RS50091B - Upotreba retigabina u lečenju neuropatskog bola - Google Patents
Upotreba retigabina u lečenju neuropatskog bolaInfo
- Publication number
- RS50091B RS50091B YUP-203/02A YUP20302A RS50091B RS 50091 B RS50091 B RS 50091B YU P20302 A YUP20302 A YU P20302A RS 50091 B RS50091 B RS 50091B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- pain
- treatment
- neuropathic pain
- hyperalgesia
- painful
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Upotreba jedinjenja I ili njegovih farmaceutski upotrebljivih soli, za proizvodnju farmaceutskih proizvoda za profilaksu i lečenje neuropatskog bola. Prijava sadrži još 5 patentnih zahteva.
Description
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu 2-amino-4-(4-fluorobenzilamino)-l-etoksikarbonilaminobenzena formule I
(međunarodno generičko ime: retigabin)
ili njegovih farmaceutski upotrebljivih soli za proizvodnju farmaceutskih proizvoda za profilaksu i lečenje neuropatskog bola.
Stanje tehnike
Neuropatski bol, poput alodinije i hiperalgezije, predstavlja posebnu vrstu bolne senzacije koja se razlikuje od uobičajene percepcije bolnih nadražaja. Pacijenti koji pate od hiperalgezije osećaju bolne nadražaje jače od zdravih ljudi. Pojam alodinija se odnosi na pojavu da se nadražaji koji sami po sebi nisu bolni, kao što je kontakt sa toplim/hladnim telom, osećaju kao bol. U nekim slučajevima, registrovani oseti su veoma jaki i uznemiravajući.
Ovaj izmenjeni osećaj bola se opisuje u nemačkom jeziku i u međunarodnoj terminologiji različitim terminima, koji se u nekim slučajevima preklapaju po značenju, ali se ipak ne mogu koristiti kao sinonimi. U nemačkom jeziku, termini Allodvnie, Parasthesie, Hvperesthesie, Hvperalgesie i Phantomschmerz (alodinija, parestezija, hiperestezija, hiperalgezija i fantomski bol) se uobičajeno koriste, a u engleskom jeziku se pored termina alodinija, hiperalgezija i fantomski bol, koriste još pojmovi refleksna simpatetička distrofija (RSD - reflex svmpathetic dystrophy) (Rogers and Valley, 1994) i simpatetički trajni bol (SMP - sympathetically maintained pain) (Rogers JN; Valley MA, Reflex svmpathetic dystrophy; Clin. Pediatr. Med. Surg. 1994 Jan.; 11(1) : 73-83).
Podalodinijomse podrazumeva pojačana percepcija nadražaja, od neprijatne do bolne, izazvana toplotom ili dodirom, što se objašnjava snižavanjem praga za bol samo za ove nadražaje.Hiperalgezijaoznačava prekomernu percepciju nadražaja bilo koje vrste, koji su sami po sebi bolni, takođe zbog snižavanja praga za bol.Fantomski boloznačava percepciju bola koji realno ne postoji, jer je na primer bolni ekstremitet amputiran. U stručnoj literaturi, ovaj oblik bolnog oseta se obično podrazumeva pod opštim pojmomneuropatskog bola.U ovom slučaju je karakteristično da se stvarni bolni oset ne može pripisati nekom uobičajenom bolnom nadražaju, već je stvoren od strane perifernog ili centralnog nervnog sistema, postoje izmenjen nivo reagovanja sistema za registrovanje i prenos bola. Za razliku od drugih oblika bola, neuropatski bol je obično hroničan i često se uopšte ne može lečiti ili se vrlo teško može lečiti primenom konvencionalnih analgetika, kao što su opioidi.
Poremećaji u kojima se uočava izmenjeni nivo reagovanja sistema za registrovanje i prenos bola, mogu biti: 1. Dugotrajna alodinija, koja se klasično opisuje kao posledica herpes zostera (pojasnog herpesa) (Fields et al.. 1998; Fields HL; Rowbotham M; Barons R, Posttherapeutic neuralgia: irritable nocieptors and deafferentation. Neurobiol. Dis. 1998 Oct; 5(4) : 209-27). 2. Hiperalgezija kod pacijenata koji boluju od HlV-bolesti, koja se javlja u različitim stadijumima oboljenja i koja se jasno može izdvojiti od nociceptivnog bola (bola prouzrokovanog bolnim stimulusima) (Lefkovvitz 1996; Lefkowitz M, Pain management for the AIDS patient. J Fla Med. Assoc. 1996 Dec; 83(10) : 701-4). 3. Neuropatska hiperalgezija kod opekotina, koja se javlja u zahvaćenim delovima tela. Iako uzrok bola (toplota) nije više prisutan, opekotine su često izrazito bolne. 4. Bol nakon terapije visokim dozama citostatika kod obolelih od kancera (Brant 1998; Brant JM, Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Forum. 1998 Sep.; 9(3) : 154-62). Tanner i saradnici su pokazali da je bol koji se javlja u vezi sa terapijom vinkristinom, izazvan povećanjem nadražljivosti perifernih receptora za bol, tj. daje u pitanju neuropatski bol (Tanner KD; Reichling DB; Levine JD, Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathv in the rat. J. Neurosci. 1998 Aug. 15; 18(16): 6480-91). 5. Neuropatski bol izazvan tumorom koji se može svrstati u hiperalgeziju (npr. bol koji je nastao kao rezultat hronične kompresije nerava tumorskim izraštajem) (Brant 1998; Brant JM, Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Forum, 1998 Sep.; 9(3) : 154-62). 6. Neuralgija trigeminusa, koja predstavlja rasprostranjeni oblik hiperalgezije, koja se često javlja bez vidljivog oštećenja nerva (Burchiel. 1993; Burchiel KJ, Trigeminal
i
neuropathic pain. Acta Neurochir. Suppl. Wien. 1993; 58; 145-9).
