CZ295980B6 - Léčivo k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí - Google Patents
Léčivo k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295980B6 CZ295980B6 CZ2002989A CZ2002989A CZ295980B6 CZ 295980 B6 CZ295980 B6 CZ 295980B6 CZ 2002989 A CZ2002989 A CZ 2002989A CZ 2002989 A CZ2002989 A CZ 2002989A CZ 295980 B6 CZ295980 B6 CZ 295980B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pain
- treatment
- medicament
- hyperalgesia
- neuropathic
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 12
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 title description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 48
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 43
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 32
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 31
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 5
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 24
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 20
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 12
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 5
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 5
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 241001086826 Branta bernicla Species 0.000 description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 2
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- XCSYTADBVSXTNX-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl N-[4-[(4-fluorophenyl)methylamino]phenyl]carbamate Chemical compound NCCOC(=O)NC1=CC=C(C=C1)NCC1=CC=C(C=C1)F XCSYTADBVSXTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 208000017899 Foot injury Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010061225 Limb injury Diseases 0.000 description 1
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- -1 however Substances 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000008653 root damage Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Řešení se týká použití 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu vzorce I (INN: retigabin) nebo jeho farmaceuticky použitelných solí k výrobě léčiva k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí.
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká použití 2-arnino-4-(4-fluorbenzylamino)-lethoxykarbonylaminobenzenu vzorce I (INN: retigabin) nebo jeho farmaceuticky použitelných solí k výrobě léčiva k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí.
(I)
Léčivo k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí
Oblast techniky
Vynález se týká použití 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxykarbonyl-aminobenzenu vzorce 1 (I) (INN: retigabin) nebo jeho farmaceuticky použitelných solí k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí.
Dosavadní stav techniky
Neuropatická bolest jako alodynie a hyperalgezie označuje zvláštní druh vnímání bolesti, který se od obvyklého vnímání bolestivého podráždění liší. Pacienti, kteří hyperalgetickou bolestí trpí, pociťují bolestivé popudy silněji než osoby zdravé. Pojem alodynie označuje fenomén vnímání o sobě nebolestivých popudů, jako dotek nebo teplo/chlad, jako bolest. Pocítěné vjemy jsou částečně velmi silné a obtěžující. Toto změněné vnímání bolesti je v německém a internacionálním jazykovém vyjadřování označováno různými pojmy, které se ve svém významu částečně překrývají, ale nemohou být vždy použity synonymně. V německém způsobu vyjadřování jsou obvyklé pojmy alodynie, parestezie, hyperestezie, hyperalgezie a fantomová bolest, v anglickém způsobu vyjadřování jsou vedle alodynie, hyperalgezie a bolesti fantomové končetiny používány dále pojmy reflexní sympatetická dystrofíe (RSD) (Rogers and Valley 1994) a sympateticky trvající bolest (SMP) [Rogers J. M.. Valley M. A.. Reflex sympathetic dystrophy, Clin. Pediatr. Med. Surg. 11(1), 73-83 (1994 Jan.)].
Jako alodynie se rozumí zesilované nepříjemné až bolestivé vnímání tepelných nebo dotykem vyvolaných podráždění, které spočívá na snížení prahu bolesti pro tyto stimuly. Hyperalgezie označuje přehnané vnímání o sobě bolestivých dráždění různého druhu, opět na základě snížení prahu bolesti. Jako fantomová bolest Je označován vjem bolestí, které neexistují, protože na příklad bolestivá končetina byla amputována. Ve vědecké literatuře je tento druh vnímání bolesti často zahrnován pod pojem jako centrálně zprostředkovaná neuropatická bolest. Charakteristické přitom je, že vlastní bolestivý vjem nelze odvozovat od podráždění vyvolávajícího bolest, ale generuje je periferní nebo centrální nervový systém, protože je změněna situace reakce systému pociťujícího a dále zprostředkujícího bolest. Na rozdíl od jiných forem bolesti je neuropatická bolest většinou chronická a obvykleji nelze vůbec, nebo jen špatně ošetřovat klasickými analgetiky jako jsou opiáty.
Onemocnění, při kterých je zaznamenávána změněná situace reakce systému pociťujícího a dále zprostředkujícího bolest mohou být:
1. Jako klasický následek infekce Herpes zoster (pásového oparu) je popsána dlouho přetrvávající alodynie, Fields a spol., 1998. [Fields H. L., Rowbotham M., Baron R.: Postherpetic
-1 CZ 295980 B6 neuralgia: imtable nociceptors and deafferentation. Neurobiol. Dis. 5(4), 209-27 (1998 Oct.)].
2. U pacientů s AIDS vystupují v různých stadiích onemocnění bolestivé vjemy, které náleží do okruhu forem hyperalgezie a jsou jasně rozlišitelné od nociceptivní bolesti, Lefkowitz 1996. [Lefkowitz M.: Pain management for the AIDS pacient. J. Fla. Med. Assoc. 83(10), 701-4(1996 Dec.)].
