CZ295720B6 - Stabilizovaný farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby - Google Patents
Stabilizovaný farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295720B6 CZ295720B6 CZ20011186A CZ20011186A CZ295720B6 CZ 295720 B6 CZ295720 B6 CZ 295720B6 CZ 20011186 A CZ20011186 A CZ 20011186A CZ 20011186 A CZ20011186 A CZ 20011186A CZ 295720 B6 CZ295720 B6 CZ 295720B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- group
- compound
- substituted
- cyclic polypeptide
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 28
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 8
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- -1 heterocyclic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 59
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 41
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 11
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241000159512 Geotrichum Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 2
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 2
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228193 Aspergillus clavatus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 241000203233 Aspergillus versicolor Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 206010008803 Chromoblastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015116 Chromomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241000033335 Cladophialophora bantiana Species 0.000 description 1
- 241000222290 Cladosporium Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241001527609 Cryptococcus Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000235555 Cunninghamella Species 0.000 description 1
- 241000235556 Cunninghamella elegans Species 0.000 description 1
- 241000223233 Cutaneotrichosporon cutaneum Species 0.000 description 1
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 1
- 241000248325 Exophiala dermatitidis Species 0.000 description 1
- 241000308443 Exophiala spinifera Species 0.000 description 1
- 241000122862 Fonsecaea Species 0.000 description 1
- 241000122864 Fonsecaea pedrosoi Species 0.000 description 1
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004770 Fusariosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003950 Geotrichosis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 241000487062 Histoplasma capsulatum var. capsulatum Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000144128 Lichtheimia corymbifera Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000555676 Malassezia Species 0.000 description 1
- 241000555688 Malassezia furfur Species 0.000 description 1
- 241000235048 Meyerozyma guilliermondii Species 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 241000041810 Mycetoma Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical class CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- 241000526686 Paracoccidioides brasiliensis Species 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 206010064458 Penicilliosis Diseases 0.000 description 1
- 241000222831 Phialophora <Chaetothyriales> Species 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 208000010410 Pityriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223596 Pseudallescheria Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 241000293024 Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis Species 0.000 description 1
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 1
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 241000223598 Scedosporium boydii Species 0.000 description 1
- 241000122799 Scopulariopsis Species 0.000 description 1
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 206010067409 Trichophytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 1
- 241001634961 Trichosporon asahii Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000001402 nonanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000009838 otomycosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(ethoxycarbonylamino)-5-[(4-fluorophenyl)methyl-prop-2-ynylamino]phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)N(CC#C)CC2=CC=C(C=C2)F)NC(=O)OC(C)(C)C FWQHRZXEQNUCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/08—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofilizované formě, obsahující cyklickou polypeptidovou sloučeninu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. je atom vodíku nebo acylová skupina a R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a stabilizátor. Dále se popisuje způsob jeho výroby.
Description
Stabilizovaný farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká stabilizovaného farmaceutického prostředku v lyofilizované formě obsahujícího cyklickou polypeptidovou sloučeninu. Vynález se zvláště týká stabilizovaného farmaceutického prostředku v lyofilizované formě obsahujícího cyklickou polypeptidovou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a stabilizátor.
Cyklická polypeptidová sloučenina podle předkládaného vynálezu je reprezentována obecným vzorcem I:
kde R1 je atom vodíku nebo acylová skupina a R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu. Tato sloučenina má antimikrobiální účinnost, zvláště antifungální účinnost a působí inhibičně na P~l,3-glukansyntázu, a je použitelná pro prevenci a léčení různých druhů infekčních onemocnění včetně infekce Pneumocystis camii, například pneumonie způsobené těmito mikroorganizmy.
Dosavadní stav techniky
Mezi cyklickými polypeptidovými sloučeninami výše uvedeného vzorce I se sloučenina, kde R1 je atom vodíku a R2 a R3 jsou hydroxylové skupiny, a sloučenina, kde R1, R2 a R3 znamenají atomy vodíku, získávají fermentačním způsobem popisovaným v evropském patentu EP 0 462 531 a způsoby popisovanými ve WO 97/32 975 a WO 97/47 738. Sloučenina, kde R1 je acylová skupina, a její způsob výroby, se popisují v patentech US 5 376 634 a US 5 569 646 a WO 96/11 210 a WO 99/40 108.
Cyklická polypeptidová sloučenina I a její soli jsou obecně nestabilní pod vlivem světla, vlhkosti, kyselin, tepla apod. Proto je žádoucí vyvinout farmaceutické prostředky, ve kterých jsou cyklické polypeptidová sloučeniny a jejich soli stabilizovány.
-1 CZ 295720 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofílizované formě obsahující cyklickou polypeptidovou sloučeninu I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a stabilizátor a způsob výroby tohoto prostředku, při kterém se uvedené složky a popřípadě látka pro úpravu pH rozpustí v čištěné vodě a roztok se lyofílizuje.
„Acylová skupina“ ve významu R1 ve vzorci I cyklické polypeptidové sloučeniny bude popsána dále. V souvislosti předkládaného vynálezu znamená výraz „nižší“ 1 až 6 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak.
Jako příklady acylové skupiny mohou být uvedeny alifatické acylové skupiny, aromatické acylové skupiny, aromaticko-alifatické acylové skupiny a heterocyklické acylové skupiny odvozené z alifatických, aromatických, aromaticko-alifatických a heterocyklických karboxylových kyselin.
Mezi příklady alifatických acylových skupin patří nižší nebo vyšší alkanoylové skupiny jako je formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl, dekanoyl, undekanoyl, dodekanoyl, tridekanoyl, tetradekanoyl, pentadekanoyl, hexadekanoyl, heptadekanoyl, oktadekanoyl, nonadekanoyl, ikosanoyl, atd.; cykloalkanoylové skupiny jako je cyklopentanoyl a cyklohexanoyl; nižší alkoxykarbonylové skupiny jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, t-butoxykarbonyl, t-pentyloxykarbonyl, heptyloxykarbonyl, atd.; nižší alkansulfonylové skupiny jako je methansulfonyl, ethansulfonyl, atd.; nižší alkoxysulfonylové skupiny jako je methoxysulfonyl, ethoxysulfonyl, atd„ apod.
Příklady aromatických acylových skupin zahrnují aroylové skupiny jako benzoyl, toluoyl, naftoyl apod.