7. Hiperalgezija kod pacijenata sa dijabetesom, koja se često javlja kao poremećaj kod uznapredovalog oblika oboljenja. Pacijenti se žale na veoma bolne ekstremitete, uz istovremeno smanjenu osetljivost kože na dodir (Bell 1991; Bell DS: Lovver limb problems in diabetic patients. What are the causes? What are the remedies? Postgrad. Med. 1991 June; 89(8): 237-40, 234-4). 8. Difuzni bol kod fibromijalgije, koji obuhvaćen terminom alodinija (Russel 1998; Russel IJ, Advances in fibromyalgia: possible role for central neurochemical. Am. J. Med. Sci. 1998 June; 315 (6): 377-84). 9. Vulvodinija, koja poseduje karakteristike kako hiperalgezije, tako i alodinije. Ovaj poremećaj je okarakterisan hroničnim neprijatnim osetima (žarenje, probadanje, svrab) u predelu vulve, pri čemu nije moguće pokazati daje uzrok poremećaja infektivni agens (Bohl et al., 1998; Bohl TG, Vulvodvnia and its differential diganoses. Semin. Cutan. Med. Surg. 1998 Sep.; 17(3): 189-95). 10. Hronični bol u leđima, kod koga se često može uočiti kompresija korenova kičmenih živaca. Pored hroničnog bola, kompresivno oštećenje korenova kičmenih živaca se takođe manifestuje u vidu senzornih nelagodnosti (parestezija). Uprkos hirurškoj eliminaciji kompresije, veliki broj pacijenata se i dalje žali na bolne osete. Ovi uporni bolni oseti se opisuju kao neuropatski boi i mogu biti jasno dijagnostički razgraničeni od drugih (zapaljenskih) oblika bola (Sorensen and Bengtsson, 1997; Sorensen J; Bengtsson M, Intravenous phentolamine test - an aid in the evaluation of patients with persistant pain after low-back surgerv? Acta Anaesthesiol. Scand. 1997 May; 41(5) : 581-5). 11. Boi kod povreda kičmene moždine, koji se javlja kod 10 do 20% obolelih, u vidu veoma jakih bolova koji se stvaraju u mozgu usled oštećenja kičmene moždine. Ovaj bol se označava kao centralni neuropatski bol (Eide 1998; Eide PK, Pathophvsiological mechanisms of central neuropathic pain after spinal cord injurv. Spinal cord. 1998 Sep.; 36(9): 601-12). 12. Bol nakon amputacija, koji pokazuje karakteristike neuropatskog bola (Hill 1999; Mili A, Phatom limb pain: a review of the literature on attributes and potentiai mechanisms. J. Pain Svmptom Manage. 1999 Feb.; 17(2) : 125-42). 13. Hiperalgezija od strane unutrašnjih organa. Oboleli pacijenti se u odsustvu odgovarajućih patoloških uzroka žale na neprijatne osete u različitim delovima gastro-intestinalnog trakta, kao što su naprimer osećaj punoće, bola u stomaku i flatulencije (Maver and Gephart, 1994; Maver EA; Gebart G, Basic and clinical aspects of visceral hvperalgesia [vidi komentare u: Gastroenterologv 1995 Feb.; 180(2) : 618] Gastroenterologv. 1994 Julv; 107(1): 271-93).
Kao što je na početku rečeno, pojačano ili izmenjeno reagovanje na bol je simptom različitih poremećaja i ostaje kao otvoreno pitanje da li su uzroci ovakvog stanja uobičajeni ili ne. Ovo se takođe jasno vidi iz činjenice daje izmenjeno reagovanje na bol veoma raznoliko. Ipak, zajedničko za sve ove bolne reakcije je to što su opijati neefikasni ili deluju tek pri dozama koje izazivaju neželjena dejstva. Okidački faktori za bolnu reakciju su različiti.