3. Spáleniny vedou v postižených tělesných partiích k neuropatickým hyperalgeziím. Třebaže příčina vyvolávající bolest (horko) již neexistuje, jsou spáleniny často nanejvýš bolestivé.
4. Po terapii vysokými dávkami cytostatik při léčení rakoviny sdělují pacienti často také pocity bolesti, Brant 1998. [Brant J. M.: Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Fórum, 9(3), 154-62 (1998 Sep.)]. Tanner a spol. [Tanner K. D., Reichling D. B., Levine J. D.: Nociceptor hyper-responsiveness during vincristineinduced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. (16), 6480-91 (1998 Aug 15)] mohli ukázat, že bolesti, které vystupuji v souvislosti s léčením pomocí vinkristinu, jsou zapříčiněny zvýšenou citlivostí periferních receptorů bolesti na podráždění, to znamená hyperalgezií.
5. Nádorové onemocnění samo (např. chronickou kompresí nervů tumorem), může rovněž způsobit neuropatické bolesti, které náleží do okruhu forem hyperalgezie, Brant 1998. [Brant J. M.: Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Fórum, 9(3), 154—62(1998 Sep.)].
6. Široce rozšířenou formou hyperalgezie je neuralgie trigeminu, která často vystupuje bez viditelného poškození nervu; Burchiel 1993. [Burchiel K. J.: Trigeminal neuropathic pain, Acta Neurochir. Suppl. Wien 58,145-9 (1993)].
7. U pacientů s diabetes dochází často v průběhu nemoci k hyperalgezii jako jedné z forem pozdního poškození. Pacienti si stěžují na silně pobolívající končetiny se současně sníženou citlivostí kůže na dotyk.; Bell 1991. [Bell D. S.: Lower limb problems in diabetic patienťs. What are the causes? What are the remedies? Postgrad. Med. 89(8), 237-40, 243-4 (1991 Jun)].
8. Difuzní bolest, která vystupuje při fíbromyalgii je zařazována pod pojem alodymie; Russel, 1998. [Russel 1. J.: Advances in fíbromyalgia: possible role for centrál neurochemicals, Am. J. Med. Sci. 315(6), 377-84 (1998 Jun)].
9. Další obraz nemoci, ve kterém se vyskytují symptomy hyperalgezie a alodynie je vulvodynie. Toto onemocnění je charakterizováno nelibým pocitem (pálení, píchání, svědění) v oblasti vulvy, aniž by jako příčina mohli být dokázáni původci infekce; Bohl a spol. [Bohl T. G.: Vulvodynia and its differential diagnoses, Semin. Cutan. Med. Surg. 17(3), 189-95 (1998 Sep)].
10. U pacientů s chronickými bolestmi zad může být často pozorována komprese nervových kořenů v míše. Poškození nervových kořenů tlakem se vedle chronických bolestí projevuje také nelibými senzorickými pocity (paresteziemi). I když je zúžení chirurgicky odstraněno, stěžuje si velká část pacientů dále na bolestivé pocity. Tyto perzistující pocity jsou označovány jako neuropatické bolesti a dají se diagnosticky přesně vymezit od jiných (zánětlivých) forem bolesti; Sórensen a Bengtsson 1997. [Sórensen J., Bengtsson M.: Intravenous phentolamine test - an aid in the evaluation of patients with persistent pain afér low-back surgery? Acta Anaesthesiol. Scand. 41(5), 581-5 (1997 May)].
11. U 10 až 20 % pacientů s poraněními míchy vznikají částečně velmi silné pocity bolesti, které pro nedostatek neporušené míchy jsou generovány v mozku a nelze je přiřazovat bolestivému stimulu. Tato bolest se označuje jako centrální neuropatická bolest; Eide 1998. [Eide
-2CZ 295980 B6
P. K.: Pathophysiological mechanism of centrál neuropathic pain after spinal cord injury, Spinal Cord. 36(9), 601-12 (1998 Sep)].
12. Bolest vystupující po amputacích vykazuje charakteristiky neuropatické bolesti; Hill 1999. [Hill A.; Phantom limb pain: a review of the literatuře on attributes and potential mechanism, J. Pain Symptom Manage 17(2), 125-42 (1999 Feb)].
13. Zdrojem hyperalgezie mohou být i vnitřní orgány; Mayer a Gebhart 1994. {Mayer E. A., Gebhart G. F.: Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia, [viz komentáře v: Gastroenterology 180(2), 618 (1995 Feb)] Gastroenterology 107(1), 271-93 (1994 Jul)}. Postižení pacienti trpí nepřiměřenými vjemy fyziologických reakcí v různých oblastech žaludečního a střevního traktu, jako je např. pocit plnosti, bolesti žaludku nebo pocity nadýmání, aniž by odpovídající patologické příčiny existovaly.