Příklady aromaticko-alifatických acylových skupin zahrnují ar(nižší)alkanoylové skupiny jako je fenyl(Ci-C6)alkanyol (např. fenylacetyl, fenylpropanoyl, fenylbutanoyl, fenylizobutanoyl, fenylpentanoyl, fenylhexanoyl, apod.), naftyl(Ci~C6)alkanyol (např. naftylacetyl, naftylpropanoyl, naftylbutanoyl, atd.) apod.; ar(nižší)alkenoylové skupiny jako je fenyl(C3-C6)alkenoyl (např. fenylpropenoyl, fenylbutenoyl, fenylmethakryloyl, fenylpentenoyl, fenylhexenoyl, atd.), naftyl(C3-C6)alkenoyl (např. naftylpropenoyl, naftylbutenoyl, atd.) apod.;
ar(nižší)alkoxykarbonylové skupiny jako je fenyl(Ci-C6)alkoxykarbonyl (např. benzyloxykarbonyl, atd.), fluorenyl(Ci-C6)alkoxykarbonyl (např. fluorenylmethoxykarbonyl, atd.) apod.;
aryloxykarbonylové skupinyjako je fenoxykarbonyl, naftoxykarbonyl, atd.;
aryloxy(nižší)alkanoylové skupinyjakoje fenoxyacetyl, fenoxypropionyl, atd.;
arylkarbamoylové skupinyjakoje fenylkarbamoyl, atd.;
arylthiokarbamoylové skupiny fenylthiokarbamoyl atd.;
arylglyoxyloylové skupiny jako je fenylglyoxyloyl, nafitylglyoxyloyl, atd.;
arylsulfonylové skupiny, které mohou být popřípadě substituovány skupinou nižší alkyl, jako je fenylsulfonyl, p-tolylsulfonyl, atd.; apod.
Příklady heterocyklických acylových skupin zahrnují heterocyklické karbonylové skupiny jako je thenoyl, furoyl, nikotinoyl, apod.;
-2CZ 295720 B6 heterocyklické (nižší)alkanoylové skupiny jako je heterocyklický acetyl, heterocyklický propanoyl, heterocyklický butanoyl, heterocyklický pentanoyl, heterocyklický hexanoyl, atd.;
heterocyklické (nižší)alkenoylové skupiny jako je heterocyklický propenoyl, heterocyklický butenoyl, heterocyklický pentenoyl, heterocyklický hexenoyl, atd.;
heterocyklický glyoxyloyl apod.
Acylová skupina ve významu R1 může mít jeden nebo více vhodných substituentů. Mezi výše uvedenými příklady acylových skupin je zvláště výhodná aroylová skupina, která může mít jeden nebo více vhodných substituentů.
Příklady vhodných substituentů v acylové skupině zahrnují heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována nižší alkoxylovou skupinu, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována skupinou nižší alkoxy(nižší)alkoxy, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována skupinu nižší alkoxy(nižší)alkoxy, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinu, která je substituována skupinou nižší alkoxy(vyšší)alkoxy, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována cyklo(nižší)alkoxylovou skupinou, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována heterocyklickou skupinou, heterocyklickou skupinu substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl, která je substituována cyklo(nižší)alkylovou skupinou, heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována arylovou skupinou substituovanou skupinou nižší alkoxy(nižší)alkoxy a heterocyklickou skupinu substituovanou arylovou skupinou, která je substituována heterocyklickou skupinou substituovanou skupinou cyklo(nižší)alkyl.
Mezi těmito příklady jsou výhodné nenasycené 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná fenylovou skupinou obsahující jako substituent skupinu (C4-C6)alkoxy, nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná fenylovou skupinou obsahující jako substituent skupinu (C4-C6)alkoxy, nenasycená 3- až 8členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden nebo dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná fenylovou skupinou obsahující jako substituent skupinu (Ci-C4)alkoxy(C4-Có)alkoxy, nenasycená 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná fenylovou skupinou obsahující jako substituent skupinu (Ci-C4)alkoxy(C7-Ci4)alkoxy, nasycená 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až čtyři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu (C]-C4)alkoxy(C7-Ci4)alkoxy, nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu cyklo(C4-C6)-alkyloxy, nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl, nasycená 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy kyslíku a jeden až tři atomy dusíku, nasycená 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až čtyři atomy dusíku a substituovaná skupinou cyklo(C4“Cé)alkyl obsahující jako substituent skupinu cyklo(C4-C6)alkyl, nenasycená 3- až 8členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4)alkoxy, nenasycená 3- až 8-členná heteromonocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent nasycenou 3- až 8-člennou heteromonocyklickou skupinu obsahující jeden až čtyři atomy dusíku a substituovanou skupinou cyklo(C4-Cé)alkyl, nenasycená kondenzovaná heterocyklická skupina obsahující jeden až dva atomy síry a jeden až tři atomy dusíku a substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent nasycenou 3- až 8-člennou heteromonocyklickou skupinu, která obsahuje jeden až čtyři atomy dusíku a skupinu cyklo(C4C6)alkyl.
-3 CZ 295720 B6
Mezi těmito skupinami jsou zvláště výhodné izoxazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu pentyloxy, imidazothiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu pentyloxy, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyhexyloxy, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyoktyloxy, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyheptyloxy, imidazothiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu cyklohexyloxy, imidazothiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu dimethylmorfolino, piperazinylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent methoxyheptyloxy, piperazinylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyoktyloxy, piperazinylová skupina substituovaná skupinou cyklohexyl obsahující jako substituent skupinu cyklohexyl, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou methoxyethoxy, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou methoxybutoxy, thiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou ethoxypropoxy, imidazothiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl, imidazothiadiazolylová skupina substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl, apod.
Zvláště vhodnými příklady acylové skupiny R1 může být benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu izoxazolyl substituovaná skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu pentyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu pentyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu imidazothiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu pentyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyhexyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyoktyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyheptyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu imidazothiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu cyklohexyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu imidazothiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu dimethylmorfolino, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyheptyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu methoxyoktyloxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl obsahující jako substituent skupinu cyklohexyl, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou methoxyethoxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu fenyl substituovanou skupinou methoxybutoxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu thiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent fenyl substituovanou skupinou ethoxypropoxy, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu imidazothiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl, benzoylová skupina obsahující jako substituent skupinu imidazothiadiazolyl substituovanou skupinou fenyl obsahující jako substituent skupinu piperazinyl substituovanou skupinou cyklohexyl, apod.
-4CZ 295720 B6 /
Zvláště výhodné příklady acylových skupin R1 jsou znázorněny vzorci:
O-(CH2)4CH3
O
Cyklická polypeptidová sloučenina I obsahující jako substituenty výše uvedené acylové skupiny může být připravena ze sloučeniny obsahující atom vodíku, jako je R1, a hydroxylové skupiny, jako R2 a R3, nebo sloučeniny obsahující atomy vodíku, jako R1, R2 a R3 podle patentů US 5 376 634 a US 5 569 646 a WO 96/11 210 a WO 99/40 108.
