. Invest. 101: 783-794). Použití protilátek na IL-12 u člověka stoj í v současné době před námi.

Souhrnně lze konstatovat, že nedostatek IL-10, případně přebytek IL-12 podmiňuje patofyziologii velkého množství zánětlivých onemocnění. Úsilí o normalizaci rovnováhy ILO-10/IL-12 mají proto značný terapeutický potenciál.

Základní úkol vynálezu spočívá tedy ve vývoj i nových imunomodulátorů, které nevedou k obecné imunosupresi a přitom ovlivňují normalizaci rovnováhy ILO-10/IL-12.

Podstata vynálezu

Nyní bylo objeveno, že požadavky kladené na vyvíjené látky mohou být splněny určitými substituovanými benzamidy.

Předmětem vynálezu jsou podle toho substituované benz• · • · · · • · • · • · · · • · · · · • · · · · •··· · * ·· • · · · · » • · · · · · ··· · ··· ··· • · · • · · · · · amidy obecného vzorce I

kde znamená

R¹ skupinu vzorce COOR^, kde R^ znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce CONR^R^, kde R$ a R^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo spolu s dusíkovým atomem představuj i pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový nebo morfolinový kruh,

R chlor, fluor, CFj, alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo vodík a a

R hydroxylovou skupinu, alkylový nebo alkoxylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy (s přímým nebo rozvětveným řetězcem a případně substituovaný skupinou OH-, alkoxy-, ester- nebo amidovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy s otevřeným řetězcem nebo cyklickou) nebo zbytek CH2~NR^R^, kde R^ a R^ jsou definovány jako výše.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být jak v racemické tak i v enanciomerní formě nebo ve formě solí s farmaceuticky akceptovatelnými kyselinami.

• · · · · • · · · · • · · · · ···· ·· ··

Výhodné jsou substituované benzamidy, ve kterých zbytek R¹ představuje skupinu vzorce COOR^, kde R^ je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce CONR^R^, kde R$ a R^ spolu s dusikovým atomem představují morfolinový kruh, R je vodík a R^ představuje hydroxylovou skupinu nebo zbytek vzorce CI^NR^R^, kde R$ a R^ spolu s dusíkovým atomem představují morfolinový kruh.

Obzvláště výhodné jsou 2-(morfolin-4-karbonyl)-N(l-morfolin-č-ylmethyl-2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-benzamid a methylester kyseliny N-(l-hydroxy-2,6-dioxo-piperidin3-yl)-ftalamidové.

Sloučeniny obecného vzorce I je možné získat tak, že se karboxylová kyselina vzorce Ila nebo lib

O

Ha

O

lib nejprve převedou známým způsobem na ester (R^ = COOR^) nebo na amid (R^ = CONR^R^). Přitom se při použití výchozí látky karboxylové kyseliny lib již získají sloučeniny podle vynálezu. Do těchto sloučenin odvozených odpovídajícím způsobem od karboxylové kyseliny II a je rovněž možné známým • ΦΦΦ • · • · • ·

ΦΦΦΦ φ φ *· · · způsobem, příkladně Mannichovou reakcí s paraformaldehydem

C/C Q a sekundárním aminem vzorce HNR^JR° zavést zbytek R , který je různý od hydroxylové skupiny.

Dalším předmětem vynálezu je použití substituovaných benzamidů vzorce I v léčivech, obzvláště jako imunomodulátory. Substance podle vynálezu zřetelně inhibují tvorbu cytokinu IL-12 podporujícího zánětlivé procesy pomocí humánních monocytů aktivovaných LPS. Na druhé straně zvyšují substance této skupiny tvorbu cytokinu IL-10 tlumícího záněty pomocí pomocí humánních monocytů aktivovaných LPS. Toto odlišuje nové substance od známých imunomodulátorů jako steroidy a inhibitory fosfordiesterázy, které suprimují syntézu jak IL-12 tak i IL-10. Na základě svého charakteristického imunomodulátorního účinku (tlumení IL-12, zvyšování IL-10) jsou substance podle vynálezu vhodné pro ošetřování a/nebo profylaxi zánětů, obzvláště zánětů kůže a sliznic, cév a rovněž pro ošetřování a/nebo proxylaxi autoimunních onemocnění .

K těmto onemocněním patří mezi jiným záněty kůže (příkladně atopická Dermatitis, Psoriasis, ekzémy), záněty cest dýchacích (příkladně Bronchitis, Pneumonie, Asthma bronchiale, ARDS (Adult Respirátory Distress Syndrome), Sarkoidose, Silikose/Fibrose), záněty gastrointestinálního traktu (příkladně gastroduodenální Ulcera, Morbus Crohn, ulcerativní Colitis), dále onemocnění jako Hepatitis, Pankreatitis, Appendicitis, Peritonitis, Nephritis, Aphthosis, Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis, Rhinitis.