Kod pacijenata sa alodinijom izazvanom herpesom, isušivanje može biti dovoljno da izazove gorući bol. Takođe, pretpostavlja se da uzročni faktor izaziva oštećenje neurona, što smanjuje prag za bol. Kod pacijenata sa dijabetesom, sumnja se da otežano snabdevanje nerava krvlju i hranljivim materijama izazvano mikroangiopatijom dovodi do bronićnog oštećenja nerava. Sa druge strane, ovo pokreće regeneraciju koja se manifestuje proliferacijom nervnih vlakana.
Procesi reorganizacije u kičmenoj moždini i u strukturama perifernog nervnog sistema su označeni kao mogući uzrok hiperalgezija od strane različitih autora (vidi na primer Basbauni 1999; Basbaum AI, Spinal mechanism of acute and persistent pain. Reg. Anesth. Pain Med. 1999 Jan.-Feb.; 24(1) : 59-67). Kao posledica hronične kompresije, nervi se oštećuju, ali se ne uništavaju potpuno. Dok se kao posledica akutne kompresije pokreću signali za lokalni bol, kod hronične kompresije indukcija transkripcionih faktora se javlja u ćelijskom telu (a samim tim i van regiona kompresije u koštanoj srži), što traje nedeljama. Neuropeptidi, kao što je supstanca P, aktiviraju proliferaciju nervnih vlakana i dovode do aktivacije neoštećenih bliskih neurona. Staviše, pokazano je da se na telima nervnih ćelija eksprimiraju noradrenalinski receptori u povećanoj meri. Kao rezultat ovoga, neuroni mogu da postanu spontano aktivni u odsustvu spoljašnjeg stimulusa i da spontano dovedu do stvaranja bolnih oseta.
Nakon spoljašnje stimulacije, čitave salve nervnih impulsa se prenose do mozga, umesto uobičajenih pojedinačnih impulsa (Herdegen and Zimmermann, 1995; Herdegen T, Zimmerman M: Immediate early gene (IEGs) encoding inducible transcription factors (ITFs) and neuropeptides in the nervous system: functional networks for long-term plasticity and pain. In: Nvberg; Sharma HS; Weisenfeld-Hallin Z (Eds.): Neuropeptides in the spinal cord. Progress in Brain Research Vol. 104 Elsevier Publisher, Amsterdam 1995, pp. 299-321).
S obzirom na prisustvo noradrenalinskih receptora, uveden je pojam bola simpatetičkog porekla, pošto se pomenuti neuroni aktiviraju fiziološkom aktivacijom simpatetičkog sistema. U engleskom jeziku je stoga veoma rasprostranjen pojam refleksna simpatetička distrofija (RSD - reflex sympathetic dystrophy) (Rogers and Valley, 1994; Rogers JN; Valley MA, Reflex sympathetic dystrophy; Clin. Pediatr. Med. Surg. 1994 Jan.; 11(1): 73-83) ili bol simpatetičkog porekla (SMP - sympathetically maintained pain).
Citostatici, kao što je vinkristin, direktno dovode do povećanja ekscitabilnosti perifernih receptora za bol i tako izazivaju hiperalgeziju (Tanner KD; Reichling DB; Levine JD, Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 1998 Aug. 15; 18(16): 6480-91).
Eksperimentima na životinjama je pokušano da se rasvetle zajednički osnovni mehanizmi hiperalgezije. Ukoliko kod pacova parcijalnim podvezivanjem kičmenog živca na mestu njegovog odvajanja od kičmene moždine izazovemo izraženu hiperalgeziju koju možemo da registrujemo na periferiji, možemo da nađemo superaktivne grupe neurona u kičmenoj moždini u vidu ektopičnih, spontano aktivnih žarišta (Pan et al., 1999; Pan HL; Eisenach JC; Chen SR, Gabapentine suppresses ectopic nerve discharges and reverses allodvnia in neuropathic ral. J. Pharmacol Exp. Ther. 1999 Mar.; 288(3) : 1026-30). Korišćenjem gabapentina, leka koji ima izraženo dejstvo na neuropatski bol, spontana aktivnost ovih žarišta nervnih ćelija (ektopičnih žarišta) se može suprimirati, pri čemu efekat zavisi od doze. U istom doznom opsegu, periferna hiperalgezija je takođe suprimirana. Sprovedeni su slični eksperimenti i na drugom eksperimentalnom modelu (Habler et al., 1998; Habler HJ; Liu XG; Eschenfelder S; Jaenig W. Is sympatethic-sensory coupling in L5 spinal nerve-injured rat direct? Soc. Neurosci. Abstr. 24, 2084). Ukoliko se kičmeni živac iz L5 segmenta preseče, onda je neočekivano moguće izazvati spontanu aktivnost pojedinačnih nervnih vlakana u nervnom patrljku, počevši od četvrtog dana, tokom nekoliko nedelja. Moguće je da je ova pojava povezana sa fantomskim bolom. Verovatno je moguće spontanu aktivnost ovih nervnih vlakana nakon amputacije pripisati dezinhibiciji NMDA glutamatskog receptora (Zhuo, 1998; Zhuo M, NMDA receptor dependent long-term hyperalgesia after tail amputation in mice, Eur. J. Pharmacol. 1998 May 22; 349(2-3) : 211-20).