Vhodné soli cyklických polypeptidových sloučenin vzorce I jsou rozpustné ve vodě a patří sem farmaceuticky přijatelné soli včetně solí s bázemi a adiční soli s kyselinami. Taková sůl může být připravena smísením cyklické polypeptidové sloučeniny I s vhodnou bází nebo kyselinou běžnými způsoby.
Jako soli s bázemi mohou být uvedeny soli s anorganickými bázemi, jako jsou soli alkalických kovů (například soli sodné, draselné atd.), soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté, hořečnaté atd.), amoniové soli apod.; soli s organickými bázemi jako jsou soli s organickými aminy (např. triethylaminové soli, diizopropylethylaminové soli, pyridinové soli, pikolinové soli, ethanolaminové soli, triethanolaminové soli, dicyklohexylaminové soli, N,N'-dibenzylethylendiaminové soli atd.); apod.
Jako adiční soli s kyselinami mohou být uvedeny adiční soli s anorganickými kyselinami (například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty atd.); a adiční soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami (například formáty, acetáty, trifluoracetáty, maleáty, tartráty, fumaráty, methansulfonáty, benzensulfonáty, toluensulfonáty atd.). Dále mohou být také uvedeny soli s bazickými nebo kyselými aminokyselinami (například soli s argininem, kyselinou asparagovou, kyselinou glutamovou atd.).
- 5 CZ 295720 B6
Cyklické polypeptidové sloučeniny I podle předkládaného vynálezu také zahrnují možno konformační izomery a páry nebo větší počet stereoizomerů jako jsou geometrické izomery a optické izomery, které mohou existovat v důsledku přítomnosti asymetrických atomů uhlíku.
Výhodnými zástupci cyklických polypeptidových sloučenin I jsou následující sloučeniny vzorců II až VI:
HO
-6CZ 295720 B6
OH
HO
HO
Nejvýhodnější sloučenina je znázorněna vzorcem II.
Množství cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli obsažené v prostředku pro jednotkovou dávku podle předkládaného vynálezu je 0,1 až 400 mg, výhodněji 1 až 200 mg, ještě výhodněji 10 až 100 mg, zvláště 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95 a 100 mg.
Jako stabilizátor je možno uvést polysacharidy, disacharidy, chlorid sodný a jejich kombinace.
Příklady polysacharidů jsou dextran, škrob, celulóza a kyselina hyaluronová; a příklady disacharidů jsou laktóza, maltóza a sacharóza. Polysacharid nebo disacharid obsažený ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu může být α-monohydrát, a-anhydrid, β-anhydrid nebo jejich kombinace.
Množství stabilizátoru použité ve farmaceutickém prostředku podle předkládaného vynálezu by mělo být alespoň dostatečné pro stabilizaci cyklické polypeptidové sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli v prostředku. Pro stabilizaci cyklické polypeptidové sloučeniny vzorce I v prostředku podle předkládaného vynálezu je dostatečná alespoň jedna hmotnostní část stabilizátoru na jednu hmotnostní část cyklické polypeptidové sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Stabilizátor může sloužit také jako nosič nebo pomocná látka. Použité množství stabilizátoru tedy nemá horní mez a může být určeno tak, že se vezme v úvahu hmotnost nebo objem prostředku vzhledem k jednotkové dávce sloučeniny apod. Toto množství je však s výhodou 0,4 až 50 hmotnostních dílů, výhodněji 0,6 až 20 hmotnostních dílů, ještě výhodněji 0,8 až 10 hmotnostních dílů, vztaženo najeden hmotnostní díl cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a tato množství se může lišit v závislosti na druhu a použitém množství cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, způsobu přípravy apod. Výhodnější je zvláště použití 1 až 20 hmotnostních dílů, ještě výhodněji 2 až 10 hmotnostních dílů disacharidu na 1 hmotnostní díl cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodnější je zvláště použití 0,6 až 20 hmotnostních dílů, ještě výhodněji 0,8 až 10 hmotnostních dílů chloridu sodného, vztaženo na 1 hmotnostní díl cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může být vyráběn způsoby známými v oboru s použitím aditiv tam, kde je zapotřebí. Jako referenční literaturu je zde možno uvést Basic Lecture on Development of Pharmaceuticals XI20 Production of Pharmaceuticals (druhý díl) (ed. Kyosuke Tsuda and Hisashi Nogami, vydáno Chiyzo Shoten). Lyofílizovaný prostředek může být získán připravením vodného roztoku cyklické polypeptidové sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a stabilizátoru, popřípadě přidáním látky upravující pH (bezvodá kyselina citrónová, hydroxid sodný atd.) podle potřeby pro dosažení pH 4,0 - 7,5, s výhodou pH 4,5 - 7,0, potom lyofílizací získaného roztoku v lahvičce běžným způsobem. Stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofílizované formě, pokud se rozpustí v čištěné vodě, poskytne s výhodou roztok s hodnotou pH 4,0 až 7,5, výhodněji pH 4,5 až 7,0. Výhodné je, jestliže se takto vyrobený prostředek v lyofílizované formě uzavře a uchovává ve stínu. Lyofílizovaný prostředek může být do každé lahvičky vložen ve formě roztoku před lyofílizací nebo ve formě lyofílizovaného prášku po lyofílizaci.
Protože cyklická polypeptidová sloučenina není dostatečně stabilní vůči působení vlhkosti, je nutné, aby lyofílizovaný prostředek podle předkládaného vynálezu obsahoval 3,4 % hmotnostních vody, nebo méně, s výhodou 3,0 % hmotnostních, výhodněji 2,0 % hmotnostních.
Stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofílizované formě se obvykle rozpouští v izotonickém roztoku chloridu sodného podle potřeby a použije se jako injekční roztok. Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu může být použit jako injekční přípravek, který vyžaduje vytvoření směsi před použitím.
-8CZ 295720 B6
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je nyní podrobněji popisován na příkladech a příkladech testů, které by neměly být považovány za omezení rozsahu vynálezu. V příkladech jsou sloučeniny vzorce II až VI označovány jako sloučeniny II až VI.