Autoimunní onemocnění zahrnují příkladně onemocnění arthritického okruhu (příkladně reumatoidní Arhritis, asociovaná onemocnění HLA-B27), dále Multiple Sklerose, Diabetes • · • · mladistvých nebo Lupus erythematodes.

Dalšími indikacemi jsou Sepsis, bakteriální Meningitis, Kachexie, odmítavé reakce transplantátů, reakce Graft versus Host a reperfusní syndrom a atheroskleroza.

Léčiva podle vynálezu obsahují vedle nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I nosné materiály, plniva, rozpouštědla, zředbvadla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek a použité množství závisí na tom, zda se má léčivo podávat orálně, intravenozně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, bukálně nebo lokálně. Pro orální aplikace jsou vhodné přípravky ve formě tablet, žvýkacích tablet, dražé, kapslí, granulátu, kapek, šfav nebo sirupů, pro parentální, topické a inhalační aplikace roztoky, suspenze, lehce rekonstituovatelné suché přípravky a rovněž spreje. Příklady vhodných perkutánních aplikačních forem sloučenin podle vynálezu jsou depotní dávky v rozpuštěné formě, na nosné folii nebo náplasti, případně za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží.

Z orálně nebo perkutánně použitelných použitelných forem přípravků se mohou sloučeniny podle vynálezu uvolňovat se zpožděním.

Množství účinné látky podávané pacientům se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, způsobu aplikace, indikaci a stupni závažnosti onemocnění. Obvykle se aplikuje 1 mg/kg až 150 mg/kg nejméně jedné sloučeniny podle vynálezu vzorce I.

• · · • · · »

Příklady provedení vynálezu

Tabulka 1

Příklad č.	Struktura substance vzorce I, kde	Název
1	rAcooh	N-(1-morfolin-4-yl-
srovnávací	r²=h „ _x	methyl-2,6-dioxo-
příklad	r^j=ch₂-nr⁵r°, přičemž R·⁵ a R° spolu s atomem dusíku značí morfolinový kruh	piperidin-3-yl)-ftalamidová kyselina
2	rM	N-(1-morfolin-4-yl-
srovnávací	^R?^=H 4 6	methyl-2,6-dioxo-
příklad	R³=CH^-NR^;’R°, přičemž R~* a R^Ď spolu s atomem dusíku značí morfolinový kruh	piperidin-3-yl)-benzamid
3	R¹=CO-NR⁵R⁶	N-(1-morfolin-4-kar-
podle vy-	přičemž R*⁵ a R^Ďspolu	bonyl)-N-(1-morfolin-
nálezu	s atomem dusíku značí morfolinový kruh R²=H r³=ch^-nr⁵r?, přičemž R*⁵ a R^Ď spolu s atomem dusíku značí morfolinový kruh	4-yl-methyl-2,6-dioxo-piperidin-3-yl)benzamid
4	RÍ=COCHo	Methylester kyseliny
podle vy-	R²=H	N-(l-hydroxy-2,6-
nálezu	r³=oh	dioxo-piperidin-3 yl)-ftalamidové
5	r¹=co-nr⁵r⁶	2-(morfolin-4-karbo-
podle vy-	přičemž R$ a R^spolu	nyl)-N-(1-piperidin-
nálezu	s atomem dusíku značí morfolinový kruh R²=H R³=CH_?-NR⁵r6 přičemž R*⁵ a R⁶ spolu s atomem dusíku značí piperidinový kruh	4-yl-methyl-2,6-dioxo-piperidin-3-yl)benzamid

• · • ·

Tabulka 1 (dokončení)

Příklad č.	Struktura substance vzorce I, kde	Název
6 podle vynálezu	RÍ=COCH_a ^R3=^H g , r —ch^-nr^r^ , přičemž R*⁵ a R° spolu s atomem dusíku značí piperidinový kruh	Ethylester kyseliny N-(2,6-dioxo-l-piperidin-1-yl-methylpiperidin-4-yl) ftalamidové

Substance v Tabulce 1 byly charakterizovány pomocí ^H-NMR spektroskopie (přístroj : DPX 300 Avance firmy