Istraživanja u kojima je pokazano da intratekalna administracija NMDA antagonista smanjuje bol, takođe pokazuju umešanost NMDA receptora u ovom procesu. U zaključku, može se pokazati da uslovi prekomerne stimulacije zahvaćenih nerava mogu imati ulogu uzroka hiperalgezije ili izmenjenog oseta bola, ali je verovatan i uticaj drugih faktora.
U lečenju pomenutih poremećaja mora se napraviti sasvim jasna razlika između simptomatskog lečenja bolnih oseta i lečenja uzroka poremećaja koje podrazumeva zaštitu nervnih ćelija (Morz 1999, Morz R: Schmerzbehandlung be diabetischen Neuropatien (Pain treatment in diabetic neuropathies), Fortschritte der Medizin 1999, 13 : 29-30).
Kod pacijenata sa neuropatskim bolovima povezanim sa dijabetesom, indikovana je optimizacija metaboličkih parametara u osnovnom programu da bi se izbeglo dalje napredovanje bolesti i da bi se sprečila posledična oštećenja kao što je pojava ulceracije na stopalu, ali ovaj oblik lečenja, sam po sebi, nema efekta na bolne simptome.
Dalje, uzrok poremećaja, tj. neurodegenerativno oštećenje nerva i prateća mikroangiopatija se mogu lečiti korišćenjem supstanci koje štite nervne ćelije (neuroprotektivne supstancc), kao što su npr. a-lipoinska kiselina ili drugi anlioksidansi npr. vitamin E, vitamini od značaja za nervni sistem (vitamin BI, B6 ili BI2) ili korišćenjem mera za poboljšanje cirkulacije kao što je fizička aktivnost.
Ovaj oblik lečenja ne utiče odmah na bol; međutim, ukoliko se postigne poboljšanje funkcije nerva moguće je da se bolni oseti potisnu na duže vreme.
Međutim, pravo simptomatsko lečenje bola, mora uključiti i druge lekove. Ni analgetici sa centralnim dejstvom, kao što su derivati morfina, ni uobičajeni analgetici sa perifernim dejsvom, kao što je paracetamol ili acetilsalicilna kiselina nisu efikasni. Međutim, koriste se antidepresivi kao što su amitriptilin, imipramin ili paroksetin ili anitkonvulzivi kao što su karbamazepin ili gabapentin. Tramadol, kao jedan od opioidnih analgetika je takođe efikasan, s obzirom na svoja dejstva na receptore adrenergičkog sistema.
U patentnim spisima je opisano, na primer, korišćenje topiramta (US 5,760,007) i moksonidina (EP 901 790) u lečenju neuropatskog bola.
Cilj je da se leče sami simptomi bola, a ne njihovi uzroci. Međutim, svi pomenuti lekovi dovode samo do ublažavanja simptoma bola kod nekih pacijenata.
Kod neuropatskog bola izazavanog herpesom, moguće je da se nervna ćelija preventivno zaštiti korišćenjem virostatika od štetnog dejstva virusa u ranoj fazi razvoja poremećaja i na taj način da se smanji ispoljavanje neuropatskog bola; međutim, ovi lekovi nisu efikasni kao simptomatska terapija nakon povlačenja akutne infekcije. Oboleli mogu da osete ublažavanje simptoma uzimanjem antidepresiva, karbamazepina ili gabapentina.
Kod neuropatskog bola izazvanog kompresijom moguće je da se otkloni primarni uzrok poremećaja, na primer kod sindroma karpalnog tunela ili kod kompresije korenova kičmenih živaca, hirurškim proširivanjem stešnjenih mesta. Ukoliko se rano primene, lekovi koji pokazuju neuroprotektivno dejstvo mogu da odlože ili zaustave progresiju oštećenja nerava. Uprkos ovome, veliki procenat ovih pacijenata i dalje pati od bolova, koji ne reaguju dobro na primenu klasičnih analgetika, čak i veoma dugo nakon operacije, U ovim slučajevima, se koriste antidepresivi i lekovi kao što su karbamezepin ili gabapentin.
U slučaju bola nakon amputacije, stvarni uzrok (amputacija) se ne može lečiti, tako da se neuropatski bol mora lečiti samo simptomatski, primenom gore pomenutih grupa lekova. Međutim, nedavno je pokušano da se u nekim slučajevima sistematskih amputacija spreči razvijanje neuropatskog bola blokadom sprovođenja impulsa kroz nervna vlakna koja treba da se preseku, nekoliko dana pre izvršenja same amputacije. Iako su prvi rezultati pozitivni, jasan dokaz efikasnosti u kontrolisanim kliničkim studijama još nije pokazan.