Jak bylo úvodem zmíněno, je zvýšená nebo změněná reakce na bolest symptomem rozličných onemocnění a zdá se být otázkou, zda existuje jednotná patogeneze. Ukazuje se to také v tom, že druh změněné reakce na bolest může být velice rozdílný. Všem těmto reakcím na bolest je však společné, že morfíny jsou buď neúčinné anebo účinkují teprve při aplikaci dávek, které vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky. Spouštěcí faktory pro reakci na bolest mohou být různorodé. U pacientů s herpes-indukovanou alodynií může stačit průvan, aby vyvolal pálivé bolesti. U těchto pacientů lze vycházet z toho, že původci vyvolávají v neuronech poškození, které snižuje práh bolesti. U pacientů s diabetes se má za to, že nedostačující zásobování nervů krví a výživnými látkami vede na základě mikroangiopatie k chronickému poškození nervů. Tato spustí opět regenerační proces, který se projeví rozvětvováním nervových vláken.
Reorganizační procesy v míše, jako i periferní, jsou mnohými autory považovány za možnou příčinu hyperalgezií [viz např. Basbaum 1999; Basbaum A.I.: Spinal mechanism of acute and persistent pain, Reg. Anest. Pain Med. 24(1), 59-67 (1999 Jan-Feb)]. Ty se chronickou kompresí nervů poškozují, aniž by byly rozrušeny úplně. Zatímco akutní kompresí jsou vyvolávány signály lokání bolesti, při chronické kompresi dochází k indukci transkripčních faktorů v těle buněk (a tím mimo rozsah komprese v míše), která přetrvává po týdny. Neuropeptidy, jako substance P, aktivují tvorbu výhonků nervových vláken a aktivizaci nepostižených sousedících neuronů. Mimo to mohlo být dokázáno, že těla buněk zvýšeně exprimují noradrenalinové receptory. Takto se mohou neurony spontánně stávat aktivními, bez vnějšího popudu a spontánně vyvolat pocity bolesti.
Po externí stimulaci jsou do mozku dále předávány celé salvy podnětů místo jednotlivých impulzů, Herdegen a Zimmermann 1995. [Herdegen T., Zimmermann M.: Immediate eraly genes (lEGs) incoding inducible transcription factors (ITFs) and neuropeptides in the nervous systém: fuctional networks for long-term plasticity and pain. V Nyberg F., Shama H. S.. WiesemfeldHalin Z. (vydavatelé): Neuropeptides in the spinal cord. Progress in Brain Research Vol 104, Elsevier Publishers, Amsterdam, str. 299-321 (1995)]. Na základě spoluúčasti receptorů noradrenalinu, přenosové látky sympatického systému, mluví se také o sympaticky udržované bolesti, protože tyto neurony jsou aktivovány fyziologickou aktivací sympatického systému. Vanglickém způsobu vyjadřování je proto rozšířen pojem reflex sympathetic dystrophy (RSD), Rogers and Valley, 1994. [Rogers J. N, Valley M. A., Reflex sympathetic dystrophy, din. Pediatr. Med. Surg. 11(1), 73-83 (1994 Jan.)], nebo sympathetically maintained pain (SMP).
Cytostatika jako vinkristin vedou přímo ke zvýšení vzrušivosti periferních receptorů bolesti a mají po této cestě vyvolávat hyperalgezií, Tanner a spol. 1998. [Tanner K. D., Reichling D. B., Levine J. D.: Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 18(16), 6 480-91 (1998 Aug 15)].