Příklad 1
Sloučenina II25 g
Laktóza 200 g
Bezvodá kyselina citrónová ve vhodném množství
Hydroxid sodný ve vhodném množství
Laktóza byla rozpuštěna v čištěné vodě (2000 ml) za zahřívání na teplotu nižší než 50 °C. Po ochlazení na teplotu nižší než 20 °C byla k roztoku laktózy přidána sloučenina II za velmi mírného míchání, aby se zabránilo tvorbě bublin. Po přidání 2% vodného roztoku kyseliny citrónové (9,5 ml) byl k roztoku přidán 0,4% vodný roztok hydroxidu sodného (přibližně 24 ml) pro nastavení pH na 5,5 a potom bylo provedeno ředění čištěnou vodou pro doplnění na daný objem (2500 ml). Získaný roztok byl rozplněn do 1000 lahviček o objemu 10 ml, 2,5 ml na lahvičku. Roztok v lahvičkách byl lyofílizován na lyofílizačním zařízení RL-603BS vyrobeném firmou Kyowa Shinku Co., Ltd. obvyklým způsobem za získání lyofilizovaných prostředků, vždy s obsahem 25 mg sloučeniny II.
Příklad 2
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 50 mg sloučeniny II s tím rozdílem, že bylo použito 50 g sloučeniny II.
Příklad 3
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 25 mg sloučeniny II s tím rozdílem, že namísto laktózy bylo použito 150 g maltózy.
Příklad 4
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 50 mg sloučeniny II s tím rozdílem, že množství sloučeniny II je 50 g namísto 25 g a namísto laktózy se použije 250 g sacharózy.
Příklad 5
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 25 mg sloučeniny II s tím rozdílem, že namísto laktózy se použije 25 g chloridu sodného.
-9CZ 295720 B6
Příklad 6
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 10 mg sloučeniny II stím rozdílem, že se použije množství sloučeniny II lOg namísto 25 g a namísto laktózy se použije 100 g dextranu.
Příklad 7
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 25 mg sloučeniny II s tím rozdílem, že namísto sloučeniny II se použije 25 g sloučeniny III a namísto laktózy se použije 200 g maltózy.
Příklad 8
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 10 mg sloučeniny IV stím rozdílem, že namísto sloučeniny II se použije 10 g sloučeniny IV a namísto 100 g laktózy se použije 200 g.
Příklad 9
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 50 mg sloučeniny V s tím rozdílem, že namísto sloučeniny II se použije 50 g sloučeniny V a namísto laktózy se použije 50 g chloridu sodného.
Příklad 10
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly získány lyofilizované prostředky vždy s obsahem 10mg sloučeniny VI stím rozdílem, že namísto sloučeniny II se použije 10 g sloučeniny VI a namísto laktózy se použije 100 g dextranu.
Testovací příklad 1
Účinek stabilizační látky při stabilizaci lyofilizovaných prostředků s obsahem sloučeniny II mg sloučeniny II jako stabilizátoru, 100 mg laktózy nebo 9 mg chloridu sodného bylo úplně rozpuštěno v 1 ml vody. Získané roztoky byly lyofilizovány a uchovávány při 70 °C ve skleněných lahvičkách. O 9 dnů později byly provedeny testy prostředků na vzhled, zbytkové množství sloučeniny II a další parametry. Jako kontrola byl použit roztok sloučeniny II bez přídavku stabilizátorů.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
-10CZ 295720 B6
Tabulka 1
| Stabilizátory | Testované parametry | Čas 0 hod | Po 9 dnech |
| Kontrola: 0 | Vzhled | Bílá hmota | Mírně žlutá hmota |
| pH* | 7,1 | 2,7 | |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 8,0 | |
| Obsah vody (%) | 1,3 | - | |
| Laktóza (100 mg) | Vzhled | Bílá hmota | Bílá hmota |
| pH* | 6,4 | 6,1 | |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 99,5 | |
| Obsah vody (%) | 1,0 | - | |
| Chlorid sodný (9 mg) | Vzhled | Bílá hmota | Bílá hmota |
| pH* | 6,7 | 6,3 | |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 75,9 | |
| Obsah vody (%) | 07 | - |
* pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 1 ml vody
Testovací příklad 2
Podobné testy byly prováděny stejným způsobem jako v testovacím příkladu 1 s tím rozdílem, že jako stabilizátor byly použity 100 ml maltózy, 50 mg sacharózy nebo 50 mg glukózy. Výsledky io jsou uvedeny v tabulce 2.
-11 CZ 295720 B6
Tabulka 2
| Stabilizátory | Testované parametry | Čas 0 hod | Po 9 dnech |
| Kontrola: 0 | Vzhled | Bílá hmota | Bílá hmota |
| pH‘ | 6,8 | 5,4 | |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | <75,0 | |
| Obsah vody (%) | 3,3 | - | |
| Maltóza (100 mg) | Vzhled | Bílá hmota | Bílá hmota |
| pH* | 7,3 | 6.7 | |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 98,6 | |
| Obsah vody (%) | 0,9 | - | |
| Sacharóza (50 mg) | Vzhled | Bílá hmota | Bílá tavenina |
| pH* | 6,9 | 7,0 | |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 82,4 | |
| Obsah vody (%) | 1,1 | - | |
| Glukóza (50 mg) | Vzhled | Bílá tavenina | Hnědá tavenina |
| pH* | 6,9 | 3,6 | |
| Zbytkově množství (%) | 100,0 | 1,1 | |
| Obsah vody (%) | 4,3 | - |
* pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 1 ml vody
Jak je zřejmé z tabulek 1 a 2, lyofílizovaný prostředek obsahující sloučeninu II a laktózu, chlorid sodný, maltózu nebo sacharózu byl podstatně stabilnější ve srovnání s prostředkem, který neobsahoval stabilizátory nebo obsahoval jiné stabilizátory.
Testovací příklad 3
Závislost stability lyofilizovaných prostředků s obsahem sloučeniny II na množství přidané laktózy
Testy byly prováděny stejným způsobem jako v testovacím příkladu 1 s tím rozdílem, že jako stabilizátor bylo přidáno 20 mg, 50 mg, 100 mg nebo 200 mg laktózy. Tabulka 3 ukazuje výsledky testů získané pozorováním vzhledu prostředků, zbytkového množství sloučeniny II, vzhledu rekonstituovaných roztoků prostředků v 1 ml vody apod. Rekonstituce prostředků v 1 ml vody trvala 15 s.