U zaključku, može se utvrditi da konvencionalni analgetici imaju nisku efikasnost kada se primenjuju kao simptomatska terapija za neuropatski bol. Lekovi kao što su antidepresivi, karbamazepin ili valproat, se koriste u ovim slučajevima, mada oni sami po sebi nemaju analgetsko dejstvo na bolove koji nisu neuropatskog porekla. Međutim, lečenje pacijenata koji koriste ove lekove nije zadovoljavajuće. Stoga postoji velika potreba za novim supstancama za selektivno lečenje neuropatskih oblika bola.
Suština pronalaska
Cilj predmetnog pronalaska je da učini dostupnim supstance kojima se mogu lečiti simptomi neuropatskog bola.
Iznenađujuće, otkriveno je da retigabin, predstavljen formulom I
pokazuje značajne aktivnosti prema neuropatskom bolu. Na taj način, otvaraju se potpuno nove mogućnosti za profilaksu i lečenje neuropatskog bola.
Retigabin i postupci za njegovu pripremu su opisani (DE 42 00 259).
Opis pronalaska
Retigabin je derivat neopioidnog analgetika flupirtina. čiji je antikonvulzivno dejstvo takođe pokazano pored njegovog analgetskog dejstva. Putem strukturalne optimizacije, sa ciljem boljeg razdvajanja željenih (antikonvulzivnih) osobina od neželjenih (analgetskih) dejstava, bilo je moguće razdvojiti antikonvulzivno od analgetskog dejstva u ovoj klasi supstanci, korišćenjem farmakofornog modelovanja.
Retigabin ima jače antikonvulzivno dejstvo od flupirtina, ali njegovo analgetsko dejstvo u modelima akutno izazavanog bola se ne može više primetiti (Rostock et al., 1996; Rostock A; Tober C; Rundfeldt C; Bartsch R; Engel J; Polvmeropoulus EE; Kutscher B, Loscher W; Honack D; White HS; Wolf HH; D-23129: a new aniconvulsant vvith a broad spectruum activitv in animal models of epileptic seizures. Epilepsv Res. 1996 Apr.; 23(3) : 211-23).
Retigabin ima širok spektar dejstva u eksperimentalnim modelima epileptičkih napada (Rostock et al, 1996; Tober et al., 1996; Tober C; Rostock A; Rundfeldt C; Bartsch R, D-23129: a potent anitconvulsant in the amvgdala kindling model of complex partial seizures. Eur. J. Pharmacol. 1996 May 15; 303(3) : 163-9) i u fazi je kliničkog ispitivanja za lečenje epilepsije.
Dodamo, korišćenje retigabina u lečenju neurodegenerativnih bolesti je opisano u EP 857 065.
Neočekivano, primećeno je da retigabin ima izraženo dozno-zavisno dejstvo na neuropatski bol. Međutim, kao što je i očekivano, analgetsko dejstvo, kao što je primećeno u ranoj fazi razvoja ovog modela, bilo je malo i uporedivo sa referentnom supstancom gabapentinom.
Farmakološka istraživanja
Istraživanje inhibicije hiperalgezije na modelu pacova sa ubrizganim formalinom
U ovom modelu, dvofazno nocifenzivno ponašanje je indukovano subkutanim ubrizgavanjem formalina male koncentracije (Field et al., 1999; Field MJ; Oles RJ; Lewis AS; McCleary S; Hughes J; Singh L; Gabapentine (neurotin) and S-(+)-3-izobutilgaba represent a novel class of selective antihyperalgesic agents. Br. J. Pharmacol. 1997 Aug; 121(8) : 1513-22). Rana faza do najkasnije desetog minuta se karakteriše intenzivnim lizanjem i griženjem. Kasna tonička faza se javlja posle dvadeset do šezdeset minuta od primene injekcije kao stanje hiperalgezije. Hiperalgezija izazvana formalinom uključuje centralne mehanizme putem senzitizacije neurona u leđnim rogovima kičmene moždine, što ima za posledicu oštećenje tkiva ili pojačanu aktivaciju aferentnih vlakana klase C.
Field et al. (1997) su pokazali da su opioidi, u ovom modelu, nekativni u kasnoj fazi ponašanja uslovljenog hiperalgezijom. S druge strane, antikonvulziv, gabapentin, smanjuje bolne reakcije pacova u zavisnosti od primenjene doze.
Istraživanja sa retigabinom
Postupak:
Mužjaci Sprague Dawley pacova, telesne mase od 70 do 90 g, su pojedinačno pripremljeni i posmatrani tokom najmanje 15 minuta pre početka eksperimenta. Subkutano ubrizgavanje 0,05 ml 2,5% formaldehida u izotoničnom fiziološkom rastvoru u plantamu regiju zadnje šape je izazvalo jaku trenutnu reakciju griženja i lizanja u trajanju od nekoliko minuta praćeno kasnom fazom hiperalgezije koja traje do oko 60 minuta nakon ubrizgavanja formalina. Reakcije griženja i lizanja u kasnoj fazi (počev od desetog minuta) predstavljaju meru hiperalgezijskih reakcija. Ove reakcije su snimane u petominutnim intervalima, tokom 40 minuta. Test supstance su unošene oralno 60 minuta pre ubrizgavanja formalina. Referentna supstanca je bio gabapentin. Po grupi je korišćeno petnaest životinja.