Pomocí experimentů na zvířatech byly činěny pokusy vysvětlit základní obecné mechanismy hyperalgezie. Je-li u krys parciální ligaturou jednoho z míchy odbočujících nervů vyvolána peri
-3CZ 295980 B6 ferně dokazatelná silná hyperalgezie, potom jsou v míše k vyhledání superaktivní skupiny neuronů jako ektoskopicky spontánně aktivní ohniska, Pan a spol. 1999. [Pan H. L, Eisenach J. C., Chen S. R.: Gabapentin suppresses ectopic nerve discharges and reserves allodynia in neuropathic rats, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288 (3), 1026-1030 (1999 Mar)]. Gabapentinem, medikamentem s výrazným účinkem při neuropatické bolesti, se dá spontánní aktivita těchto ohnisek nervových buněk (ektoskopická ložiska) v závislosti na dávce potlačovat. Ve stejném dosahu dávky je potlačena také periferní hyperalgezie. Podobné pokusy byly provedeny také u jiného modelu, Hábler a spol. 1998. [Habler H. J., Liu X. G., Eschenfelder S., Janig W.: Is sympathetic-sensory coupling in L5 spinal nerve-injured rat direcr? Soc. Neurosci. Abstr. 24, 2084]. Jestliže byl spinální nerv L5 rozdělen, pak byla spontánní aktivita jednotlivých nervových vláken neočekávaným způsobem vyvozována z nervového pahýlu, počínaje od 4. dne po dobu více týdnů. Tento fenomén je možné přiřadit k fantomové bolesti. Spontánní aktivitu těchto nervových vláken po amputaci je možné odvozovat ze ztráty inhibice NMDA-subtypu glutamátových receptorů, Zhuo 1998. [Zhuo M.: NMDA receptor-dependent long term hyperalgesia after tail amputation in mice, Eur. J. Pharmacol. 349(2-3), 211-20 (1998 May)]. Na účast NMDA receptorů ukazují také výzkumy, ve kterých mohlo být dokázáno, že intrathekální aplikace NMDA antagonistů dokázala snížit bolest. Souhrnně může být konstatováno, že stavy přílišného vybuzení zúčastněných nervů mohou hrát roli jako příčina hyperalgezie resp. změněného vnímání bolesti, avšak vliv dalších faktorů je pravděpodobný.
Při terapii těchto onemocnění musí být zcela jasně rozlišováno mezi symptomatickým ošetřováním pocitu bolesti a nervové buňky chránícím léčení příčin onemocnění, Mórz 1999. [Mórz R.: Schmerzbehandlung bei diabetischen Neuropathien, Fortschritte der Medizin, 13, 29-30 (1999)]. U pacientů s diabetem podmíněnou neuropatickou bolestí je jako základní program inzerována optimalizace stavu látkové výměny pro vyhnutí se další progresi a zamezení následných škod jako poranění nohy. Toto léčení však nemá žádný vliv na samotné symptomy bolesti.
Příčina onemocnění, t.j. neurodegenerativní poškození nervů a základem jsoucí mikroangiopatie mohou být dále ošetřovány nasazováním substancí, které chrání nervové buňky (neuroprotektivních), jako kyselinou α-lipoovou nebo jinými antioxidačními činidly jako vitaminem E, pro nervový systém relevantními vitaminy jako je vitamin Bb B6 nebo B12 anebo překrvení zlepšujícími opatřeními jako je tělesný trénink. Tento způsob ošetřování akutně bolesti neovlivňuje, když je však dosaženo zlepšení nervové funkce, je možné, že bolestivé pocity dlouhodobě přestanou.
Naproti tomu vlastní symptomatická terapie bolesti musí sáhnout k jiným medikamentům. Ani centrálně účinná analgetika jako deriváty morfínu, ani obvyklá, periferně účinná analgetika jako paracetamol nebo kyselina acetylsalicylová účinná nejsou. Jsou naproti tomu nasazována antidepresiva jako amitriptylin, imipramin nebo paroxetin, anebo antikonvulziva jako karbamazepin nebo gabapentin. Tramadol jako opiátové analgetikum je na základě svých dalších účinků na jiné receptory adrenergního systému účinný rovněž.
V patentové literatuře je například pro ošetřování neuropatických bolestí poukazováno na použití topiramatu (US 5 760 007) a moxonidinu (EP 901 790).
Cílem přitom je léčit samotné symptomy bolesti a nikoliv příčiny. Všechny uvedené medikamenty vedou ale ke zmírnění symptomů bolesti jen u části pacientů.
Při neuropatické bolesti indukované vlivem herpes může být nasazením virostatik v časném údobí onemocnění nervová buňka před škodlivým účinkem viru příčinně ochráněna a tím se snižuje vypuknutí neuropatických bolestí, avšak tyto medikamenty nejsou po odeznění akutní infekce symptomaticky účinné. Postižení pacienti mohou zažít zmírnění symptomů po přijetí antidepresiv, karbamazepinu nebo gabapentinu.
U neuropatických bolestí podmíněných kompresí, např. při syndromu karpálního tunelu nebo při kompresi kořenů míchy, může být primární příčina onemocnění odstraněna chirurgickým rozší
-4CZ 295980 B6 řením úzkých míst. Neuroprotektivně působící medikamenty mohou při časném podání progresi poškození nervů zpomalit nebo zastavit. Přesto vysoký podíl těchto pacientů dlouhou dobu po operaci ještě trpí bolestmi, které opět dobře nereagují na klasická analgetika. Dochází k nasazení antidepresiv a medikamentů jako karbamazepinu nebo gabapentinu.
Při bolesti z amputace se vlastní příčina, amputace, ošetřovat nedá, takže neuropatické bolesti musí být ošetřovány jen symptomaticky pomocí shora zmíněných skupin medikamentů. V poslední době jsou však pokusy působit před provedením amputace proti rozvinutí neuropatických bolestí vícedenní blokádou vedení nervů, které mají být rozděleny. I když první odkazy jsou pozitivní, nebyl ještě podán jednoznačný důkaz účinnosti v kontrolovaných klinických studiích.