- 12CZ 295720 B6
Tabulka 3
| Množství přidané laktózy (mg) | Testované parametry | 0 hod | Po 9 dnech při 70 ’C | Po 3 měsících při 40 C a 75% vlhkosti |
| 20 | Vzhled | Bílá hmota | Mírně žlutá hmota | Bílá hmota |
| Barva* | Bezbarvý | Bílý | Bezbarvý | |
| Čirost* | Čirý | Není čirý | Čirý | |
| pH* | 6,09 | 3,03 | 6,57 | |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 88,09 | 100,0 | |
| Celkové nečistoty (%) | 3,44 | 12,3 | 3,99 | |
| Obsah vody (%) | 1,2 | - | - | |
| 50 | Vzhled | Bílá hmota | Bílá hmota | Bílá hmota |
| Barva* | Bezbarvý | Bezbarvý | Bezbarvý | |
| Čirost* | Čirý | Čirý | Čirý | |
| pH* | 6,57 | 5,56 | 6,26 | |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 96,7 | 99,8 | |
| Celkové nečistoty (%) | 3,32 | 7,37 | 4,21 | |
| Obsah vody (%) | 0,5 | - | - |
-13 CZ 295720 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Množství přidané laktózy (mg) | Testované parametry | 0 hod | Po 9 dnech při 70 °C | Po 3 měsících při 40 °C a 75% vlhkosti |
| 100 | Vzhled | Bílá hmota | Bílá hmota | Bílá hmota |
| Barva* | Bezbarvý | Bezbarvý | Bezbarvý | |
| Čirost* | Čirý | Čirý | Čirý | |
| PH* | 6,58 | 6,08 | 5,80 | |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 96,7 | 99,6 | |
| Celkové nečistoty (%) | 3,43 | 7,08 | 3,96 | |
| Óbsah vody (%) | 0,3 | - | - | |
| 200 | Vzhled | Bílá hmota | Bílá hmota | Bílá hmota |
| Barva* | Bezbarvý | Bezbarvý | Bezbarvý | |
| Čirost* | Čirý | Čirý | Čirý | |
| pH* | 6,78 | 5,70 | 5,36 | |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 96,1 | 99,6 | |
| Celkové nečistoty (%) | 3,40 | 7,30 | 4,35 | |
| Obsah vody (%) | 0,3 | - | - |
* Barva, čirost a pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 1 ml vody
Jak je zřejmé z tabulky 3, u lyofilizovaných prostředků obsahujících 10 mg sloučeniny II a různá množství laktózy, nedocházelo k žádným problémům z hlediska stability.
Testovací příklad 4
Stabilita lyofilizovaných prostředků s obsahem 200 mg laktózy a sloučeniny II v lahvičce
Testy byly prováděny stejným způsobem jako v testovacím příkladu 1 s tím rozdílem, že spolu s 200 mg laktózy bylo použito 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg nebo 100 mg sloučeniny II. Tabulka 5 ukazuje výsledky testů na zbytková množství sloučeniny II v získaných prostředcích apod. Všechny prostředky mají vzhled bílé hmoty, doba potřebná pro rekonstituci rozpuštěním byla 15 s a barva a čirost rekonstituovaných roztoků prostředků byly označeny jako bezbarvé, popř. transparentní.
-14CZ 295720 B6
Tabulka 4
| Množství přidané sloučeniny II (mg) | Testované parametry | 0 hod | Po 9 dnech při 70 °C | Po 21 dnech při 60 C | Po 3 měsících při 40 °C a vlhkosti 75 % |
| 12,5 | pH* | 6,63 | 6,15 | 6,31 | 6,08 |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 98,1 | 97,5 | 99,6 | |
| Celkové nečistoty (%) | 2,24 | 3,95 | 3,75 | 2,71 | |
| Obsah vody (%) | 1,3 | - | - | - | |
| 25 | pH* | 6,37 | 6,07 | 6,11 | 6,14 |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 99,3 | 98,2 | 101,2 | |
| Celkové nečistoty (%) | 2,25 | 4,03 | 3,49 | 2,68 | |
| Obsah vody (%) | 1,1 | - | - | - | |
| 50 | pH* | 6,26 | 5,99 | 6,00 | 6,00 |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 97,9 | 97,3 | 100.5 | |
| Celkové nečistoty (%) | 2,25 | 3,95 | 3,68 | 2,74 | |
| Obsah vody {%) | 1,2 | - | - | - |
-15CZ 295720 B6
Tabulka 4 - pokračování
| Množství přidané sloučeniny II (mg) | Testované parametry | 0 hod | Po 9 dnech při 70 °C | Po 21 dnech při 60 °C | Po 3 měsících při 40 °C a vlhkosti 75 % |
| 75 | pH* | 6,13 | 5,95 | 5,96 | 6,04 |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 98,1 | 97,7 | 99,0 | |
| Celkové nečistoty (%) | 2,28 | 4,14 | 3,83 | 2,76 | |
| Obsah vody (%) | 0,9 | - | - | - | |
| 100 | pH* | 6,03 | 5,92 | 5,88 | 5,85 |
| Zbytkové množství (%) | 100,0 | 97,8 | 96,7 | 99,5 | |
| Celkové nečistoty (%) | 2,46 | 4,15 | 3,92 | 2,79 | |
| Obsah vody (%) | 1,3 | - | - | - |
* pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 5 ml čištěné vody
Jak je vidět z tabulky 4, všechny lyofilizované prostředky byly stabilní.
Testovací příklad 5
Test stability
Farmaceutické prostředky získané v příkladech 1 až 2 byly skladovány při teplotě místnosti. Po měsících byl zbytkový poměr sloučeniny II ve všech prostředcích 98 %.
Testovací příklad 6
Závislost stability lyofilizovaných prostředků s obsahem sloučeniny II na hodnotě pH roztoku prostředku před lyofilizací mg sloučeniny II a 100 mg laktózy jako stabilizátoru bylo úplně rozpuštěno v 1 ml pufru citrát-NaOH s různými hodnotami pH mezi 4,0 a 7,0. Získané roztoky s různými hodnotami pH byly lyofilizovány a uchovávány při 70 °C ve skleněných lahvičkách. O 9 dnů později byly získané prostředky testovány na hodnotu pH a zbytkové množství sloučeniny II. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
-16CZ 295720 B6
Tabulka 5
| pH roztoku prostředku před lyofílizaci | 4,0 | 4,5 | 5,0 | 5,5 | 6,0 | 6,5 | 7,0 | |
| 0 | pH* | 3,9 | 4,4 | 4,8 | 5,4 | 5,8 | 6,4 | 6,8 |
| hod | Obsah vody (%) | 0,2 | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,4 | 0,3 |
| Zbytkové množství (%) | 100 | |||||||
| 9 | pH‘ | 4,0 | 4,5 | 4,9 | 5,4 | 5,8 | 6,4 | 6,8 |
| dnů | Zbytkové množství (%) | 94,4 | 95,9 | 97,4 | 98,5 | 97,7 | 96,9 | 95,8 |
* pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 5 ml čištěné vody
Jak je zřejmé z tabulky 5, farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je stabilní po lyofílizaci roztoku obsahujícího sloučeninu II alespoň při pH 4,0 až 7,0, s výhodou při pH 4,5 až 7,0.