Rezultati:
Retigabin je inhibirao kasnu fazu bolnih reakcija, koja je opisana kao hiperalgezija ili neuropatski bol, na dozno zavistan način, nakon primena oralnih doza od 5, 10 i 20 mg/kg. Dejstvo doze od 10 mg/kg retigabina približno odgovara dejstvu doze od 60 mg/kg oralno datog gabapentina (vidi Tabelu 1).
Kao i kod gabapentina, dejstvo na ranu fazu bola, tj. analgetsko dejstvo je bilo veoma slabo. Stoga, u ranoj fazi, ukupne bolne reakcije u kontrolnoj grupi su postigle rezultat do 35 bodova, na skali za ocenu ponašanja, a u kasnoj fazi do 30 bodova. Pomoću retigabina reakcija bola u ranoj fazi je smanjena na dozno zavistan način do 32, 25 i 18 bodova, dok su se u kasnoj fazi bolne reakcije mogle teško primetiti, pri čemu je u nekim slučajevima rezultat bio ispod 5 bodova.
Takođe. reakcija bola u ranoj fazi je snižena do 27 bodova, primenom gabapentina, dok su u kasnoj fazi postignute vrednosti manje od 6 bodova.
Statističke razlike u poređenju sa grupom koja je tretirana vehikulumom su izračunate za retigabin, putem analize varijanse, korišćenjem sledećeg Vilijamsovog testa (* p<0,05, " p<0,01).
Statističke razlike u poređenju sa grupom koja je tretirana vehikulumom su izračunate za retigabin, korišćenjem Studentovog t testa (<+>p<0,05,<++>p<0,01).
Retigabin formule I se može prevesti poznatim postupkom u farmaceutske preparate kao što su tablete, kapsule, obložene tablete, pilule, granule, sirupi, emulzije, suspenzije i rastvori ukoliko se upotrebe odgovarajući farmaceutski vehikulumi i/ili ekscipijensi.
U slučaju oralne ili parenteralne primene, dnevna doza jedinjenja formule I bi trebalo da bude 50-500 mg. Poželjno je da se individualne doze od 30 do 60 mg primene u slučaju oralne primene. a doze od 5 do 20 mg u slučaju parenteralne primene (doze u svakom od slučajeva se daju na osnovu slobodne procene).
Ukoliko je potrebno, moguće je odstupiti od pomenutih doza što pre svega zavisi od telesne mase i načina primene.
Claims (6)
1. Upotreba jedinjenja I
ili njegovih farmaceutski upotrebljivih soli, za proizvodnju farmaceutskih proizvoda za profilaksu i lečenje neuropatskog bola.
2. Upotreba jedinjenja formule I prema Zahtevu 1, naznačena time što se koristi za lečenje alodinije.
3. Upotreba jedinjenja formule I prema Zahtevu 1, naznačena time što se koristi za lečenje hiperalgezijskog bola.
4. Upotreba jedinjenja formule I prema Zahtevu 1, naznačena time što se koristi za lečenje fantomskog bola.
5. Upotreba jedinjenja formule I prema Zahtevu 1, naznačena time što se koristi za lečenje neuropatskog bola kod dijabetične neuropatije.