Souhrnně může být konstatováno, že při symptomatickém ošetřování neuropatických bolestí vykazují klasická analgetika malou účinnost. Dochází k nasazování medikamentů jako jsou antidepresiva karbamazepin nebo valproat, která sama o sobě nevykazují žádný analgetický účinek na formy bolesti, které nejsou neuropatické.
Proto tedy trvá veliká poptávka po substancích pro selektivní ošetřování neuropatických forem bolesti.
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout substanci, se kterou je možné ošetřovat bolestivé symptomy neuropatické bolesti. Překvapujícím způsobem bylo nyní zjištěno, že retigabin vzorce 1
(I) vykazuje významné účinnosti proti neuropatickým bolestem. Tím se otvírají zcela nové možnosti profylaxe a ošetřování neuropatických bolestí.
Retigabin a způsoby jeho přípravy jsou známy (DE4 200 259).
Retigabin je derivátem neopiátového analgetika flupirtinu, pro které právě vedle analgetického účinku mohl být dokázán také účinek antikonvulzivní. Optimalizací struktury s cílem lepšího odstínění požadovaných (antikonvulzivních) vlastností od nežádoucích (analgetických) účinků mohl být za použití farmakoforového modelování v této třídě substancí oddělen antikonvulzivní účinek od analgetického. Retigabin působí silněji antikonvulzivně než flupirtin, analgetické působení v modelech akutní bolesti naproti tomu už není dokazatelné, Rostock a spol., 1996. [Rostock A., Tober C., Rundfeldt C., Bartsch R, Engel J., Polymeropoulos E. E., Kutscher B., Lóscher W., Honack D., White H. S., Wolf Η. H. : D-23129: a new anticonvulsant with a broad spectrum activity in animal models of epileptic seizures. Epilepsy Res. 23(3), 211-23 (1996Apr)].
Retigabin vykazuje široké spektrum účinku u experimentálních modelů epileptických záchvatů, Rostock a spol. 1996, Tober a spol. 1996. [Tober C., Rostock A., Rundfeldt C, Bartsch R.: D-23 129: a potent anticonvulsant in the amygdala kindling model of complex partial seizures. Eur. J. Pharmacol. 303(3), 163-9 (1996 May 15)] a nalézá se v klinických zkouškách pro ošetřování epilepsie.
-5CZ 295980 B6
K tomu dále je v EP 857 065 popisováno použití retigabinu pro ošetřováni neurodegenerativních onemocnění.
Neočekávaně bylo zjištěno, že retigabin vykazuje zřetelný, na dávce závislý účinek proti neuropatickým bolestem. Naproti tomu podle očekávání byl analgetický účinek,jak se u tohoto modelu v časné fázi ukazuje, jen malý a srovnatelný s gabapentinem jako referenční substancí.
Příklady provedení vynálezu
Farmakologické výzkumy
Výzkum potlačení hyperalgezie na formalinovém modelu krysy
U tohoto modelu se subkutánní injekcí nízkoprocentního formalinu plantárně do zadní tlapky vyvolá v chování dvoufázová nocifensivní reakce, Field a spol. 1997. [Fields M. J., Oles R. J., Lewis A. S., McCIeary S., Hughes J., Singh L.: Gabapentin (neurontin) and S-(+)-3-isobutylgaba represent a novel class of antihyperalgesic agents, Br. J. Pharmacol, 121(Q), 1 513-22 (1997 Aug)]. Raná fáze až nejpozději do lO.minuty je charakterizována intenzivním lízáním a kousáním. Pozdní tonická fáze nastupuje 20 - 60 minut po injekci jako stadium hyperalgetického procesu. Formalinem indukovaná hyperalgezie zahrnuje centrální mechanismy přes senzibilizaci neuronů v dorzálním rohu míchy, která vzniká následkem poškození tkáně nebo přibývající aktivace C-aferentních nervových vláken.
Fields a spol. (1997) mohli prokázat, že na tomto modelu jsou opiáty proti pozdní fázi chování při hyperalgetických reakcích neúčinné. Antikonvulzivum gabapentin naproti tomu, v závislosti na dávce, bolestivé reakce krys snižoval.
Výzkumy s retigabinem
Metoda:
Samci Sprague Dawiey krys o váze 70 - 90 g byli jednotlivě adaptováni a nejméně 15 minut před začátkem pokusu pozorováni. Injektování 0,05 ml 2,5 % formaldehydu v izotonickém roztoku kuchyňské soli subkutánně do zadní tlapky ovlivnilo silnou okamžitou reakci s kousáním a lízáním v trvání málo minut s následující hyperalgetickou pozdní fází až do 60 minut po formalinové injekci. Reakce kousání a lízání při pozdní fázi (počínající od lO.minuty) tvoří míru hyperalgetických reakci. Tyto reakce byly registrovány v 5ti minutových intervalech po 40 minut. Testovací substance byly podávány orálně, 60 minut před formalinovou injekcí. Referenční substancí byl gabapentin. Do skupiny bylo zařazováno 15 zvířat.