Testovací příklad 7
Závislost stability lyofílizovaných prostředků s obsahem sloučeniny II na obsahu vody v prostředku mg sloučeniny II a 50 mg laktózy jako stabilizátoru bylo úplně rozpuštěno v 1 ml vody. Získané roztoky byly lyofílizovány a uchovávány při 70 °C ve skleněných lahvičkách. O 9 dnů později byly získané prostředky testovány na hodnotu pH, obsah vody a zbytkové množství sloučeniny II. Výsledky jsou ukázány v tabulce 6.
Tabulka 6
| Obsah vody v 0 hod (%) 0,9 1,4 2,6 3,4 5,1 | ||||||
| 0 hod | pH* | 7,1 | ||||
| Po 9 dnech | pH* | 7,5 | 7,1 | 6,8 | 6,8 | 3,5 |
| Obsah vody (%) | 2,5 | 2,9 | 3,6 | 4,3 | 5,4 | |
| Zbytkové množství (%) | 97,6 | 98,1 | 97,1 | 92,7 | 18,3 |
* pH rekonstituovaných roztoků prostředků v 1 ml vody
Jak je zřejmé z tabulky 6, farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu je stabilní, jestliže obsahuje přibližně 3,5 % hmotnostních, lépe 3,4 % hmotnostního vody, nebo méně.
Podle předkládaného vynálezu se poskytuje prostředek v lyofilizované formě, ve kterém jsou cyklická polypeptidová sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl stabilizovány pomocí stabilizátoru jako je polysacharid, disacharid a chlorid sodný.
-17CZ 295720 B6
Mechanizmus stabilizace cyklické polypeptidové sloučeniny I nebo její farmaceuticky přijatelné soli stabilizátorem jako je polysacharid, disacharid a chlorid sodný je dosud neznámý, ale možné vysvětlení je, že stabilizátor adsorbuje vodu v lyofílizovaných koláčích, a že stabilizátor slouží pro stejnoměrnou dispergaci sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli v prostředku.
Cyklická polypeptidová sloučenina I má antifungální aktivitu, zvláště proti následujícím houbám:
Acremonium;
Absidia (například Absidia corymbifera, apod.);
Aspergillus (například Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus versicolor, apod.);
Blastomyces (například Blastomyces dermatitidis, apod.);
Candida (například Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida stellatoides, Candida tropicalis, Candida utilis, apod.);
Cladosporium (například Cladosporium trichoides, apod.);
Coccidioides (například Coccidioides immitis, apod.);
Cryptococcus (například Cryptococcus neoformans, apod.);
Cunninghamella (například Cunninghamella elegans, apod.);
Dermatophyte;
Exophiala (například Exophiala dermatitidis, Exophiala spinifera, apod.);
Epidermophyton (napříkladEpidermophyton floccosum, apod.);
Fonsecaea (například Fonsecaea pedrosoi apod.);
Fusarium (například Fusarium solani, apod.);
Geotrichum (například Geotrichum candiddum, apod.);
Histoplasma (například Histoplasma capsulatum var. capsulatum, apod.);
Malassezia (například Malassezia furfur, apod.);
Microsporum (například Microsporum canis, Microsporum gypseum, apod.);
Mucor;
Paracoccidioides (například Paracoccidioides brasiliensis, apod.);
Penicillium (například Penicillium mameffei apod.);
Phialophora;
- 18CZ 295720 B6
Pneumocystis (například Pneumocystis carinii apod.);
Pseudallescheria (například Pseudallescheria boydii apod.);
Rhizopus (například Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis, Rhizopus oryzae, apod.);
Saccharomyces (například Saccharomyces cerevisiae, apod.);
Scopulariopsis;
Sporothrix (například Sporothrix schenchii, apod.);
Trichophyton (například Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, apod.);
Trichosporon (například Trichosporon asahii, Trichosporon cutaneum, apod.
Výše uvedené houby jsou známé tím, že způsobují různá infekční onemocnění kůže, vlasů, nehtů, ústní sliznice, gastrointestinálního traktu, bronchů, plic, endokardia, mozku, meningů, močových orgánů, vaginálních orgánů, ústní dutiny, oka, systémová onemocnění, onemocnění ledvin, bronchů, srdce, vnějšího sluchového kanálu, nosní dutiny, vedlejších nosních dutin, sleziny, jater, hypodermální tkáně, lymfatických uzlin, gastrointestinální onemocnění, onemocnění kloubů, svalů, šlach, intersticiálních plazmatických buněk v plicích apod.
Proto je cyklická polypeptidová sloučenina I z předkládaného prostředku použitelná pro prevenci a léčení různých infekčních onemocnění, jako je dermatoíytóza (například trichofytóza, atd.), pityriáza versicolor, kandidiáza, kryptokokóza, geotrichóza, trichosporóza, aspergillóza, penicillióza, fusarióza, zygomykóza, sporotrichóza, chromomykóza, kokcidioidomykóza, histoplasmóza, blastomykóza, parakokcidioidomykóza, pseudallescherióza, mycetoma, mykotická keratitida, otomykóza, pneumocystóza, atd.
Komerční balení obsahuje cyklickou polypeptidovou sloučeninu I z předkládaného prostředku a související písemné informace, že farmaceutický prostředek může nebo měl by být použit pro prevenci nebo léčení infekčního onemocnění.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofilizované formě, vyznačující se t í m , že obsahuje: cyklickou polypeptidovou sloučeninu obecného vzorce I kde R1 je atom vodíku nebo acylová skupina a R2 a R3 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou složku, a jeden nebo více vhodných stabilizátorů zvolených ze skupiny polysacharid, disacharid a chlorid sodný.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje cyklickou polypeptidovou sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 znamená skupinuOO-(CH2)4CH3 a R2 a R3 jsou hydroxylové skupiny.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že stabilizátor je disacharid. 4
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že disacharid je laktóza, maltóza nebo sacharóza.-20CZ 295720 B6
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že disacharid je laktóza.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 0,4 až 50 hmotnostních dílů stabilizátoru, vztaženo na jeden hmotnostní díl cyklické polypeptidové sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 400 mg cyklické polypeptidové sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli v jednotkové dávce.