6. Upotreba jedinjenja formule I prema Zahtevu 1, naznačena time što se koristi za lečenje neuropatskog bola kod migrene.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/406,135 US6117900A (en) | 1999-09-27 | 1999-09-27 | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU20302A YU20302A (sh) | 2005-03-15 |
| RS50091B true RS50091B (sr) | 2009-01-22 |
Family
ID=23606675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-203/02A RS50091B (sr) | 1999-09-27 | 2000-09-22 | Upotreba retigabina u lečenju neuropatskog bola |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117900A (sr) |
| EP (1) | EP1223927B1 (sr) |
| JP (1) | JP2003510273A (sr) |
| KR (1) | KR100730829B1 (sr) |
| CN (2) | CN101444498A (sr) |
| AR (1) | AR026163A1 (sr) |
| AT (1) | ATE288748T1 (sr) |
| AU (1) | AU777764B2 (sr) |
| BG (1) | BG65795B1 (sr) |
| BR (1) | BR0014293A (sr) |
| CA (2) | CA2384504C (sr) |
| CZ (1) | CZ295980B6 (sr) |
| DE (1) | DE50009504D1 (sr) |
| DK (1) | DK1223927T3 (sr) |
| EE (1) | EE05073B1 (sr) |
| ES (1) | ES2237461T3 (sr) |
| HK (1) | HK1052471A1 (sr) |
| HR (1) | HRP20020234A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0202853A3 (sr) |
| IL (3) | IL148309A0 (sr) |
| IS (1) | IS6303A (sr) |
| MX (1) | MXPA02003179A (sr) |
| NO (1) | NO329744B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ517616A (sr) |
| PL (1) | PL200847B1 (sr) |
| PT (1) | PT1223927E (sr) |
| RS (1) | RS50091B (sr) |
| RU (1) | RU2264813C2 (sr) |
| SI (1) | SI1223927T1 (sr) |
| SK (1) | SK286057B6 (sr) |
| TR (1) | TR200200706T2 (sr) |
| TW (1) | TWI257304B (sr) |
| UA (1) | UA72550C2 (sr) |
| WO (1) | WO2001022953A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200202449B (sr) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001093852A2 (en) * | 2000-06-09 | 2001-12-13 | The Regents Of The University Of California | Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists |
| US6348486B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| WO2002061075A1 (fr) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Proteine de recepteur couple aux proteines g et adn correspondant |
| CA2438868A1 (en) | 2001-02-20 | 2002-09-19 | Valentin K. Gribkoff | Modulators of kcnq potassium channels and use thereof in treating migraine and mechanistically related diseases |
| US20020183395A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-12-05 | Wyeth | Methods for treating hyperactive gastric motility |
| EP1545535A4 (en) * | 2002-09-05 | 2008-06-04 | Scios Inc | TREATMENT OF PAIN BY INHIBITION OF P38 MAP KINASE |
| US20080039461A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-02-14 | Protter Andrew A | Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase |
| US7632866B2 (en) * | 2002-10-21 | 2009-12-15 | Ramot At Tel Aviv University | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
| WO2004054511A2 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | The Regents Of The University Of California | Analgesic combination comprising nalbuphine |
| CN100448867C (zh) * | 2002-12-27 | 2009-01-07 | H·隆德贝克有限公司 | 用于治疗中枢神经系统疾病的1,2,4-三氨基苯衍生物 |
| ES2282701T3 (es) * | 2002-12-27 | 2007-10-16 | H. Lundbeck A/S | Derivados de 1,2,4-triaminobenceno utiles para tratar trastornos del sistema nervioso central. |
| MXPA05010174A (es) * | 2003-04-25 | 2005-11-08 | Lundbeck & Co As H | Derivados de indol e indolina sustituidos. |
| US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| TWI349666B (en) | 2004-03-12 | 2011-10-01 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives |
| EP1861394A1 (en) | 2005-03-03 | 2007-12-05 | H.Lundbeck A/S | Substituted pyridine derivatives |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| SG174095A1 (en) * | 2006-08-23 | 2011-09-29 | Valeant Pharmaceuticals Int | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| CN101578259A (zh) * | 2006-11-28 | 2009-11-11 | 威朗国际制药公司 | 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物 |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) * | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| CN101868443A (zh) * | 2007-09-20 | 2010-10-20 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | N-苯基邻氨基苯甲酸衍生物及其用途 |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| AU2009270768A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
| DE102009013613A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Trockenverarbeitung von Retigabin |
| DE102009013611A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form |
| DE102009013612A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
| IT1398282B1 (it) * | 2009-07-30 | 2013-02-22 | Difass S A Ora Farmapros S P A | Composizione comprendente acido alfa-lipoico e carnosina per il trattamento della sindrome dell arto fantasma |
| US20110087650A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Johnson Controls Technology Company | Creation and use of causal relationship models in building management systems and applications |
| TR201002473A2 (tr) * | 2010-03-31 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat �La� Sanay�� A.�. | Herpes zoster hastalığının bır opiat reseptör antagonist kullanılarak tedavi yöntemi. |
| RU2446795C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2012-04-10 | Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена "Минздравсоцразвития России" | Способ предотвращения фантомного болевого синдрома после ампутации конечностей |
| CN102531966B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-07-24 | 山东创新药物研发有限公司 | 瑞替加滨的晶型d及其制备方法 |
| US9345689B2 (en) * | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant |
| US9320725B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
| US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
| CN103271899A (zh) * | 2012-12-30 | 2013-09-04 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 瑞替加滨粉碎粒度在制剂中的应用 |