Bruker, posunu P ř í k	300 MHz, rozpouštědlo DMSO-dg, údaje	o chemickém
v ppm). lad	1
1,97 -	2,16 (m,	2H, CH₂); 2,52 - 2,86 (m, 2H,	CH₂) ;
3,20 -	3,75 (m,	8H, CH₂); 4,50 - 4,65 (m, 2H,	NCH₂N);
4,64 -	4,82 (m,	1H, CH); 7,49 - 7,66 (m, 3H,	aromat.);
7,79 -	7,85 (d,	1H, aromat.); 8,60 - 8,72 (d,	1H, CONH).
P ř í k	lad	2
1,94 -	2,20 (m,	2H, CH₂); 2,68 - 2,95 (m, 2H,	CH₂) ;
3,28 -	3,70 (m,	8H, CH₂); 4,52 - 4,65 (m, 2H,	NCH₂N);
4,83 -	4,96 (m,	1H, CH); 7,42 - 7,58 (m, 3H,	aromat.);
7,85 -	7,92 (m,	2H, aromat.); 8,85 - 8,89 (d,	1H, CONH).
P ř í k	lad	3

1,92 - 2,24 (m, 2H, CH₂) ; 2,69 - 3,02 (m, 2H, CH₂);

• · · · • « • · • · · · · · ···· • ··· · ···· ·· · ··· ····· · · · ···· ·· ·· · · ·· · ·

3,12	(s, 2H, CH₂); 3,35 -	3,77	(m, 12H, CH₂); 4,52	- 4,68
(m,	2H, NCH₂N); 4,74 - 4,98 (m	, 1H, CH); 7,28 - 7,	32 (d,
1H,	aromat.); 7,45 - 7,59	(m,	2H, aromat.); 7,74 -	7,80 (d,
1H,	aromat.); 8,78 - 8,88	(d,	1H, CONH).
P ř	í k 1 a d 4
2,01	- 2,18 (m, 2H, CH₂);	2,58	- 2,88 (m, 2H, CH₂)
3,79	(s, 3H, COOCH₃); 4,70	- 4,80 (m, 1H, CH);
7,54	- 7,72 (m,
3H,	aromat.); 7,77 - 7,81	(d,	1H, aromat.); 8,77 -	8,82 (d,
1H,	CONH); 10,21 (s, 1H, NOH).
P ř	í k 1 a d 5
1,38	- 1,46 (m, 6H, CH₂);	1,96	- 2,16 (m, 2H, CH₂)	: .2,20

- 2,32 (m, 4H, CH₂); 2,60 - 2,92 (m, 2H, CH₂); 3,26 - 3,75 (m, 8H, CH₂); 4,57 - 4,70 (m, 2H, NCH₂N); 4,72 - 4,88 (m, 1H, CH); 7,28 - 7,30 (d, 1H, aromat.); 7,43 - 7,57 (m, 2H, aromat.); 7,70 - 7,74 (m, 1H, aromat.); 8,75 - 8,78 (d, 1H, CONH).

Příklad 6

1,18 - 1,26 (t, 3H, CH₃); 1,36 - 1,48 (m, 6H, CH₂); 1,95

- 2,16 (m, 2H, CH₂); 2,22 - 2,34 (m, 4H, CH₂); 2,60 - 2,90 (m, 2H, CH₂); 4,08 - 4,18 (q, 2H, OCH₂); 4,55 - 4,68 (m,

2H, NCH₂N); 4,70 - 4,80 (m, 1H, CH); 7,54 - 7,72 (m, 3H, aromat.); 7,78 - 7,83 (d, 1H, aromat.); 8,78 - 8,82 (d, 1H, CONH).

• · • · · · • · • · • · • · ···· · · · · • ··· · ··· · ·«· ··· ····· * · · ···· · · ·· ·· ·· ··

Šetření imunomodulatorické účinnosti

Humánní monocyty se izolují z periferních krevních mononukleárních buněk (PBMC), které se zíksají Ficoll- centrifugách na základě hustotního gradientu z heparinisované úplné krve. K tomu se inkubují PBMC monoklonální protilátkou, která je orientována proti povrchové molekule CD14 specifické pro monocyty a je napojena na supermagnetickém Microbead (Miltenyi Biotech, Bergisch Gladbach). K pozitivní selekci označenýých monocytů ze směsi buněk PBMC se veškerá buněčná suspenze nanese na sloupec s feromagnetickou nosnou matricí a umístí se do magnetického pole. Přitom jsou buňky, které byly obohaceny Microbead, vázány na nosnou matrici, neoznačené buňky procházejí sloupcem a odstraní se. Po vyjmutí matrice z magnetického pole se buňky obsahující protilátky eluuji promytím pufrem z již demagentizovaného sloupce. Čistota takto získané CD14-pozitivní populace monocytů činí asi 95 až 98 %. Tyto monocyty se inkubuji v hustotě 10^ buněk/ml media kultury (RPMI, suplementováno 10 % fetálním hovězím šerem) se zkoušenými látkami rozpuštěnými v DMSO po dobu 1 hodiny při teplotě 37 °C a 5 % CO2 Následně se přidá 20 pg/ml LPS z E. coli. Po 24 hodinách se vyjmou zbytky kultury neobsahující buňky a testují se na obsah cytokinů IL-12 a IL-10.