- 8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že cyklická polypeptidová sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, stabilizátor a popřípadě látka pro úpravu pH se rozpustí v čištěné vodě a roztok se lyofilizuje.
- 9. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1, vyznačující se tím, že při rozpuštění v čištěné vodě poskytne roztok s pH 4,0 až 7,5.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 3,4 % hmotnostních nebo méně vody.
- 11. Použití cyklické polypeptidové sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu stabilizovaného farmaceutického prostředku v lyofílizované formě, podle nároku 1, obsahujícího stabilizátor.
- 12. Injekční přípravek získaný rozpuštěním farmaceutického prostředku podle nároku 1 v izotonickém roztoku chloridu sodného.
- 13. Použití polysacharidu, disacharidu a chloridu sodného jako stabilizátoru pro stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofílizované formě podle nároku 1.
- 14. Použití podle nároku 13, kde stabilizovaný farmaceutický prostředek v lyofílizované formě je prostředek uvedený v nároku 1.
- 15. Komerční balení obsahující farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 10 a přiložený písemný materiál, ve kterém se uvádí, že farmaceutický prostředek může být použit nebo by měl být použit pro prevenci nebo léčení infekčního onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18771399 | 1999-07-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011186A3 CZ20011186A3 (cs) | 2001-09-12 |
| CZ295720B6 true CZ295720B6 (cs) | 2005-10-12 |
Family
ID=16210881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011186A CZ295720B6 (cs) | 1999-07-01 | 2000-06-29 | Stabilizovaný farmaceutický prostředek a způsob jeho výroby |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6774104B1 (cs) |
| EP (1) | EP1107777B1 (cs) |
| JP (2) | JP3381722B2 (cs) |
| KR (1) | KR100454784B1 (cs) |
| CN (2) | CN100352495C (cs) |
| AR (1) | AR024634A1 (cs) |
| AT (1) | ATE280583T1 (cs) |
| AU (1) | AU752265B2 (cs) |
| BR (2) | BR0006823A (cs) |
| CA (1) | CA2341568C (cs) |
| CZ (1) | CZ295720B6 (cs) |
| DE (1) | DE60015279T2 (cs) |
| ES (1) | ES2225161T3 (cs) |
| HK (1) | HK1040057B (cs) |
| HU (1) | HU229089B1 (cs) |
| ID (1) | ID29468A (cs) |
| IL (2) | IL141455A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA01000601A (cs) |
| NO (1) | NO330353B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510290A (cs) |
| OA (1) | OA11601A (cs) |
| PL (1) | PL200141B1 (cs) |
| PT (1) | PT1107777E (cs) |
| RU (1) | RU2251411C2 (cs) |
| TR (1) | TR200100609T1 (cs) |
| TW (1) | TWI233805B (cs) |
| WO (1) | WO2001002002A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200101589B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI233805B (en) * | 1999-07-01 | 2005-06-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent |
| ITMI20021040A1 (it) * | 2002-05-16 | 2003-11-17 | Novuspharma Spa | Composizioni farmaceutiche iniettabili di un derivato antracenedionico ad attivita' antitumorale |
| US8877168B1 (en) | 2002-07-31 | 2014-11-04 | Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations |
| US8784789B2 (en) | 2002-07-31 | 2014-07-22 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations |
| US7119061B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| AU2003294262B2 (en) * | 2002-11-18 | 2007-08-23 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Methods of administering dalbavancin for treatment of bacterial infections |
| US20060074014A1 (en) * | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| JPWO2005084679A1 (ja) * | 2004-03-04 | 2007-11-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズアミジン誘導体含有組成物及びベンズアミジン誘導体の安定化方法 |
| JP2007538046A (ja) * | 2004-05-19 | 2007-12-27 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | 新規なアザビシクロアリール誘導体 |
| KR20070109985A (ko) * | 2004-11-22 | 2007-11-15 | 아나디스 리미티드 | 생물활성 조성물 |
| KR101307999B1 (ko) | 2004-12-01 | 2013-09-12 | 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 | 건조물 및 그 제조방법 |
| CN101228442B (zh) * | 2005-07-20 | 2013-03-27 | 协和梅迪克斯株式会社 | 生物样品中肽的稳定方法 |
| CN1962852B (zh) * | 2006-11-27 | 2011-11-09 | 西北农林科技大学 | 红景天多糖在制备抗冻剂中的新用途及其产品和制备方法 |
| CN102614491B (zh) | 2011-01-31 | 2014-04-16 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的药用组合物及其制备方法和用途 |
| CN102614492B (zh) * | 2011-01-31 | 2013-12-11 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物 |
| AP2014008084A0 (en) * | 2012-05-22 | 2014-11-30 | Paion Uk Ltd | Compositions comprising shortacting benzodiazepines |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| PE20160048A1 (es) | 2013-03-15 | 2016-02-12 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones antibioticas de ceftolozano |
| US20140274996A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam and ceftolozane antibiotic compositions |
| CN103330933B (zh) * | 2013-04-26 | 2015-08-05 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 含有米卡芬净或其盐的药物组合物 |
| CN103330932B (zh) * | 2013-04-26 | 2015-12-23 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种米卡芬净或其盐的药物组合物 |
| PL3003298T3 (pl) * | 2013-06-05 | 2024-07-15 | The University Of British Columbia | Związki antyfibrogenne, sposoby ich zastosowania |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| KR101611349B1 (ko) | 2014-04-14 | 2016-04-12 | 신우철 | 안정성이 개선된 밀크씨슬 엑스의 제형 |
| EP3150621A4 (en) * | 2014-05-29 | 2017-12-27 | Shanghai Techwell Biopharmaceutical Co., Ltd | Composition of cyclic peptide compound, preparation method for same, and uses thereof |
| BR112017010445B8 (pt) * | 2014-12-05 | 2024-02-27 | Meiji Seika Pharma Co Ltd | Processo de produção de cristais de derivado de diazabiciclo-octano e preparação liofilizada estável |
| EP3240529B1 (en) * | 2014-12-31 | 2022-02-02 | Galenicum Health S.L.U. | Stable pharmaceutical compositions comprising micafungin |
| ES2694561T3 (es) | 2015-02-23 | 2018-12-21 | Selectchemie Ag | Composición de anidulafungina |
| PT3554474T (pt) | 2016-12-16 | 2024-02-12 | Baxter Healthcare Sa | Composições de micafungina |
| WO2019005829A1 (en) * | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Wayne State University | METHODS AND COMPOSITIONS RELATING TO CANCER DEPENDENT ON HORMONE RECEPTORS |
| RU2666148C1 (ru) * | 2017-10-05 | 2018-09-06 | Общество с ограниченной ответственностью "Новые Антибиотики" | Способ получения водорастворимой лиофилизированной формы соли бис(2-тио-4,6-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)-(4-нитрофенил)метана |