Výsledek:
Retigabin potlačil pozdní fázi bolestivé reakce, označovanou jako hyperalgezii nebo neuropatickou bolest, v závislosti na orálně podaných dávkách po 5, 10 a 20 mg/kg. Účinek 10 mg/kg retigabinu odpovídal efektu orálně podaných 60 mg/kg gabapentinu (viz. tabulka 1).
Účinek na ranou fázi bolesti, tj. analgetické působení, byl jako při gabapentinu jen malý. Tak v kontrolní skupině dosahovalo skóre chování pro sečtené bolestivé reakce v rané fázi až do 35 a v pozdní fázi až do 30. Retigabinem byla bolestivá reakce v rané fázi v závislosti na dávkách snížena na 32, 25 a 18, naproti čemuž v pozdní fázi, se skórem chování částečně pod 5, téměř žádná bolestivá reakce už dokazatelná nebyla. Také gabapentinem byla bolestivá reakce v rané fázi snížena jen na 27, naproti čemuž v pozdní fázi byly rovněž dosaženy hodnoty pod 6.
-6CZ 295980 B6
Tabulka 1
Účinek retigabinu na hyperalgezii krys po orální dávce
| ošetření | Dávka mg/kg | Celkové skóre chování projevovaného nad 15 min počínaje od aplikace formalinu (průměr ± standardní odchylka) | ||||||||
| Čas | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | ||
| 1 | Vehikulum | — | 35,3 ± 2,76 | 14,9 ± 7,00 | 24,0 + 7,78 | 30,1 + 3,91 | 28,9 ± 7,08 | 23,9 + 7,90 | 23,8 + 7,61 | 17,5 ± 11,40 |
| 2 | Retigabin | 5,0 | 31,9± 5,46 | 5,33 ± 6,43 | 9,9 ± 8,51 | 26,4 ± 6,63 | 21,1 ± 6,15 | 20,6 ± 7,85 | 14,5 + 7,80 | 10,9 ± 8,98 |
| 3 | Retigabin | 10,0 | 25,1 + 6,42 | 2,5 + 2,78 | 5,6 + 3,46 | 12,9 + 8,49 | 16,5 ± 10,49 | 8,8 ± 8,91 | 8,4 ± 8,47 | 8,3 + 7,29 |
| 4 | Retigabin | 20,0 | 17,6 ± 8,52 | 0,9 ± 1,81 | 5,4 ± 8,47 | 12,5 ± 8,83 | 9,3 ± 9,18 | 9,0 ± 8,70 | 7,9 ± 5,91 | 2,9 ± 3,36 |
| 5 | Gabapentin | 60,0 | 25,5 ± 6,12 | 4,6 ± 4,53 | 4,5 ± 5,76 | 12,4 ± 7,11 | 11,5 ± 7,27 | 8,4 ± 7,76 | 6,8 ± 8,76 | 5,6 ± 9,21 |
Statistické rozdíly ve srovnání se skupinou ošetřenou vehikulem byly pro retigabin provedeny variační analýzou s následujícím testem podle Williamse (*p < 0,05,**p < 0,01).
Statistické rozdíly ve srovnání se skupinou ošetřenou vehikulem byly pro retigabin provedeny pomocí Studentova t testu (*p < 0,05, * p < 0,01).
Retigabin vzorce 1 může být známým způsobem převeden na farmaceutické formulace jako tablety, kapsle, dražé, pilulky, granuláty, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, případně za použití farmaceuticky vhodných nosičů a/nebo pomocných látek. Při orální nebo parenterální dávce by měla denní dávka sloučeniny vzorce 1 obnášet 50 - 500 mg. Jednotlivé dávky budou podávány zejména 30 - 60 mg při orální aplikaci a 5 - 20 mg při parenterální aplikaci. (Množství jsou vztažena právě na volnou bázi.)
V potřebných případech může dojít k odchylce od jmenovaných množství a to v závislosti na tělesné hmotnosti a speciálním druhu aplikační cesty.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny vzorce 1 nebo jejích farmaceuticky použitelných solí pro výrobu léčiva k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí.
- 2. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno k ošetřování alodynie.
- 3. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno k ošetřování hyperalgetických bolestí.
- 4. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno k ošetřování fantomových bolestí.
- 5. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno k ošetřování neuropatických bolestí při diabe- tické neuropatii.