Koncentrace IL-12 a IL-10 ve zbytcích buněčných kultur byly stanoveny pomocí Sandwich-ELISA za použití dvojích anti-IL-12 případně anti-IL-10 monoklonálních protilátek (Biosource Europe, Fleurus, Belgie). Byla zahrnuta referenční standardní křivka s humánním IL-12 případně IL-10. Detekční limit pro IL-12 ELISA činí 10 pg/ml, detekční limit IL-10 ELISA 15 pg/ml.

• · · · • · • · • « • ·

Tabulka 2

Substance	Koncentrace	Produkce IL-12 v % kontroly (=100%)	Produkce IL-12 v % kontroly (=100%)
Dle pří-	10 pg/ml	76	109
kladu 1	2 pg/ml	78	84
	0,4 pg/ml	90	87
Dle pří-	6,0 pg/ml	105	69
kladu 2	2,0 pg/ml	104	99
	0,66 pg/ml	102	109
	0,22 pg/ml	99	114
Dle pří-	10 pg/ml	30	127
kladu 3	2 pg/ml	46	121
	0,4 pg/ml	87	108
Dle pří-	6,0 pg/ml	49	131
kladu 3	2,0 pg/ml	53	133
(druhý	0,66 pg/ml	59	123
pokus)	0»²² Pg/^ml	64	117
Dle pří-	10 pg/ml	23	112
kladu 4	2 pg/ml	40	189
	0,4 pg/ml	66	122
Dle pří-	6,0 pg/ml	47	134
kladu 5	2,0 pg/ml	57	134
	0,66 gg/ml	67	122
	0,22 pg/ml	88	115
Dle pří-	6,0 pg/ml	38	130
kladu 6	2,0 pg/ml	47	124
	0,66 pg/ml	61	132
	0,22 pg/ml	79	102
Dexamet-	1 pM	6	34
hason	0,1 pM	6	35
	0,01 pM	20	64
	0,001 pM	83	105
Pentoxi-	50 pg/ml	74	74
fyllin	5 pg/ml	72	81
Rolipram	50 pM	32	28
	0,5 pM	30	79
	0,005 pM	58	92

• · • ·

Výsledky uvedené v Tabulce 2 ukazují, že známé imunomodulátory jako Dexamethason, Pentoxifyllin a Rolipram potlačují u LPS aktivovaných monocytů jak tvorbu IL-12 tak i tvorbu IL-10. Ve srovnání vykazují strukturně blízké benzaamidy substituované karboxylovými skupinami (Příklad 1) při vysokých dávkách jen nepatrný účinek.

Překvapivě jsou estery podle vynálezu (Příklady 4 a 6) a amidy podle vynálezu (Příklady 3 a 5) substituovaných benzamidů ve zkoumaném modelu imunomodulárně účinné. Sloučeniny tohoto druhu brzdí syntézu IL-12 LPS-aktivovanými monocyty v koncentracích 10, 6 případně 2 pg/ml účinným způsobem. V protikladu ke známým imunomodulátorům zvyšují ale také syntézu IL-10. Tento charakteristický model (zřetelné tlumení IL-12, zvýšení IL-10 ve stejných koncentračních oblastech substancí) charakterizuje nový typ imunomodulátoru.

ζ. ' ) *

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Substituované benzamidy vzorce I :

kde znamená

Rl skupinu vzorce C00R⁴, kde R⁴ znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce CONR^R^, kde R^ a R^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo spolu s dusíkovým atomem představují pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový nebo morfolinový kruh,

O

R chlor, fluor, CF^, alkylový zbytek s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo vodík a a

R hydroxylovou skupinu, alkylový nebo alkoxylový zbytek s 1 až 6 uhlíkovými atomy (s přímým nebo rozvětveným řetězcem a případně substituovaný skupinou OH-, alkoxy- , ester- nebo amidovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy s otevřeným řetězcem nebo cyklickou) nebo zbytek CT^-NrSr^, kde R^ a R^ jsou definovány jako výše.

• · • · · · » ·
2. Substituovaný benzamid vzorce I podle nároku 1, ve kterém

Rl představuje skupinu vzorce COOR^, kde R^ je alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce CONR^R^, kde R$ a R^ spolu s dusíkovým atomem představují morfolinový kruh,

R je vodík a

O

R představuje hydroxylovou skupinu nebo zbytek

Cl^NR^Rkde R^J a R° spolu s dusíkovým atomem představují morfolinový kruh.
3. Použití substituovaného benzamidu vzorce I podle nároku 1 nebo 2 jako účinné látky v léčivu.
4. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, že léčivo je imunomodulátor.