| CN106176715A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-12-07 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种神经病理性疼痛治疗用药物组合物及其用途 |
| CN105919990A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-09-07 | 青岛云天生物技术有限公司 | 用于预防和治疗神经病理性疼痛的药物组合物及其用途 |
| WO2019014547A1 (en) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Texas Tech University System | FUNCTIONALIZED PYRIDINE CARBAMATES HAVING ENHANCED NEUROPROTECTOR ACTIVITY |
| IL273893B2 (en) | 2017-10-09 | 2025-11-01 | Univ Ramot | Modulators of potassium ion and trpv1 channels and uses thereof |
| TWI886158B (zh) | 2019-10-10 | 2025-06-11 | 加拿大商再諾製藥公司 | 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型 |
| MX2022005490A (es) | 2019-11-08 | 2022-08-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de trastornos depresivos. |
| US11957675B2 (en) | 2021-02-09 | 2024-04-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods and uses for treating anhedonia |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| GB9915414D0 (en) * | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
-
1999
- 1999-09-27 US US09/406,135 patent/US6117900A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-21 TW TW089119495A patent/TWI257304B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 SI SI200030641T patent/SI1223927T1/xx unknown
- 2000-09-22 AU AU79061/00A patent/AU777764B2/en not_active Ceased
- 2000-09-22 CN CNA2008101752753A patent/CN101444498A/zh active Pending
- 2000-09-22 WO PCT/EP2000/009284 patent/WO2001022953A2/de not_active Ceased
- 2000-09-22 AT AT00969283T patent/ATE288748T1/de active
- 2000-09-22 SK SK292-2002A patent/SK286057B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 HR HR20020234A patent/HRP20020234A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 PT PT00969283T patent/PT1223927E/pt unknown
- 2000-09-22 RU RU2002109240/15A patent/RU2264813C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 BR BR0014293-0A patent/BR0014293A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 UA UA2002043557A patent/UA72550C2/uk unknown
- 2000-09-22 KR KR1020027003903A patent/KR100730829B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 EP EP00969283A patent/EP1223927B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 HK HK03104879.5A patent/HK1052471A1/zh unknown
- 2000-09-22 TR TR2002/00706T patent/TR200200706T2/xx unknown
- 2000-09-22 CZ CZ2002989A patent/CZ295980B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 RS YUP-203/02A patent/RS50091B/sr unknown
- 2000-09-22 PL PL353393A patent/PL200847B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 HU HU0202853A patent/HUP0202853A3/hu unknown
- 2000-09-22 DE DE50009504T patent/DE50009504D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 IL IL14830900A patent/IL148309A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-22 EE EEP200200145A patent/EE05073B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 MX MXPA02003179A patent/MXPA02003179A/es active IP Right Grant
- 2000-09-22 CA CA002384504A patent/CA2384504C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 CN CNB008133042A patent/CN100522155C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 NZ NZ517616A patent/NZ517616A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 JP JP2001526165A patent/JP2003510273A/ja not_active Ceased
- 2000-09-22 CA CA002659048A patent/CA2659048A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-22 ES ES00969283T patent/ES2237461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 DK DK00969283T patent/DK1223927T3/da active
- 2000-09-26 AR ARP000105028A patent/AR026163A1/es unknown
-
2002
- 2002-02-21 IL IL148309A patent/IL148309A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 BG BG106450A patent/BG65795B1/bg unknown
- 2002-03-18 IS IS6303A patent/IS6303A/is unknown
- 2002-03-21 NO NO20021418A patent/NO329744B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 ZA ZA200202449A patent/ZA200202449B/xx unknown
-
2007
- 2007-10-30 IL IL187030A patent/IL187030A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50091B (sr) | Upotreba retigabina u lečenju neuropatskog bola | |
| Devor et al. | Reversible analgesia, atonia, and loss of consciousness on bilateral intracerebral microinjection of pentobarbital | |
| Vogt | The effect of lowering the 5‐hydroxytryptamine content of the rat spinal cord on analgesia produced by morphine | |
| Bandler Jr | Cholinergic synapses in the lateral hypothalamus for the control of predatory aggression in the rat | |
| Song et al. | Variations of nucleus accumbens dopamine and serotonin following systemic interleukin-1, interleukin-2 or interleukin-6 treatment | |
| Xu et al. | Chronic pain-related syndrome in rats after ischemic spinal cord lesion: a possible animal model for pain in patients with spinal cord injury | |
| JP6137833B2 (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用 | |
| Klee et al. | Various modifications of the intrahippocampal kainate model of mesial temporal lobe epilepsy in rats fail to resolve the marked rat-to-mouse differences in type and frequency of spontaneous seizures in this model | |
| KR20080106991A (ko) | 내장통 치료용 옥시코돈의 사용 | |
| Bittencourt et al. | Modification of the natural progression of epileptogenesis by means of biperiden in the pilocarpine model of epilepsy | |
| US9192602B2 (en) | Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain | |
| CN119925320A (zh) | 黄腐酚在制备用于改善或治疗偏头痛的药物中的应用 | |
| Kryzhanovsky | Pain syndromes of central origin | |
| CN104257658B (zh) | 青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用 | |
| Avanthi | Evaluation of Anticonvulsant Activity of Clove Oil (Eugenia Caryophyllata) in Male Albino Mice | |
| Garg et al. | Treatment of pain, paresthesias and paroxysmal disorders in multiple sclerosis | |
| WO2014088106A1 (ja) | 線維筋痛症の予防または治療薬 |