- 6. Použití podle nároku 1, kde léčivo je určeno k ošetřování neuropatických bolestí při migréně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/406,135 US6117900A (en) | 1999-09-27 | 1999-09-27 | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002989A3 CZ2002989A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ295980B6 true CZ295980B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=23606675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002989A CZ295980B6 (cs) | 1999-09-27 | 2000-09-22 | Léčivo k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117900A (cs) |
| EP (1) | EP1223927B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003510273A (cs) |
| KR (1) | KR100730829B1 (cs) |
| CN (2) | CN101444498A (cs) |
| AR (1) | AR026163A1 (cs) |
| AT (1) | ATE288748T1 (cs) |
| AU (1) | AU777764B2 (cs) |
| BG (1) | BG65795B1 (cs) |
| BR (1) | BR0014293A (cs) |
| CA (2) | CA2659048A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295980B6 (cs) |
| DE (1) | DE50009504D1 (cs) |
| DK (1) | DK1223927T3 (cs) |
| EE (1) | EE05073B1 (cs) |
| ES (1) | ES2237461T3 (cs) |
| HK (1) | HK1052471A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20020234A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0202853A3 (cs) |
| IL (3) | IL148309A0 (cs) |
| IS (1) | IS6303A (cs) |
| MX (1) | MXPA02003179A (cs) |
| NO (1) | NO329744B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ517616A (cs) |
| PL (1) | PL200847B1 (cs) |
| PT (1) | PT1223927E (cs) |
| RS (1) | RS50091B (cs) |
| RU (1) | RU2264813C2 (cs) |
| SI (1) | SI1223927T1 (cs) |
| SK (1) | SK286057B6 (cs) |
| TR (1) | TR200200706T2 (cs) |
| TW (1) | TWI257304B (cs) |
| UA (1) | UA72550C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001022953A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202449B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001268353A1 (en) * | 2000-06-09 | 2001-12-17 | The Regents Of The University Of California | Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists |
| TWI287984B (en) | 2000-10-17 | 2007-10-11 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| WO2002061075A1 (fr) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Proteine de recepteur couple aux proteines g et adn correspondant |
| CA2438868A1 (en) | 2001-02-20 | 2002-09-19 | Valentin K. Gribkoff | Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases |
| AR033095A1 (es) * | 2001-04-04 | 2003-12-03 | Wyeth Corp | Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva |
| US20080039461A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-02-14 | Protter Andrew A | Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase |
| JP2006503025A (ja) * | 2002-09-05 | 2006-01-26 | サイオス インク． | ｐ３８ＭＡＰキナーゼの抑制による疼痛治療 |
| US7632866B2 (en) * | 2002-10-21 | 2009-12-15 | Ramot At Tel Aviv University | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
| WO2004054511A2 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | The Regents Of The University Of California | Analgesic combination comprising nalbuphine |
| MXPA05006463A (es) * | 2002-12-27 | 2005-08-26 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 1,2,4-triaminobenceno, utiles para tratar transtornos del sistema nervioso central. |
| KR20050089862A (ko) * | 2002-12-27 | 2005-09-08 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 중추신경계 장애의 치료에 유용한 1,2,4-트리아미노벤젠유도체 |
| EP1631546A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-03-08 | H. Lundbeck A/S | Sustituted indoline and indole derivatives |
| US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| TWI357901B (en) | 2004-03-12 | 2012-02-11 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivati |
| EP1861394A1 (en) | 2005-03-03 | 2007-12-05 | H.Lundbeck A/S | Substituted pyridine derivatives |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| BRPI0716715B1 (pt) * | 2006-08-23 | 2021-07-06 | Xenon Pharmaceuticals, Inc | Derivados de 4-(n-azacicloalquil) anilidas como moduladores de canal de potássio, seus usos, produto, composição, comprimido e cápsula |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| CA2670966A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Valeant Pharmaceuticals International | 1,4 diamino bicyclic retigabine analogues as potassium channel modulators |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) * | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| US8765815B2 (en) | 2007-09-20 | 2014-07-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof |
| US20100120906A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| DE102009013613A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Trockenverarbeitung von Retigabin |
| DE102009013611A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form |
| DE102009013612A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
| IT1398282B1 (it) * | 2009-07-30 | 2013-02-22 | Difass S A Ora Farmapros S P A | Composizione comprendente acido alfa-lipoico e carnosina per il trattamento della sindrome dell arto fantasma |
| US20110087650A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Johnson Controls Technology Company | Creation and use of causal relationship models in building management systems and applications |
| TR201002473A2 (tr) * | 2010-03-31 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat �La� Sanay�� A.�. | Herpes zoster hastalığının bır opiat reseptör antagonist kullanılarak tedavi yöntemi. |
| RU2446795C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2012-04-10 | Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена "Минздравсоцразвития России" | Способ предотвращения фантомного болевого синдрома после ампутации конечностей |