| EP3485873A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical injectable compositions of micafungin |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03193735A (ja) | 1989-12-22 | 1991-08-23 | Shionogi & Co Ltd | グリコペプチド系抗生物質の安定化組成物 |
| JPH03240727A (ja) | 1990-02-15 | 1991-10-28 | Toyo Jozo Co Ltd | ニューモシスチス・カリニ肺炎治療剤 |
| IL98506A (en) * | 1990-06-18 | 1996-09-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cyclic peptide antibiotics processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| JP3193735B2 (ja) | 1991-07-24 | 2001-07-30 | 株式会社リコー | カラー画像形成装置の搬送装置 |
| RU2095081C1 (ru) * | 1991-12-13 | 1997-11-10 | Акционерное общество "Биофа" | Фармацевтическая композиция антивирусного действия |
| JPH0651641A (ja) | 1992-07-30 | 1994-02-25 | Olympus Optical Co Ltd | 湿式現像装置 |
| JPH06172204A (ja) * | 1992-12-09 | 1994-06-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | アクレアシン類含有リポソーム製剤およびその製造法 |
| JP3240727B2 (ja) | 1993-02-25 | 2001-12-25 | ソニー株式会社 | 偏平型陰極線管の画像歪補正装置 |
| US6268338B1 (en) * | 1993-04-30 | 2001-07-31 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl amine compounds |
| AU681119B2 (en) * | 1993-05-17 | 1997-08-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New polypeptide compound and a process for preparation thereof |
| JP2897427B2 (ja) * | 1994-10-07 | 1999-05-31 | 藤沢薬品工業株式会社 | 抗微生物活性を有する環状ヘキサペプチド化合物 |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| US6245349B1 (en) * | 1996-02-23 | 2001-06-12 | éLAN CORPORATION PLC | Drug delivery compositions suitable for intravenous injection |
| EP1854877B1 (en) * | 1996-03-08 | 2012-02-08 | Astellas Pharma Inc. | Process for the deacylation of cyclic lipopeptides |
| PE63998A1 (es) * | 1996-04-19 | 1998-10-30 | Merck & Co Inc | Composiciones anti-fungosas |
| JPH09301997A (ja) | 1996-05-17 | 1997-11-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規環状ペプチド系化合物 |
| FR2755857B1 (fr) * | 1996-11-19 | 1998-12-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Compositions pharmaceutiques stabilisees, a base de quinupristine et de dalfopristine et leur preparation |
| AUPO371596A0 (en) * | 1996-11-19 | 1996-12-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
| AUPO381496A0 (en) * | 1996-11-25 | 1996-12-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
| JPH10279498A (ja) * | 1997-04-07 | 1998-10-20 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 慢性関節リウマチ治療剤 |
| JP3544847B2 (ja) * | 1998-01-16 | 2004-07-21 | 三菱電機株式会社 | 光学的情報再生方法および装置 |
| JP2002538097A (ja) * | 1999-03-03 | 2002-11-12 | イーライ リリー アンド カンパニー | 薬学的経口ｅｃｂ処方物および組成物の作製方法 |
| EP1582204B1 (en) * | 1999-03-03 | 2013-09-25 | Eli Lilly & Company | Echinocandin pharmaceutical formulations containing micelle-forming surfactants |
| TWI233805B (en) * | 1999-07-01 | 2005-06-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent |
-
2000
- 2000-06-28 TW TW089112754A patent/TWI233805B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 BR BR0006823-3A patent/BR0006823A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 WO PCT/JP2000/004381 patent/WO2001002002A1/en not_active Ceased
- 2000-06-29 KR KR10-2001-7002318A patent/KR100454784B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 NZ NZ510290A patent/NZ510290A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CN CNB2004100880760A patent/CN100352495C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 IL IL14145500A patent/IL141455A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-29 US US09/786,125 patent/US6774104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 CZ CZ20011186A patent/CZ295720B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 MX MXPA01000601A patent/MXPA01000601A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 ES ES00940916T patent/ES2225161T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 RU RU2001108569/15A patent/RU2251411C2/ru active
- 2000-06-29 PT PT00940916T patent/PT1107777E/pt unknown
- 2000-06-29 HU HU0103740A patent/HU229089B1/hu unknown
- 2000-06-29 EP EP00940916A patent/EP1107777B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 HK HK02101689.2A patent/HK1040057B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 BR BRPI0006823A patent/BRPI0006823B8/pt unknown
- 2000-06-29 DE DE60015279T patent/DE60015279T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 JP JP2001507492A patent/JP3381722B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 OA OA1200100048A patent/OA11601A/en unknown
- 2000-06-29 TR TR2001/00609T patent/TR200100609T1/xx unknown
- 2000-06-29 ID IDW20010749A patent/ID29468A/id unknown
- 2000-06-29 PL PL346297A patent/PL200141B1/pl unknown
- 2000-06-29 CN CNB008012164A patent/CN1179748C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU55722/00A patent/AU752265B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 AT AT00940916T patent/ATE280583T1/de active
- 2000-06-29 CA CA2341568A patent/CA2341568C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 AR ARP000103372A patent/AR024634A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-15 IL IL141455A patent/IL141455A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 NO NO20010893A patent/NO330353B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 ZA ZA200101589A patent/ZA200101589B/en unknown
- 2001-10-10 JP JP2001312701A patent/JP4691866B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-06 US US10/772,281 patent/US7112565B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1107777B1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form | |
| CA2774094A1 (en) | Formulations of daptomycin | |
| ME01337B (me) | Tečni preparat fsh | |
| US20060223889A1 (en) | Veterinary aqueous injectable suspensions containing florfenicol | |
| JP5723031B2 (ja) | エキノカンジン系抗真菌剤であるミカファンギンを含む液体薬用組成物 | |
| US20040023858A1 (en) | Antifungal combination therapy | |
| US20050124536A1 (en) | Antifungal combination use | |
| HK1080724B (en) | Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form | |
| US20030220237A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| WO2002053584A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form | |
| JP2019135214A (ja) | 溶解時の消泡性に優れかつ安定な凍結乾燥組成物 | |
| WO2024088301A1 (zh) | 一种棘白素类似物的药物组合物及其制备方法 | |
| EA053006B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая аналог эхинокандина, и способ получения фармацевтической композиции | |
| AU1663401A (en) | New use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200629 |