| CN102531966B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-07-24 | 山东创新药物研发有限公司 | 瑞替加滨的晶型d及其制备方法 |
| US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
| US9320725B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
| US9345689B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant |
| CN103271899A (zh) * | 2012-12-30 | 2013-09-04 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 瑞替加滨粉碎粒度在制剂中的应用 |
| CN105919990A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-09-07 | 青岛云天生物技术有限公司 | 用于预防和治疗神经病理性疼痛的药物组合物及其用途 |
| CN106176715A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-12-07 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种神经病理性疼痛治疗用药物组合物及其用途 |
| WO2019014547A1 (en) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Texas Tech University System | FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY |
| CA3077659A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Modulators of potassium ion and trpv1 channels and uses thereof |
| TWI886158B (zh) | 2019-10-10 | 2025-06-11 | 加拿大商再諾製藥公司 | 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型 |
| WO2021092439A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating depressive disorders |
| IL304920A (en) | 2021-02-09 | 2023-10-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | A voltage-gated potassium channel opener for use in the treatment of anhedonia |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| GB9915414D0 (en) * | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
-
1999
- 1999-09-27 US US09/406,135 patent/US6117900A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-21 TW TW089119495A patent/TWI257304B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 SI SI200030641T patent/SI1223927T1/xx unknown
- 2000-09-22 IL IL14830900A patent/IL148309A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-22 CZ CZ2002989A patent/CZ295980B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 TR TR2002/00706T patent/TR200200706T2/xx unknown
- 2000-09-22 CA CA002659048A patent/CA2659048A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-22 HU HU0202853A patent/HUP0202853A3/hu unknown
- 2000-09-22 RS YUP-203/02A patent/RS50091B/sr unknown
- 2000-09-22 EP EP00969283A patent/EP1223927B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 UA UA2002043557A patent/UA72550C2/uk unknown
- 2000-09-22 NZ NZ517616A patent/NZ517616A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 SK SK292-2002A patent/SK286057B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 DE DE50009504T patent/DE50009504D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 KR KR1020027003903A patent/KR100730829B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 CN CNA2008101752753A patent/CN101444498A/zh active Pending
- 2000-09-22 EE EEP200200145A patent/EE05073B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 CN CNB008133042A patent/CN100522155C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 ES ES00969283T patent/ES2237461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 DK DK00969283T patent/DK1223927T3/da active
- 2000-09-22 HR HR20020234A patent/HRP20020234A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 JP JP2001526165A patent/JP2003510273A/ja not_active Ceased
- 2000-09-22 PL PL353393A patent/PL200847B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 RU RU2002109240/15A patent/RU2264813C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 WO PCT/EP2000/009284 patent/WO2001022953A2/de not_active Ceased
- 2000-09-22 CA CA002384504A patent/CA2384504C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 HK HK03104879.5A patent/HK1052471A1/zh unknown
- 2000-09-22 AT AT00969283T patent/ATE288748T1/de active
- 2000-09-22 MX MXPA02003179A patent/MXPA02003179A/es active IP Right Grant
- 2000-09-22 BR BR0014293-0A patent/BR0014293A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 PT PT00969283T patent/PT1223927E/pt unknown
- 2000-09-22 AU AU79061/00A patent/AU777764B2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 AR ARP000105028A patent/AR026163A1/es unknown
-
2002
- 2002-02-21 IL IL148309A patent/IL148309A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 BG BG106450A patent/BG65795B1/bg unknown
- 2002-03-18 IS IS6303A patent/IS6303A/is unknown
- 2002-03-21 NO NO20021418A patent/NO329744B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 ZA ZA200202449A patent/ZA200202449B/xx unknown
-
2007
- 2007-10-30 IL IL187030A patent/IL187030A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295980B6 (cs) | Léčivo k profylaxi a ošetřování neuropatických bolestí | |
| Devor et al. | Reversible analgesia, atonia, and loss of consciousness on bilateral intracerebral microinjection of pentobarbital | |
| Bandler Jr | Cholinergic synapses in the lateral hypothalamus for the control of predatory aggression in the rat | |
| US6596756B1 (en) | Treatment of fibromyalgia | |
| JP6137833B2 (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用 | |
| JP5241702B2 (ja) | 神経調節物質活性を呈する物質 | |
| US20180221380A1 (en) | Use of 5H-Dibenz/b,f/Azepine-5-Carboxamide Derivatives for Treating Fibromyalgia | |
| US9192602B2 (en) | Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain | |
| Hernández et al. | Posttraumatic epilepsy and neurorehabilitation | |
| CN107648235B (zh) | 普纳替尼在制备治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用 | |
| Garg et al. | Treatment of pain, paresthesias and paroxysmal disorders in multiple sclerosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120922 |